風(fēng)濕病的藥物治療

1、風(fēng)濕免疫病西醫(yī)用藥簡(jiǎn)介與激素等西藥的副作用風(fēng)濕免疫病西醫(yī)用藥簡(jiǎn)介與激素等西藥的副作用A:慢作用抗風(fēng)濕藥（改變病情藥）及免疫抑制劑：改變病情藥具有阻止病情發(fā)展的一類藥稱為改變病情藥。根據(jù)這些藥物起效均較慢這一特點(diǎn)，將此類藥稱為慢作用藥。這組藥效果取決于很多因素，如開始治療的早晚、用藥的劑量和時(shí)間、病人的不同亞型(遺傳型別、預(yù)后指標(biāo)、嚴(yán)重程度的不同)、個(gè)體的耐受性(含藥物的副作用)等。這組藥不同于NSAIDs，他們都作用于結(jié)締組織病的某個(gè)或某些免疫病理環(huán)節(jié)因此它們都不是單純對(duì)癥藥，而可能對(duì)改變(減慢或減弱)疾病的進(jìn)程有一定有益的影響，故稱之為DMARDs（disease modifying ant

2、irheumatic drugs）亦無不可。 這組藥應(yīng)用的一般原則如下: 為取得良好效果，只要有指征宜盡量早用。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎一經(jīng)診斷確立即當(dāng)立刻使用。 本組藥都具有一定毒性或副作用，如肝腎損害，骨髓抑制等。 對(duì)很多結(jié)締組織病而言，這些藥都需要長(zhǎng)期使用。 如何長(zhǎng)期使用是一門藝術(shù)，即使其使用的效果利大于弊，收到更好的起效。 本組藥中的任何一種藥不是對(duì)每一例患者都有效，總有一部分患者或因無效、或因副作用而停藥，在此情況下只能換本組內(nèi)的另一種藥，或在原用藥基礎(chǔ)上加用另一組藥，即聯(lián)合療法。 本組藥中最先選用哪一種，取決于患者病情的輕重，病期的早晚，過去用藥情況，當(dāng)?shù)厮幬锏墓?yīng)情況，以及患者經(jīng)

3、濟(jì)負(fù)擔(dān)能力等。 1:環(huán)孢素A 環(huán)孢素A（cyclosporin A,CsA）原用于抑制器官移植中的排異反應(yīng)。近年來在治療自身免疫性疾病中應(yīng)用日益增多。作用機(jī)制： 阻抑CD4及CD8淋巴細(xì)胞內(nèi)IL-2住處從而抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，使T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用后產(chǎn)生的IL-2減少，并使T細(xì)胞失去對(duì)IL-2的反應(yīng)性。抑制g-干擾素及IL-4的產(chǎn)生。 抑制CD40L基因的表達(dá)。CD40L是活化T淋巴細(xì)胞表達(dá)的一種膜糖蛋白，是B細(xì)胞受體CD40和配體（ligand），故與B細(xì)胞活化有關(guān)。CD40信息；轉(zhuǎn)錄主要可使免疫球蛋白質(zhì)、IgM轉(zhuǎn)為IgG及IgA。臨床應(yīng)用 ：由于CsA和毒性副作用，主要用于腎功

4、能好、重癥進(jìn)行性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫病患者。不良反應(yīng) ： 腎毒性出現(xiàn)于10%-40%的患者，隨劑量的增大，腎小球?yàn)V過率下降，血肌酐上升。高血壓是另一個(gè)常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為33%，必要時(shí)加用降壓藥控制血壓。 其他不充反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)，肝毒性，骨髓抑制，易于感染，久用后出現(xiàn)多毛、牙齦增生等。2:硫唑嘌呤 硫唑嘌呤商品名依木蘭，是一種經(jīng)典的免疫抑制劑,用于風(fēng)濕性疾病治療已有30余年的歷史。作用機(jī)制： 硫唑嘌吟系嘌呤類似物，抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進(jìn)而抑制DNA合成,疏唑嘌呤的抗風(fēng)濕作用機(jī)制仍未闡明，可能與其免疫抑制作用有關(guān)，它能直接作用于B細(xì)袍并抑制其功能，同時(shí)耗竭T細(xì)

5、胞，能減少狼瘡病人的免疫復(fù)合物在腎臟沉積。在用硫唑嘌呤治療的風(fēng)濕病患者中可見淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)降低,而B細(xì)胞與T細(xì)胞化較恒定；此外，硫嘌呤在免疫反應(yīng)的后期可阻止淋巴細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞刺激因子而抑制局部組織的炎癥反應(yīng),故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。臨床應(yīng)用： 硫唑嘌呤用于多種風(fēng)濕性疾病的治療包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性環(huán)死性血管炎、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。一般用量口服每日2-2.5m/kg體重。對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡,腎上腺皮質(zhì)激素控制病情后加用硫唑嘌呤每日50100mg口服，比單用腎上腺皮質(zhì)激素效果更好。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雖然副作用比金及青霉胺為少，但療效不如此兩藥。對(duì)多發(fā)性肌炎、皮肌炎、

