乙肝防治指南解讀

1、 11/9/20212 言之有據(jù)，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則 重視預(yù)防，強調(diào)新生兒的接種 接軌國際，突出抗病毒的治療 博采眾議，個別內(nèi)容尚存爭議 通俗易懂，文字力求規(guī)范簡潔 幫助決策，并非強制防治標(biāo)準(zhǔn)11/9/20213級別定 義隨機對照試驗-1非隨機對照試驗-2隊列或病例對照分析研究-3 多時點病例系列分析，結(jié)果明顯的非對照試驗權(quán)威的觀點及描述流行病學(xué)研究strader db,et al. hepatology,2004,39:1147-117111/9/20214hbv病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下hbv顆粒11/9/20215hbv感染過程cccdna-共價閉合環(huán)狀dna11/9/20216hbv基因組結(jié)構(gòu)

2、11/9/20217 hbv含4個部分重疊的開放讀碼框(orf)，即：前s/s區(qū)、前c/c區(qū)、p區(qū)和x區(qū) 前c區(qū)和基本核心啟動子(bcp)的變異可產(chǎn)生hbeag陰性變異株 p基因變異主要見于pol/rt基因片段。在lam治療中，最常見的是ymdd變異為yidd或yvdd s基因變異可導(dǎo)致隱匿性hbv感染,hbsag陰性11/9/20218 根據(jù)hbv全基因序列差異8%或s區(qū)基因序列差異4%，目前hbv分為a-h八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是b和c ifn治療hbv應(yīng)答率：ad，bc，a、db、c基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定 準(zhǔn)種：以一優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群 6

3、510h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活hbv11/9/20219 全球20億曾感染hbv，慢性hbv感染者3.5億 我國屬 hbv 感染高流行區(qū)，一般人群 hbsag陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的hbsag陽性率分別為4.51%和9.51% hbv 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 hbv ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實11/9/202110hbvhbv攜帶者攜帶者hbeag(+)/抗-hbe(-)hbv dna +alt 肝活檢 -hbeag(+)hbeag(+)慢乙肝慢乙肝hbeag(+)/抗-hbe(-)hbv dna

4、+ alt/ast + 肝活檢 +hbeag(-)hbeag(-)慢乙肝慢乙肝hbeag(-)/抗-hbe(+)hbv dna +alt + 肝活檢 +非活動狀態(tài)非活動狀態(tài)hbsaghbsag攜帶者攜帶者hbeag(-)/抗-hbe(+)hbv dna -alt/ast - 肝活檢 -11/9/2021115年病死率70-86%5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期11/9/202112 發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、hbeag持續(xù)陽性、alt水平高或反復(fù)地波動、嗜酒、合并hcv、hdv或hiv感染等。hbeag陽性患者的肝硬化

5、發(fā)生率要高于 hbeag 陰性者 hbv感染是hcc的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生hcc高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并hcv或hdv感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)hbeag陽性及hbv dna持續(xù)高水平等11/9/202113 乙型肝炎疫苗預(yù)防 - 自2005年6月，我國新生兒hbv疫苗接種完全免費 - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護率87.8%，聯(lián)合 hbig 保護率95-97% - 接種后有抗體應(yīng)答者保護效果一般至少持續(xù)12年11/9/202114 衛(wèi)生部

6、2006年1月28日正式印發(fā)2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃衛(wèi)疾控發(fā)(2006)39號 采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護新生兒和重點人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài)：1、5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原攜帶率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原攜帶率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原攜帶率基礎(chǔ)上降低1個以上百分點介紹：2006-2010年全國乙型肝炎防治規(guī)劃11/9/202115 傳播途徑預(yù)防 - 大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器 械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；嚴(yán)格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應(yīng)嚴(yán)格消毒

7、；注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙 具等用品；進行正確性教育；對hbsag陽性孕婦， 應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會11/9/202116 意外暴露hbv后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測：立即檢測hbsag、抗-hbs、alt等， 并在3和6個月內(nèi)復(fù)查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-hbs10miu/ml者，可不進行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-hbs10miu/ml 或抗-hbs水平不詳，應(yīng)立即注射hbig200-400iu， 并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1 和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗

