藥品生產與GMP知識

1、藥品生產與gmp知識第一部分 gmp概述n在國際上，gmp已成為藥品生產和質量管理的基本準則；n是一套保證藥品質量的、系統(tǒng)的、科學的全面質量管理制度；n不僅通過檢驗證明達到質量要求，而且通過全面管理和嚴密監(jiān)控獲得預期質量。n可以防止生產過程中藥品的污染、混藥和錯藥。 gmp 概述n gmp是英文名good manufacturing practice for drugs的縮寫；n 直譯：“優(yōu)良的藥品生產實踐”；n 我國，“藥品生產質量管理規(guī)范”n 現(xiàn)行版本：98修訂版n 規(guī)范的編制依據： “中華人民共和國藥品管理法”一、gmp簡史n gmp起源與國外，它是由重大的藥物災難 作為催生劑而誕生的。

2、n 磺胺酏劑事件 1935年磺酰胺（前體物）紅色百浪多息； 1937年usa藥劑師-磺胺酏劑-300人急 性腎功能衰竭，107人死亡。（二甘醇 -草酸），美國38年修改了聯(lián)邦食品 藥品化妝品法。 “反應?！笔录?0世紀最大的藥物災難 20世紀50年代后期，德國藥廠 鎮(zhèn)靜藥出售后6年間28個國家，畸形胎兒12000余例（其中西歐6000-8000例，日本約1000例）另外多發(fā)性神經炎1300例。原因：1、未經過嚴格的臨床前藥理實驗； 2、藥廠隱瞞了不良反應報告； 1962年，美國國會對食品、藥品和化妝品 法進行了重大修改；提出三方面的要求： 1 要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是有效的，而 且要證明藥

3、品是安全的。 2 要求制藥企業(yè)要向fda報告藥品的不良反應。 3 要求制藥企業(yè)實施藥品生產質量管理規(guī)范。 1963年，美國頒布了世界上第一部gmp。 二、gmp三大目標要素1、將人為的差錯控制在最低的限度 在管理方面 質量管理部門與生產管理部門獨立分設，相互監(jiān)督；制定各部門職責；各生產工序嚴格復核；標明狀態(tài)標志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴格分開.2、防止對藥品的污染和降低質量 在管理方面 操作間清掃和設備清洗的標準制定與實施；對人員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非生產人員

4、進入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結構及天花板、地面、墻壁等要求；對直接接觸藥品的設備、工具、容器等的材質要求；對潔凈區(qū)進行塵埃粒子、浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。3、保證高質量產品的質量管理體系 在管理方面 質量管理部門獨立行使質量管理職責；計量器具的定期校驗；有計劃的合理的質量控制；批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投訴信息，隨時完善生產管理和質量管理等。 在裝備方面 采用先進設備及合理的工藝布局；為保證質量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設備等。 三、gmp的基本原則 藥品生產企業(yè)必須有足夠的、資歷合格的、 與生產的藥品相適應的技術人員承擔藥品生 產和質量管理，并

5、清楚地了解自己的職責。 操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程 操作。 應保證產品采用批準的質量標準進行生產 和控制。 gmp的基本原則 應按每批生產任務下達書面的生產指令， 不能以生產計劃安排來代替批生產指令。 所有生產加工應按批準的工藝規(guī)程進行。 確保生產廠房、環(huán)境、生產設備、衛(wèi)生 符合要求。 符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標簽。 合適的貯存和運輸設備。 gmp的基本原則 全生產過程嚴密的有效的控制和管理。 應對生產加工的關鍵步驟和加工產生的 重要變化進行驗證。 合格的質量檢驗人員、設備和實驗室。 生產中采用手工或記錄儀進行生產記錄，以證明已完成的所有生產步驟是按規(guī)定的規(guī)程和指令要求進行的，

6、產品達到預期的數(shù)量和質量，任何出現(xiàn)的偏差都應記錄和調查。 gmp的基本原則 采用適當?shù)姆绞奖４嫔a記錄及銷售 記錄，根據這些記錄可追溯各批的全 部歷史。 對產品的貯存和銷售中影響質量的危 險應降至最低限度。 建立由銷售和供應渠道收回任何一批 產品的有效系統(tǒng)。 gmp的基本原則 了解市售產品的用戶意見，調查質量 問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施。 對一個新的生產過程、生產工藝及設備和物料進行驗證，通過系統(tǒng)的試驗以證明是否可以達到預期的結果。第二部分 gmp內容 98修訂版共14章88條 第1章 總則 （2條） 第1條 規(guī)范的編制依據： 藥品管理法 總 則第2條 規(guī)范的性質和適用范圍