6、韋格納肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎以及其他血管炎性疾病等的意義在于減少腎上腺皮質(zhì)激素的用量和副作用。不良反應(yīng)：最常見的副作用包括血液系統(tǒng)反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等；惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。偶見中毒性肝炎、胰腺炎。以及對(duì)生殖系統(tǒng)的抑制。另外，長(zhǎng)期應(yīng)用硫唑嘌呤亦有患者發(fā)生腫瘤機(jī)會(huì)增加的報(bào)告。3:環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）是一種烷化劑，1958年首次人工合成，主要用于腫瘤免疫，對(duì)多種腫瘤有明顯的抑制作用，近年來因證實(shí)它有免疫抑制作用而用于多種自身免疫性疾病的治療，已取得明顯療效。作用機(jī)制： CTX為細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物，但對(duì)G2期作用更為強(qiáng)烈，主要的免

7、疫抑制機(jī)制為： 使T及B淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目減少，早期對(duì)B淋巴細(xì)胞更明顯； 明顯抑制淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原刺激后的母細(xì)胞轉(zhuǎn)達(dá)化。對(duì)有絲分裂素刺激后的抑制不如對(duì)特異性抗原； 抑制對(duì)新抗原有抗體反應(yīng)及皮膚遲緩變態(tài)反應(yīng)； 降低升高的免疫球蛋白水平，長(zhǎng)期使用（幾年）后有可能出現(xiàn)低丙球蛋白血癥； 試管內(nèi)選擇性抑制B淋巴細(xì)胞功能，減少某些B淋巴細(xì)胞自發(fā)生免疫球蛋白，和抑制一般的有絲分裂原受刺激后的免疫球蛋白產(chǎn)生。臨床應(yīng)用：主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其有腎、腦受累者更立即使用，而不要只想調(diào)整激素用量（需要時(shí)可與激素沖擊療法并用）。對(duì)不同系統(tǒng)性壞死性血管炎、皮肌炎及多發(fā)性肌炎、硬皮病，都有很強(qiáng)指征，即或臨床緩解后也

8、宜長(zhǎng)時(shí)間維持用藥。不良反應(yīng)：環(huán)磷酰胺的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，可引起白細(xì)胞和血小板減少，發(fā)生率分別為6%-32%，1%-4%，均與劑量相關(guān)，停藥后可以恢復(fù)。其他常見的副作用為脫發(fā)，性器官抑制（精子減少，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)）。5%-30%用藥后發(fā)生帶狀皰疹。4:甲氨蝶呤MTX最早用于抗腫瘤，現(xiàn)已廣泛用于自身免疫病的治療。作用機(jī)制：輕度減少IgM類風(fēng)濕因子；抑制中性粒細(xì)胞趨化；試管內(nèi)抑制T及B細(xì)胞的克隆增長(zhǎng)；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TX治療后；滑膜活檢示對(duì)膠原酶信息RNA基因表達(dá)減低；減少滑液中的白細(xì)胞數(shù)、多形核粒細(xì)胞百分比及白介素-lb濃度，反映白細(xì)胞移行至炎癥滑膜減少；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者

9、周圍血中單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)小量MTX處理后，與未處理前相比IL-l受體拮抗物及可溶性TNF受體增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8產(chǎn)生受抑制；最新的研究報(bào)告MTX能增加細(xì)胞中釋放的腺苷，而腺苷有多種作用，如抑制中性粒細(xì)胞粘附于結(jié)締組織細(xì)胞，并減少其產(chǎn)生氧自由基；減少淋巴細(xì)胞增殖能力、增加抑制細(xì)胞功能；減少巨噬/單核細(xì)胞分泌TNF及產(chǎn)生過氧化物；保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免遭活化中性粒細(xì)胞的破壞；減少炎癥區(qū)中性粒細(xì)胞聚集；選擇性減低膠原基因表達(dá)。由此可知MTX不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。臨床應(yīng)用：甲氨蝶呤可作為多種風(fēng)濕性疾病的治療藥物。一般在腎上腺皮質(zhì)激素或其他抗風(fēng)濕藥效果不佳后加用,也可與激素聯(lián)

10、合使用而減少腎上腺皮質(zhì)激素的用量和副作用。主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、賴特綜合征等的治療。不良反應(yīng)：肝臟損害主要表現(xiàn)為肝酶升高，在用藥3個(gè)月后發(fā)生率為8%一38%，偶見肝纖維化病例。故慢性肝病病人應(yīng)用本藥時(shí)應(yīng)密切隨訪肝功能；約15%病人出現(xiàn)口腔炎、胃炎、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；骨髓抑制：表現(xiàn)為單系統(tǒng)或多系統(tǒng)抑制，紅系巨幼變的可能性較低。5:柳氮磺胺吡啶1980年McConkey報(bào)道了74例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人采用SASP治療取得了令人鼓舞的結(jié)果。之后很多臨床觀察均證實(shí)了SASP的效果。英國(guó)用以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎很普遍，在美國(guó)雖然食品藥物管理局尚未正式予以批準(zhǔn)，但M