8、各20g11/9/202117 對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應(yīng)按照傳 染病防治法及時向疾病預(yù)防控制中心 (cdc) 報告 - 對慢性hbv攜帶者及hbsag攜帶者，除不能獻血和 國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等) 以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 hbv dna水平，與血清alt/ast或膽紅素水平無關(guān)11/9/202118 乙肝或hbsag陽性史超過6個月，現(xiàn)hbsag和/或hbv dna仍陽性者，可診斷為慢性hbv感染慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隱匿性隱匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化

9、肝硬化攜帶者攜帶者 慢性hbv攜帶(耐受)非活動性hbsag攜帶hbeag(+)hbeag(-)慢性慢性hbvhbv感染感染代償期失代償期hbsag(-)，hbv nda(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分為活動期/靜止期alt正常11/9/202119 慢性乙型肝炎 - hbeag陽性慢性乙型肝炎： 血清hbsag、hbv dna 和hbeag陽性，抗-hbe陰性，血清alt持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - hbeag陰性慢性乙型肝炎： 血清hbsag和hbv dna 陽性，hbeag持續(xù)陰性，抗-hbe陽性或陰性，血清 alt持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變

10、11/9/202120 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬child-pugh a級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，alt和ast 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬child-pugh b、c級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償11/9/202121 攜帶者 - 慢性hbv攜帶者： 血清hbsag和hbv dna為陽性， hbeag或抗-hbe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 alt和ast均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動性hbsag攜帶者： 血

11、清hbsag陽性、hbeag 陰性、抗-hbe陽性或陰性，hbv dna檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 alt 均在 正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示 knodell 肝炎活動 指數(shù)(hai)4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微 11/9/202122 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清hbsag陰性，但血清和(或)肝組織中hbv dna 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?有血清抗-hbs、抗-hbe和(或)抗-hbc陽性 - 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除hbv dna陽性 外，其余hbv血清學(xué)標(biāo)志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 11/9/2

12、02123 生化學(xué)檢查 - alt、ast：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(bil)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時間(pt)：反映肝臟凝血因子合成功能 - 膽堿酯酶(che)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(alb)：反映肝臟合成功能，a/g可作參考 - 甲胎蛋白(afp)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生hcc11/9/202124：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項輕度異常者：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實

13、驗室檢查血清alt反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或a/g比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白32g/l，膽紅素85.5mol/l、凝血酶原活動度60% - 40%三項檢測中有一項達上述程度者即可診斷為重度介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型11/9/202125介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標(biāo)3uln3-10uln10uln17.1-34.234.2-85.585.53533-34321.5-1.31.2-1.00.92122-252679-7170-6160-4011/9/202126 hbv血清學(xué)檢測 - hbv血清學(xué)標(biāo)志包括：hbsag、抗-hbs、 hbeag、抗-hbe、抗-hbc和抗-

14、hbc igm - hbv血清學(xué)標(biāo)志檢測：酶免疫法(eia)、放射免疫 法(ria)、微粒子酶免分析法(meia)、化學(xué)發(fā)光法 - hbsag血清學(xué)轉(zhuǎn)換：hbsag轉(zhuǎn)陰的同時抗-hbs轉(zhuǎn)陽 - hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換：hbeag轉(zhuǎn)陰的同時抗-hbe轉(zhuǎn)陽11/9/202127 hbv dna、基因型和變異檢測 - hbv dna定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制的情況 - hbv基因分型：基因型特異性引物pcr法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、 pcr微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測定法 - hbsag耐藥突變株檢測：hbv聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒

15、光實時 pcr法、線性探針反向雜交法等11/9/202128 可對肝臟、膽囊、脾臟進行 b 超、電子計算機斷層掃描 (ct) 和磁共振成像 (mri) 等檢查 影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏷cc等11/9/202129 慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(pn) 肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化11/9/202130 免疫