7、1、 規(guī)范的性質: 規(guī)范是藥品生產和質量管理的基本準則。 它體現(xiàn)了對藥品生產全過程的控制要求。 對于生產企業(yè),規(guī)范的要求是強制性的。規(guī)范基本控制要求 基本控制要求 影響質量的因素 檢驗、監(jiān)控 經過驗證的 可靠的 合適的 訓練有素的 合格的 生產人員、管理人員 生產方法 完善的 原料、包裝材料 廠房、設施、設備 售后服務 規(guī)范 （gmp） 總 則3、 規(guī)范的適用范圍 藥品制劑生產的全過程 各種藥品制劑生產，從原輔材料入庫到成 品銷售的全過程，都應遵照規(guī)范的要求。 原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序 一般指原料藥粗品的精制、干燥和包裝工序。第2章 機構與人員 本章共5條 主要對負責藥品生產和質量管

8、理的人員提出要求。n第3條 生產企業(yè)應建立的機構和配備的人員 應建立與藥品生產、質量管理相適應的職責明確的管理機構。并配備一定數(shù)量的與藥品生產相適應的具有專業(yè)知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。 機構與人員n第4條 主管生產和質量的負責人n第5條 生產和質量部門的負責人n第6條 生產操作和質量檢驗人員n第7條 規(guī)范的培訓和考核第3章 廠房與設施 本章共23條 說明廠房與設施作為硬件在藥品生產中的重要性，廠房是藥品生產的根本條件。 第8條 總體布置 第9條 平面布局 第10條 防止昆蟲等進入廠房 第11條 廠房內表面的設計和施工 第12條 生產區(qū)、儲存區(qū)的面積和空間 廠房與設施n第13

9、條 潔凈室（區(qū)）設施的設計和安裝n第14條 潔凈室（區(qū)）的照明n第15條 潔凈室（區(qū)）的空氣凈化n第16條 潔凈室（區(qū)）的壓差n第17條 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度n第18條 潔凈室（區(qū)）的水池和地漏n第19條 潔凈室（區(qū)）人員和物料的出入 廠房與設施中的術語 潔凈室：空氣懸浮粒子濃度受控的房間。 潔凈度：按單位容積空氣中某種粒子的數(shù)量來 區(qū)分的潔凈程度。 凈 化：為了得到必要的潔凈度而去除污染物 質的過程。 潔凈工作區(qū)：指潔凈室內離地面0.8-1.5m高度 的區(qū)域。 初阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時的 氣流阻力。 終阻力：空氣過濾器積存粒子等污染物時的 氣流阻力。廠房與設施中的術語

10、靜 態(tài) 測試: 潔凈室凈化空調系統(tǒng)處于正常運行狀態(tài), 工藝設備已安裝,室內沒有生產人員的 情況下進行的測試. 動 態(tài) 測試: 指潔凈室已處于正常生產狀態(tài)下的測試. 粗效過濾器: 過濾5粒子為主的空氣過濾器; 中效過濾器: 對1-5粒子具有中等程度捕集 高效過濾器: 0.3粒子的捕集效率99.97% 及氣流阻力245的空氣過濾器 藥品生產潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度等級潔凈度級別塵埃最大允許數(shù)（個/m3）微生物最大允許數(shù)05m5m浮游菌（個/m3）沉降菌（個/皿）100級 3 500 0 5 110 000級 350 000 2000 100 3100000級 3500 00020000 500 1

11、0300000級10500 00060000 15 廠房與設施n第20條 青霉素、-內酰胺類藥品的廠房、 設備和空氣凈化系統(tǒng)n第21條 避孕藥、激素、抗腫瘤藥和放射性 藥品的廠房、設備和空氣凈化系統(tǒng) n第22條 生物制品的廠房、設備和空氣凈化 系統(tǒng)n第23條 中藥材生產的廠房和設施 廠房與設施n第24條 廠房的防塵和捕塵 第25條 干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體凈化 n第26條 倉儲區(qū)的儲存條件和取樣室n第27條 稱量室和備料室n第28條 質量管理部門n第29條 儀器、儀表室n第30條 實驗動物房第4章 設 備 共7條。對藥品生產和檢驗的設備、儀器、儀表、量器、衡器等都有明確的規(guī)定。 第31條

12、 設備的設計、選型和安裝 第32條 直接接觸藥品的設備 第33條 連接設備的管道 設 備第34條 純化水、注射用水的制備、儲存 和分配第35條 生產和檢驗的儀器儀表和量具第36條 設備的標志，設備的維修、保養(yǎng) 和驗證第37條 設備管理記錄 第5章 物 料 共10條 強調避免混淆，保證生產中所用物料都要經過檢驗，符合質量標準的方可使用。進出庫均要有記錄可查。n第38條 物料管理制度n第39條 物料的質量標準和檢驗報告n第40條 中藥材n第41條 物料的采購和入庫 物 料n第42條 物料的存放管理n第43條 有特殊要求物料的存放管理n第44條 特殊藥品、菌毒種、危險品的 存放管理n第45條 物了的