11、TX與本藥聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究日益增多。作用機(jī)制：SASP的抗風(fēng)濕作用機(jī)制尚不很清楚,可能是通過磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)來達(dá)到，如它對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。在服用本藥12周后患者循環(huán)中的活化淋巴細(xì)胞下降,IgM及IgGRF滴度水平亦下降。在體外試驗(yàn)觀察到淋巴細(xì)胞對(duì)各種刺激原的反應(yīng)在本藥的作用下明顯下降,因此認(rèn)為本藥有改變免疫過程的性能。其抗炎作用也可能是通過其水楊酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。還有可能與MTX一樣促進(jìn)細(xì)胞中抗炎分子腺苷的積累。臨床應(yīng)用：SASP作為抗風(fēng)濕藥是目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的最常用藥物，可

12、用于幼年型慢性關(guān)節(jié)炎。有報(bào)道認(rèn)為它能延緩骨質(zhì)破壞，比氯喹療效更好。不良反應(yīng)：本藥的不良反應(yīng)最初皆由治療潰瘍性結(jié)腸炎觀察獲得。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雖用藥劑量相對(duì)小些，但情況相似，副作用一般可分為兩大類。一類是可以預(yù)期的，與劑量有關(guān)的如惡心、頭痛、嘔吐、乏力、溶血性貧血、正鐵血紅蛋白尿的等。另一類為變態(tài)反應(yīng)性、不可預(yù)期的，如皮疹、再生障礙性貧血,自身免疫性溶血等。這些不可預(yù)期的副作用多發(fā)生于用藥后早期。用藥后最初幾周的密切監(jiān)護(hù)、追隨檢查很為重要。 6:愛若華來氟米特（Leflunomide，愛若華）是美國(guó)FDA于1998年批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免疫抑制劑，1999年開始在國(guó)內(nèi)應(yīng)用。來氟米特通過

13、抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶以減少嘧啶的形成，致使DNA合成障礙，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞活化及由此而致的免疫反應(yīng)。該藥主要抑制淋巴細(xì)胞的增殖，而對(duì)白細(xì)胞及血小板的影響較小。來氟米特主要作用于細(xì)胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤則在晚G1期起效。因此，二者有協(xié)同治療作用，并已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中得到證明。國(guó)內(nèi)外已對(duì)上千例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，結(jié)果證明，該藥在用藥1年內(nèi)減緩骨侵蝕及關(guān)節(jié)的保護(hù)作用優(yōu)于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但長(zhǎng)期的治療效果尚待進(jìn)一步的觀察。來氟米特可通過抑制破骨細(xì)胞的作用而減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨吸收。臨床研究發(fā)現(xiàn)，一般在應(yīng)用來氟米特后6-12個(gè)月可使患者的骨吸收

14、率恢復(fù)至正常。來氟米特的副作用主要有乏力、上腹不適、惡心、頭暈、皮膚搔癢、皮疹、脫發(fā)及可逆性肝酶升高。與環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少。且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，一般不出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化?；颊邔?duì)來氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，與甲氨喋呤相似。最近，有人將來氟米特用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)（8/11）患者的臨床癥狀得到改善。但是，本研究病例較少，來氟米特對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)。7:驍悉驍悉（Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯）是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5'磷酸脫氫酶抑制劑

15、-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細(xì)胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細(xì)胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細(xì)胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產(chǎn)生及淋巴細(xì)胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達(dá)。驍悉對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果主要表現(xiàn)在以下3方面：（1）改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的全身表現(xiàn)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等；（2）抑制狼瘡性腎炎的進(jìn)展。臨床研究發(fā)現(xiàn)，驍悉2g/d聯(lián)合強(qiáng)的松可使81%的狼瘡腎炎緩解，與環(huán)磷酰胺2-5mg/kg/d聯(lián)合強(qiáng)的松的效果相仿。然而，閉經(jīng)及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)僅見于環(huán)磷酰胺組，而未在驍悉治療組出現(xiàn)。在

16、激素及常規(guī)環(huán)磷酰胺無效的紅斑性狼瘡腎炎的治療中，驍悉聯(lián)合激素的治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊的治療效果。同時(shí)SLAM活動(dòng)指數(shù)明顯下降，并可降低血肌酐水平。一般認(rèn)為驍悉對(duì)控制狼瘡腎炎的效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且有逆轉(zhuǎn)腎血管病變的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，驍悉對(duì)膜性腎病有效，并有助于減少激素的用量。（3）抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖及異常免疫反應(yīng)。已經(jīng)證明，驍悉可顯著減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎者腎組織內(nèi)淋巴細(xì)胞（如CD68）的浸潤(rùn)、IC沉積，減低ANA、dsDNA抗體、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。 驍悉對(duì)IgA腎病的治療作用優(yōu)于強(qiáng)的松，驍悉治療可使患者的