16、組化法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無hbsag和hbcag表達。hbsag胞漿彌漫型和胞膜型，以及hbcag胞漿型和胞膜型表達提示hbv復(fù)制活躍；hbsag包涵體型和周邊型及hbcag核型表達則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在hbv 慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(g)、纖維化程度分期(s)，可參照2000年；國際上常用knodell hai評分系統(tǒng)11/9/202131介紹：h & e染色病理切片 肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯，界面炎癥向腺泡內(nèi)發(fā)展成p-p橋和p-v-p橋肝小葉p pp pv v中央靜脈肝細(xì)胞索門管區(qū)11/9/202132介紹：慢性肝炎炎癥活動度(g)分級標(biāo)準(zhǔn)無炎癥 無炎癥 0匯管區(qū)炎癥 變性及少數(shù)壞死灶

17、1-3輕度碎屑樣壞死變性，點、灶狀壞死4-8中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-12重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-1811/9/202133介紹：慢性肝炎纖維化程度(s)分期標(biāo)準(zhǔn)無 0匯管區(qū)擴大，纖維化1匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留2纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化3肝硬化 411/9/202134 慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 hbv ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 hcc 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間 慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保

18、肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵11/9/202135 抗病毒治療的一般適應(yīng)證： 具有并有或患者應(yīng)進行抗病毒治療；達不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)hbv dna陽性且alt異常也應(yīng)考慮抗病毒治療11/9/202136 單項應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清hbv dna檢測不到(pcr法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10 - 血清學(xué)應(yīng)答：指血清hbeag轉(zhuǎn)陰或hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或hbsag轉(zhuǎn)陰或hbsag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)應(yīng)答：指血清alt和ast水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善達到某一規(guī)定值11/9/202137 時間順序應(yīng)答 -

19、初始或早期應(yīng)答：治療12周時的應(yīng)答 - 治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時的應(yīng)答 - 持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上， 療效維持不變，無復(fù)發(fā) - 維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為hbv dna檢 測不到(pcr法)或低于檢測下限，或alt正常11/9/202138 時間順序應(yīng)答 - 反彈：達到初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下， hbv dna 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可有或無 alt 升高。有時也指alt和ast復(fù)常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除 由其他因素引起的alt和ast升高 - 復(fù)發(fā)：達到治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后 hbv dna 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦

20、指alt和ast在停藥后再 度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的alt和ast升高11/9/202139 聯(lián)合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答(cr)： hbeag陽性慢性乙肝患者-治療后alt恢復(fù)正常， hbv dna檢測不出(pcr法)和hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換 hbeag陰性慢性乙肝患者-治療后alt恢復(fù)正常， hbv dna檢測不出(pcr法) - 部分應(yīng)答(pr)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答(nr)：未達到以上應(yīng)答者11/9/202140 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 alt 水 平；hbv dna2108拷貝/ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；

21、對 治療依從性好；無hcv、hdv或hiv合并感染者。 其中，治療前hbv dna、alt水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要11/9/202141：ifn1b、ifn2a、ifn2b：c-ifn(非人體自然產(chǎn)生的生物合成ifn)：pegifn-2a、(pegifn-2b) - 聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點：保護以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40kd)：有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12kd)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素11/9/202142 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪

22、- 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標(biāo)，包括alt、ast、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標(biāo)志，包括hbsag、 hbeag、抗-hbe和hbv dna的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾??；尿人絨毛膜促性腺激 素(hcg)檢測以排除妊娠11/9/202143 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個月應(yīng) 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標(biāo)，包括alt、ast等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每

23、 3 個 月檢測1次hbsag、hbeag、抗-hbe和hbv dna； 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標(biāo)；應(yīng)定期評估精神狀態(tài)11/9/202144 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少 如neu絕對計數(shù)0.75109/l，plt30109/l，應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等11/9/202145 干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷

24、的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前neu計數(shù)1.0109/l和plt計數(shù)50109/l - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、tbil51mol/l特別是以間接膽紅素為主者11/9/202146 拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測 恩替卡韋(entecavir) - 研究表明對初治患者治療1年