13、儲存期限n第46條 標簽、使用說明書的印刷n第47條 標簽、使用說明書的保管和領用第6章 衛(wèi) 生 本章共9條 涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個人衛(wèi)生。強化衛(wèi)生管理。n第48條 衛(wèi)生管理制度n第49條 清潔規(guī)程n第50條 生產區(qū)的非生產物品和廢棄物n第51條 更衣室、浴室和廁所 衛(wèi) 生n第52條 工作服及其洗滌n第53條 潔凈室（區(qū)）的人員控制n第54條 潔凈室（區(qū)）人員的要求n第55條 潔凈室（區(qū)）的消毒n第56條 生產人員的健康檔案 第7章 驗 證 本章共4條 對驗證的范圍、內容，驗證的程序及驗證文件的管理做了明確的規(guī)定。n 第57條 驗證的主要步驟n 第58條 驗證對象和再驗證n 第59條 驗證

14、工作程序n 第60條 驗證文件 驗證內容藥品生產過程藥品生產過程v空氣凈化系統(tǒng)v工藝用水系統(tǒng)v生產工藝及其變更v設備清洗v主要原輔材料變更無菌藥品生產過程的無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加驗證內容還應增加 滅菌設備 藥液濾過及 灌封（分裝） 系統(tǒng) 驗證用術語驗證 :證明任何程序、生產程序、設備、物料、 活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文 件證明的一系列活動。f0值：濕熱滅菌過程賦予產品121下的等效 滅菌時間。起泡點實驗：測定微孔濾膜孔徑的方法之一空調凈化系統(tǒng)：havc在線清洗：sip安裝確認iq； 運行確認oq； 性能確認pq； 第8章 文 件 本章共5條 作為規(guī)范中軟件建設的重要環(huán)節(jié)，制

15、訂文件管理制度，實施有效管理。n 第61條 主要管理制度和記錄n 第62條 生產管理的主要文件n 第63條 質量管理的主要文件n 第64條 文件管理制度n 第65條 文件編制要求 第9章 生產管理 本章共8條 是規(guī)范的重要組成部分，強調了工藝規(guī)程、生產記錄的嚴肅性，并對其執(zhí)行提出了要求。n 第66條 更改文件程序 生產工藝規(guī)程、崗位操作法、sopn 第67條 物料平衡n 第68條 批生產記錄n 第69條 生產批號 生產管理中的術語 物料：原料、輔料、包裝材料等。 物料平衡：產品或物料的理論產量 或理論用 量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮 允許的正常偏差。 批：在規(guī)定限度內具有同一性質和

16、質量，并在 同一生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品。 （無菌藥品、非無菌藥品、原料藥） 批號：由于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字， 用以追溯和審查該批藥品。 生產管理中的術語 批檔案：一個批次的待包裝品或成品的所有記錄。 批檔案能提供該批產品的生產歷史以及與質量相 關的所有情況。 文件：一切涉及藥品生產、管理的書面標準或實 施結果的正式記錄。 工藝規(guī)程：規(guī)定為生產一定數(shù)量成品所需起始原 料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注 意事項，包括生產過程中控制的一個或一組文件。 生產管理 第70條 防止生產中藥品污染和混淆的措施 第71條 工藝用水 第72條 批包裝記錄內容 第73條 清場工作

17、生產過程技術管理的重要環(huán)節(jié)是：工藝技術管理、批號管理、包裝管理、生產記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理。 生產管理中的術語 工藝用水：藥品生產過程中使用的水，包括飲 用水、純化水、注射用水。 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透或其 他適宜方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。 狀態(tài)標志：指明原輔材料、產品、容器或設備 之狀態(tài)的標志。 理論產量：在生產加工或包裝藥品的任一階段 中，根據所用原材料的量不考慮任何損失或誤 差情況下應能獲得的產量。 第10章 質量管理 本章共3條 重點對質量管理部門的主要任務和權限作了規(guī)定。n 第74條 質量管理部門的設置 （人員、場所、儀器、設備）n 第

18、75條 質量管理部門的主要職責n 第76條 物料供應商的評估 質量管理中的術語 待驗：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等 待檢驗結果的狀態(tài)。 交叉污染：原料或產品被另外的原料或產品污染。 控制點：為保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時 間和條件下，在產品制造過程中需重點控制的質 量特性、關鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)。 放行：原料或產品被允許用于加工、包裝或銷售。 質量管理：對確定或達到質量要求所必需的職 能和活動的管理。 第11章 產品銷售與收回 本章共3條 強調批銷售記錄，也對退貨記錄作了規(guī)定。n 第77條 銷售記錄n 第78條 銷售記錄的保存期限n 第79條 藥品的退貨和收回第12章 投訴與不良反應報告 共3條 對指定專門機構或人員，建立相關制度，負責管理用戶對藥品質量投訴和藥品不良