17、蛋白尿減少、血脂減低及血漿白蛋白升高，其改變程度優(yōu)于強(qiáng)的松治療的患者。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，驍悉的不良反應(yīng)主要有惡心、消化不良、感染、白細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶增高等，但比較少見，發(fā)生率遠(yuǎn)低于環(huán)磷酰胺。8:羥氯喹作用機(jī)制：氯喹(羥氯喹可能也相似)的藥理作用尚不十分清楚。有人認(rèn)為氯喹可通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞漿小泡中濃縮，使小泡中pH輕度增高，此情況在巨噬細(xì)胞及其他抗原呈遞細(xì)胞中出現(xiàn)，影響自身抗原加工及自身抗原多肽與型主要組織相容性抗原的結(jié)合。還有人認(rèn)為可能與抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和漿細(xì)胞的活性有關(guān),使g球蛋白和類風(fēng)濕因子的生成減少，抑制淋巴組織和成纖維細(xì)胞的增殖；也可抑制單胺氧化酶和膽堿脂酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，還抑制吞

18、噬細(xì)胞的趨化和吞噬功能，從而使局部炎癥受到一定的抑制。臨床應(yīng)用：氯喹對(duì)盤狀紅斑狼瘡的療效顯著，尤其是腎上腺皮質(zhì)激素治療失敗的病人95%可以獲得臨床緩解，但停藥后可以復(fù)發(fā)。另外,對(duì)干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)、肌肉與皮膚損害也有一定療效。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)常見，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等，多見于用藥初期。肝功能受損偶見；皮膚和毛發(fā)受損。可引起苔蘚樣、斑丘疹樣、麻疹樣等各種皮疹,皮膚或頭發(fā)可以出現(xiàn)灰色低色素或藍(lán)黑色高色素改變,多見于長(zhǎng)期治療或大劑量用藥的病人；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如頭痛、頭暈、失眠和神經(jīng)緊張等,多較輕且可恢復(fù)；眼部病變可表現(xiàn)為眼球調(diào)節(jié)反射障礙,偶見復(fù)視,可能為眼肌麻痹所

19、致。氯喹在角膜沉積,可出現(xiàn)虹視現(xiàn)象。最嚴(yán)重的眼部毒性是視網(wǎng)膜炎,在常規(guī)治療劑量下少見,但高劑量和長(zhǎng)期使用時(shí)可能發(fā)生這種不良反應(yīng)而導(dǎo)致視力減退甚至失明。過去的文獻(xiàn)將此副作用強(qiáng)調(diào)過度，實(shí)際全世界發(fā)生例數(shù)只有50例。 9:青霉胺青霉胺是青霉素的代謝產(chǎn)物,其化學(xué)名為b,b二甲基半胱氨酸，因其左旋體毒性較大，故臨床上使用的是其右旋體青霉胺(D-penicilliname,D-pen)。D-pen作為一種抗風(fēng)濕藥主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及硬皮病的治療。作用機(jī)制：青霉胺的作用機(jī)制目前尚不清楚,可能與其巰基還原作用有關(guān)。青霉胺同有二硫鍵的化合物發(fā)生反應(yīng)，生成混合二硫鍵。IgM型類風(fēng)濕因子是由二硫鍵相連的五聚體蛋白

20、，青霉胺可使其解離成單個(gè)亞單位，促其降解，從而降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血中類風(fēng)濕因子滴度。此外，某些淋巴因子本身具有巰基,如白介素-lb，它與a2-巨球蛋白通過二硫鍵相結(jié)合，使其本身受到保護(hù)，不易被降解。青霉胺能使結(jié)合的白介素-lb解離，使其降解加快。青霉胺無抗炎作用，對(duì)B細(xì)胞、CD8*細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能無抑制作用，在銅離子存在的條件下青霉胺選擇性抑制CD4T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞。此外,它還抑制試管內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖，抑制體內(nèi)新血管的形成，抑制滑膜內(nèi)纖維血管組織的增殖。青霉胺結(jié)合銅后,可抑制細(xì)胞內(nèi)合成前膠原所需得賴氨酰氧化酶的活力,從而抑制前膠原的交聯(lián)和膠原的合成，減緩纖維化過程中的膠原沉積。青霉胺可以

21、使體內(nèi)清除氧自由基物質(zhì)的活性提高，可有效地清除炎癥時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基。臨床應(yīng)用：用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及硬皮病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)節(jié)外表現(xiàn),特別是有活動(dòng)性血管炎(涉及皮膚、內(nèi)臟)、肺間質(zhì)纖維變、軟組織纖維性攣縮者，可更多考慮使用。不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)為腹瀉或稀便、腎損害、骨髓抑制或?qū)е伦陨砻庖卟　?0:金制劑1929年Forester首先報(bào)道了金制劑對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可喜治療效果,開創(chuàng)了現(xiàn)代金制劑的臨床應(yīng)用。金制劑分為口服金與注射金兩種，國(guó)內(nèi)從未生產(chǎn)注射金制劑，現(xiàn)臨床上用的是金諾芬(auranofin)，商品名瑞得(ridaura)。它是一種混合口服金制劑，其活性成分主要是四乙酰巰基葡糖金和