25、時的耐藥發(fā)生率為011/9/202147 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：alt、ast、bil、alb等；hbeag、 抗-hbe和 hbv dna基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個月一次；病毒學(xué) 指標(biāo)治療開始后每3個月檢測一次hbsag、hbeag、 抗-hbe 和 hbv dna；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等11/9/202148 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前hbeag陽性或陰性患者，于治療1年時 仍可檢測到h

26、bv dna，或hbv dna下降2log10者， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 11/9/202149 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法 胸腺肽1可增強非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全。對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月11/9/202150 我國臨床研究表明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗hbv作用。但其抗hbv確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴(yán)格多

27、中心隨機對照臨床試驗加以驗證 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機、對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證11/9/202151：在肝，傷于脾腎，兼及心肺：毒、濕、熱、瘀：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強肝湯介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識11/9/202152 不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 hbeag 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究 不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者 已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進一步

28、證實 干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進一步證實11/9/202153 慢性hbv攜帶者和非活動性hbsag攜帶者 - 慢性 hbv 攜帶者：如肝組織學(xué)knodell hai4或 g2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動性hbsag攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應(yīng)每 3-6 個月進行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎 蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)alt2uln且同時 hbv dna陽性，可用ifn或核苷(酸)類似物治療11/9/202154 hbeag陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于hbv dna1105拷貝/ml，

29、alt2uln者， 或alt2uln但肝組織學(xué)顯示knodell hai4， 或g2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。可選用 ifn(應(yīng)alt10uln)或核苷(酸)類似物治療 - 對hbv dna陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月，hbv dna仍未轉(zhuǎn)陰且alt異常，則應(yīng) 抗病毒治療11/9/202155 hbeag陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通ifn：5mu，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量 及療程的個體化；如治療6個月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - pegifn-2a：180g，每周

30、1次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定11/9/202156 hbeag陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時如 hbv dna檢測不到(pcr法)或低于檢測下限，alt 復(fù)常，hbeag轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-hbe者，建議繼續(xù) 用藥，直至hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照lam - 恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照lam11/9/202157 hbeag陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于hbv dna1104拷貝/ml，alt2uln者， 或al

31、t2uln但肝組織學(xué)顯示knodell hai4， 或g2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。治療至 檢測不出hbv dna(pcr法)，alt復(fù)常。此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對達不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)hbv dna陽性且alt異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療11/9/202158 hbeag陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通ifn：5 mu，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 - pegifn-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年

32、- 恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯11/9/202159 代償期乙型肝炎肝硬化患者 - hbeag陽性者治療指征為hbv dna105 拷貝/ml， hbeag陰性者為hbv dna104 拷貝/ml，alt 正常 或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和hcc - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始11/9/202160 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為hbv dna陽性，

33、alt正常或升高。治療 目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎(chǔ)上可給予拉米夫定治療11/9/202161 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的hbsag陽性者，即使 hbv dna陰性和alt正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時

34、間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！11/9/202162 肝移植患者 - 應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個月開始服用拉米夫定，每 日100mg口服，術(shù)中無肝期加用hbig，術(shù)后長期 使用拉米夫定和小劑量hbig(第 1 周每日800iu， 以后每周800iu)，并根據(jù)抗-hbs水平調(diào)整hbig劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準(zhǔn)的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物11/9/202163 其他特殊情況的處理 - 普通ifn治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過規(guī)

35、范的普通ifn 治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通ifn治療的療效 很低。可試用pegifn-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通ifn 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦11/9/202164 其他特殊情況的處理 - 應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個月，或根據(jù)hbv dna檢測陰性后 撤換拉米夫定；也可使用ifn(建議重疊1-3個月) - 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再

36、用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用ifn治療11/9/202165 兒童患者 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通ifn治療的 適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 mu/m2，最大劑量不超過10mu/m2 - 在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療 11/9/202166 肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展 甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 a

37、lt 水平11/9/202167 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 alt 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物 不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用引起不良效應(yīng)11/9/202168 抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ) 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎 應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組織學(xué)檢查，進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效 11/9/202169：反映肝內(nèi)型膠原合成，血清含量與肝纖程度一致，與血清球蛋白水平明顯相關(guān)：反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖早期標(biāo)志之一：為基底膜中特有的