22、三乙基磷金。藥理作用與作用機(jī)制：金諾芬用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理作用尚不十分清楚。國(guó)外對(duì)注射金的研究更多。口服金雖副作用較注射金為少,但療效不如注射金?？诜鸬母弊饔弥饕獮榇蟊阆』虼螖?shù)多，而注射金則為血小板減少及蛋白尿、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞似為金的主要靶細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及滑膜細(xì)胞吞噬金鹽,細(xì)胞內(nèi)金濃度高于血清中濃度5-10倍。肌注金12周后,巨噬細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子如IL-l、IL-6及TNF的水平都下降,滑膜層中巨噬細(xì)胞減少,而T及B淋巴細(xì)胞無影響。臨床應(yīng)用：大系列分析(meta-analysis)顯示金諾芬對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效不如MTX、注射金、青霉胺及SASP，故應(yīng)用日益減少，但對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

23、炎患者尤其對(duì)MTX不耐受，或因肝功能受損不適宜用MTX者，仍有使用指征。在國(guó)內(nèi)無注射金情況下瑞得還可作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合用藥中的選擇之一。不良反應(yīng)：常見為腹瀉或稀便，有時(shí)出現(xiàn)皮疹、口腔炎，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腎病綜合征、再生障礙性貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高。故治療期間應(yīng)注意病人口腔粘膜是否出現(xiàn)異常，有無口中金屬異味感。每l一3周應(yīng)進(jìn)行一次全面的血、尿常規(guī)檢查,并定期查肝腎功能。 11:泰克立姆（FK506）泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。商品名普樂可復(fù)。該制劑是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。該藥主要作用于淋巴細(xì)胞，是T細(xì)胞活化的

24、抑制劑，尤其具有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及組織胺釋放的作用。泰克立姆于1989年開始應(yīng)用于肝移植，之后相繼用于治療白塞病、Crohn病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。最近的一項(xiàng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，泰克立姆對(duì)頑固性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有顯著的治療效果。B:非甾體類抗炎藥：非甾體類抗炎藥作為抗風(fēng)濕藥物廣泛用于臨床。它除了能改善風(fēng)濕性疾病炎性癥狀外，還適用于各種疼痛，如頭痛、肌痛、痛經(jīng)、腱鞘炎以及癌性疼痛。不同種類的非甾體類抗炎藥有相同的作用機(jī)制。它們都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素(PGIl)、前列腺素(PGEl,PGE2)和血栓素A2(TXA2)。前列腺素有許多功能：使血管通透性增加；各種

25、組織動(dòng)脈擴(kuò)張;調(diào)節(jié)腎血流，使腎濾過率增加；促進(jìn)鈉排泄，降低血壓；抑制胃酸分泌；使子宮肌纖維收縮，溶解黃體；舒張氣管平滑??；使鼻粘膜血管收縮；抑制血小板聚集；促進(jìn)骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAIDs除了抑制前列腺素的合成外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用。也正因?yàn)镹SAIDs抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸道與腎臟兩方面。 用藥原則：(1) 劑量個(gè)體化。(2) 中、小劑量有退熱止痛作用，而大劑量有抗炎作用。(3) 通常選用一種NSAIDs，在足量使用2-3周后無效，則更換另一種。(4

26、) 不推薦同時(shí)使用兩種NSAIDs，因?yàn)榀熜Р辉黾?，而副作用增加?5) 在選用一系列NSAIDs后，如未出現(xiàn)有突出療效，可選用便宜和安全的藥物。 (6) 有2-3種胃腸道危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物。(7) 具有一種腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，選用合適的NSAIDs（如舒林酸），有兩種以上腎臟危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)避免使用NSAIDs。(8) 用NSAIDs時(shí)，注意與其他藥物的相互作用，如b受體阻滯劑能降低NSAID藥效；應(yīng)用抗凝劑時(shí)，避免同時(shí)服用阿司匹林；與洋地黃合用時(shí)，應(yīng)注意防止洋地黃中毒。(9) 必須明確NSAIDs雖常作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物，能減輕臨床體征，但不能根治炎癥，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的

27、免疫病理機(jī)制無決定性影響，從而不能防止組織損傷、關(guān)節(jié)破壞和畸形。1:扶他林 本品含雙氯酚酸鈉，系非甾類化合物，具有明顯的抗風(fēng)濕、消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。臨床應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)急性發(fā)作、創(chuàng)傷后及術(shù)后炎性疼痛和腫脹、脊柱痛性綜合征。不良反應(yīng)有上腹疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、脹氣、厭食、偶見頭暈、頭疼及乏力。 2:瑞力芬瑞力芬主要成分為萘丁美酮，是一個(gè)非酸性非甾體抗炎藥，是一個(gè)較弱的前列腺素合成抑制劑。它適用于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及需抗炎治療的類似癥狀。不良反應(yīng)有腹瀉、消化不良、惡心、便秘、腹痛、胃腸脹氣、頭暈、皮疹及鎮(zhèn)靜作用等。3:西樂葆 西樂葆即塞來昔布膠囊。

28、是一種特異性的環(huán)氧化酶-2抑制劑?，F(xiàn)在認(rèn)為該藥有著較好的胃腸道耐受性，因此胃腸道潰瘍的發(fā)生率較小，同時(shí)西樂葆還不影響血小板的功能。該藥一般用于治療急性期或慢性期的骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。因?yàn)樵撍幹泻谢前坊?，因此禁用于?duì)磺胺過敏的患者。主要的不良反應(yīng)有頭疼、眩暈、便秘、惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、脹氣和嘔吐等。對(duì)于有哮喘病史的患者應(yīng)當(dāng)避免使用西樂葆，另外服用抗凝藥物、氨甲蝶呤等藥物的患者應(yīng)當(dāng)慎重使用。兒童及18歲以下的人群、孕婦和哺乳期婦女禁用。4:普威 普威即尼美舒利片，它的有效成分是4-硝基-2-苯氧甲磺酰苯胺，是一種選擇性的環(huán)氧化酶-2抑制劑。具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用，可

29、用于慢性關(guān)節(jié)炎癥的疼痛、手術(shù)及創(chuàng)傷以后的疼痛、耳鼻咽部炎癥引起的疼痛、痛經(jīng)和上呼吸道感染引起的發(fā)熱等癥狀。食物不會(huì)影響普威的吸收。正常劑量的普威不會(huì)產(chǎn)生副作用，偶爾觀察到的副作用主要有胃灼熱、惡心、胃痛，但都比較的輕微，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)頭暈、嗜睡、胃潰瘍、胃腸道出血和大泡剝脫性皮炎（Stevens-Johnson綜合癥）。因此本藥禁用于對(duì)本藥過敏者、胃腸出血的患者以及正處于十二指腸潰瘍活動(dòng)期的患者。另外有出血傾向的患者、正在使用抗凝血治療或是在服用抗血小板聚集藥物的患者要慎用。孕婦和哺乳期婦女禁用。 5:美洛昔康如莫比克，芬宗等 ，也是一種選擇性的環(huán)氧化酶-2抑制劑。主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀治療

30、以及疼痛性關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)炎）的癥狀治療。有較好的陣痛作用和較好的胃腸道耐受性。食物不影響該藥物的吸收。主要的不良反應(yīng)有消化道癥狀（消化不良、腹痛、短暫的肝功能升高、胃腸道出血、結(jié)腸炎）、貧血、皮膚過敏（搔癢、皮疹、口炎、蕁麻疹等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（輕微的頭痛、眩暈、耳鳴和嗜睡等）、心血管系統(tǒng)（水腫、血壓升高、心悸等）以及腎功能的異常等。因此該藥禁用于活動(dòng)性的消化潰瘍患者、嚴(yán)重的肝功能不全患者、非透析嚴(yán)重腎功能不全的患者、哮喘的患者、兒童和年齡小于15歲的青少年。另外服用抗凝劑的患者和氨甲蝶呤的患者也應(yīng)慎用該藥。孕婦和哺乳期婦女禁用。6:凱扶蘭 凱扶蘭主要成分為雙氯酚酸鉀，起效較快，

31、主要通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。適用于創(chuàng)傷后的疼痛、炎癥和腫脹，脊柱疼痛綜合征、關(guān)節(jié)炎等。不良反應(yīng)：偶見上腹部疼痛，出血性和非出血性消化性潰瘍、腹瀉、腹部痙攣等。7:奇諾力奇諾力主要成分為舒林酸，具有消炎、鎮(zhèn)痛及解熱性能。舒林酸的代謝產(chǎn)物是一有效的前列腺素合成抑制劑。主要適用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)周圍疾病等。不良反應(yīng)包括：胃腸疼痛、消化不良、伴或不伴嘔吐的惡心、腹瀉、厭食和胃腸痛性痙攣。8:芬必得 芬必得是布洛芬緩釋劑型，為非選擇性的環(huán)氧化酶抑制劑?？诜樟己?，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，也可經(jīng)膽汁排泄。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為5%-10%

32、，主要表現(xiàn)為腹瀉，也可產(chǎn)生頭疼。 9:樂松樂松主要成分為洛索洛芬鈉，其作用機(jī)理為抑制前列腺素生物合成作用，作用點(diǎn)為環(huán)氧化酶，因此，具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。本藥為前體藥物，經(jīng)消化道吸收后轉(zhuǎn)換為活性代謝物發(fā)揮作用。應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的抗炎和鎮(zhèn)痛、手術(shù)后及外傷后的鎮(zhèn)痛及上呼吸道感染時(shí)的解熱和鎮(zhèn)痛。具體用法一日3次，每次60mg。主要不良反應(yīng)為消化道癥狀、浮腫、皮疹等。消化道潰瘍、肝腎功能不全、支氣管哮喘以及妊娠、哺乳者禁用或慎用。 10:羅丁 為依托度酸緩釋片，是一種選擇性的COX-2抑制劑。具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，胃腸道的不良反應(yīng)相對(duì)較少。主要用于治療骨性關(guān)節(jié)炎和類

33、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。臨床副作用相對(duì)較少，一般為輕度的發(fā)熱和寒戰(zhàn)、消化不良、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣等消化道癥狀，以及乏力、頭暈、排尿困難和尿頻等，但一般都很輕微且為短暫出現(xiàn)。罕見的副作用為高血壓、充血性心力衰竭以及心悸等。對(duì)于老年人和中重度肝腎功能不全的患者應(yīng)當(dāng) 11:諾福丁諾福丁是雙氯芬酸鈉緩釋微丸膠囊，具有強(qiáng)的抗炎止痛作用，療效可持續(xù)24小時(shí)，使用方便。適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性肌炎、痛風(fēng)。其局部及全身副作用較雙氯芬酸鈉的短效制劑小。 C: 激素（強(qiáng)的松等） 1:糖皮質(zhì)激素（如強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松等）糖皮質(zhì)激素（如強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松等）是一類應(yīng)用廣泛、

34、治療效果顯著的藥物。但同時(shí)，由于藥理作用復(fù)雜，如若應(yīng)用不當(dāng)，也會(huì)帶來各種不良反應(yīng)。因此，有人將激素形象地稱為"雙刃刀"。原則上應(yīng)盡量小劑量短療程治療。糖皮質(zhì)激素品種很多，各具特點(diǎn)，臨床上應(yīng)根據(jù)具體病情選擇。氫化可的松和強(qiáng)的松龍可直接發(fā)揮生理效應(yīng)，強(qiáng)的松和可的松需在肝臟還原后起作用。故肝功能不全或局部用藥應(yīng)使用氫化可的松和強(qiáng)的松龍。甲強(qiáng)龍和強(qiáng)的松相似，要在肝臟內(nèi)還原為活性型，但強(qiáng)的松在轉(zhuǎn)變中約損失20%。可的松和氫化可的松是短效制劑；強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍和甲強(qiáng)龍是中效制劑；地塞米松和倍他米松時(shí)長(zhǎng)效激素。激素適應(yīng)癥：彌漫性結(jié)締組織病：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合結(jié)締組織病、多肌炎/皮肌炎

35、、血管炎等疾病中均有肯定效果，能延長(zhǎng)患者的壽命和提高生活質(zhì)量。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：主要用于伴有血管炎、漿膜炎及器官損害的患者，以及不能接受非甾類抗炎藥治療的患者。對(duì)Felty綜合征、老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、緩解型血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征、成人斯蒂爾病可有較好療效。與免疫有關(guān)的過敏性疾病。其它關(guān)節(jié)炎伴重要器官損害：如Reiter綜合征伴虹膜炎及心臟損害者，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴心臟損害等。免疫因素有關(guān)的腎炎、軟骨炎、眼炎、漿膜炎、周圍和中樞神經(jīng)病變等。血細(xì)胞下降。骨性關(guān)節(jié)炎局部應(yīng)用。激素的相對(duì)禁忌癥有：感染、高血壓危象、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍伴出血、青光眼、糖尿病等。激素不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量、療程

36、有關(guān)。小劑量（如強(qiáng)的松7.510mg/日）一般無明顯不良反應(yīng)。但是大劑量、長(zhǎng)療程導(dǎo)致副作用增加。此外還與肝腎功能、年齡等有關(guān)。常見副作用有：免疫系統(tǒng)：增加感染機(jī)會(huì)，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活性下降等。肌肉骨骼系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松易于骨折，無菌性骨壞死、肌病等。胃腸道：消化性潰瘍、胰腺炎等。心血管系統(tǒng)：高血壓、水鈉潴留、加速粥樣硬化等。皮膚：痤瘡、紫紋、多毛、皮膚變脆等。神經(jīng)精神方面：神志改變、情緒波動(dòng)、行為異常、失眠等。眼部：白內(nèi)障、青光眼等。內(nèi)分泌和代謝方面：糖耐量下降、糖尿病、體重增加、高脂血癥、肥胖、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、傷口不易愈合、肌肉萎縮、低鉀血癥、乏力、月經(jīng)紊亂和急性腎上腺危象等。

37、D:抗痛風(fēng)藥 1:苯溴馬?。⒓永桑?苯溴馬隆，商品名為立加利仙。為促進(jìn)尿酸排泄藥物，作用機(jī)制主要是通過抑制腎小管對(duì)尿酸鈉鹽的重吸收，促進(jìn)尿酸從尿液中排泄，增加腸道中尿酸鹽的排除，降低血尿酸濃度，不干擾嘌呤核苷酸代謝。適用于原發(fā)性高尿酸血癥、痛風(fēng)及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的慢性期。不良反應(yīng)及禁忌：通常病人均能適應(yīng)，少數(shù)可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頑固性腹瀉。該藥不宜用于中、重度腎功能損害的病人。 2:別嘌呤醇 別嘌呤醇是目前唯一抑制尿酸合成藥，是黃嘌呤氧化酶抑制劑。機(jī)制是抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。適用于尿酸生成過多者或不適于使用促進(jìn)尿酸排泄者?？膳c促進(jìn)尿酸排泄藥合用，作用更強(qiáng)。副反應(yīng)有過敏性皮疹、發(fā)

38、熱、胃腸道刺激、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等。用藥過程需要定期復(fù)查肝腎功能及血象。 3:秋水仙堿 秋水仙堿是從成熟的秋番紅花中提取的生物堿，可減少或中止因白細(xì)胞和滑膜內(nèi)皮細(xì)胞吞噬尿酸鹽所分泌的趨化因子，是控制痛風(fēng)急性發(fā)作的經(jīng)典藥。秋水仙堿毒性很大，惡心嘔吐、腹瀉、肝損害、骨髓抑制、呼吸抑制，故該藥必須由醫(yī)生監(jiān)測(cè)使用。E:軟骨保護(hù)劑 1:葡立（鹽酸氨基葡萄糖）葡立膠囊的有效成分是鹽酸氨基葡萄糖。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2，并可防止損傷細(xì)胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，故可以延緩骨關(guān)節(jié)炎的病理過程和疾病的進(jìn)展，改

39、善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛。本藥適用于全身所有部位的骨關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)防，如手、膝、髖、脊柱、足、踝關(guān)節(jié)等。服用方法為口服，一日3次，一次12粒，每療程服用412周，每年服用23療程。本品的不良反應(yīng)較少，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。2: 欣維可欣維可是一種含海蘭的無菌非熱源性粘彈性液體，海蘭是透明質(zhì)酸鈉的衍生物，由重復(fù)的N-乙酰葡萄胺和葡萄醛酸鈉的雙糖單位組成。欣維可的生物學(xué)特性與透明質(zhì)酸鈉相似，平均分子量600萬，其粘彈性優(yōu)于關(guān)節(jié)滑液。海蘭在體內(nèi)的代謝途徑和透明質(zhì)酸鈉相同，其降解產(chǎn)物無毒。欣維可作為關(guān)節(jié)滑液的臨時(shí)替代與補(bǔ)充品，可用于各種程度的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)病變的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，可恢復(fù)關(guān)節(jié)的

40、生理和流變狀態(tài)，減輕不適和疼痛，使關(guān)節(jié)有更大的活動(dòng)范圍。本品僅限于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射使用。不良反應(yīng)較小，包括注射后短暫的局部疼痛、腫脹及滲出，通常在幾天內(nèi)消失。本品的禁忌癥包括膝關(guān)節(jié)感染或嚴(yán)重炎癥、腿部靜脈或淋巴回流障礙，以及注射區(qū)域內(nèi)患有皮膚病或皮膚感染。 膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射的治療方案為每周一次，連續(xù)三次。療效可維持6-12個(gè)月。髖關(guān)節(jié)內(nèi)注射的治療方案為單次注射，必要時(shí)可重復(fù)。F:植物藥1:帕夫林（白芍總甙）白芍是常用的傳統(tǒng)中藥，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為它有養(yǎng)血，益氣，止痹，通絡(luò)的作用，是風(fēng)濕類疾病、自身免疫病、肝炎及肝硬化的治療中重要的組方之一，受到醫(yī)藥學(xué)界的廣泛重視。國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過多年的研究，已提取白芍的藥效成

41、份單體，主要為一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥甙、羥基芍藥甙、芍藥花甙、芍藥內(nèi)酯甙，苯甲酰芍藥甙，統(tǒng)稱為白芍總甙（Total glucosides of peony, TGP）其中芍藥甙占總甙量的90%以上，是白芍的主要有效成分。治療范圍：1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：在1994年有學(xué)者觀察了29例RA病人，應(yīng)用TGP治療后臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變。發(fā)現(xiàn)連續(xù)服用TGP 8周（1.2-1.8g/d），患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)，關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、雙手平均握力、25米步行時(shí)間、晨僵、以血沉、類風(fēng)濕因子（RF）滴度等指標(biāo)較治療前有顯著改善。取患者外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IL-1和 IL-2水平以及CD4+陽性T細(xì)胞與CD8+T

42、細(xì)胞的比值都明顯降低。它同時(shí)還作了與甲氨蝶呤（MTX）的平行對(duì)照（5-15mg/周 ），發(fā)現(xiàn)上述臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)TGP組與MTX組無顯著性差異。而病人的血細(xì)胞下降，肝功能異常的發(fā)生率，TGP組顯著低于MTX組。1993在上海仁濟(jì)醫(yī)院、光華醫(yī)院等5家醫(yī)院對(duì)白勺總甙目前唯一制劑帕夫林膠囊（三九醫(yī)藥）進(jìn)行了雙盲、多中心平行的期臨床研究，總共納入450例病人，對(duì)照組為甲氨蝶呤MTX。觀察對(duì)RA病人關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間、握力、血沉、C反應(yīng)蛋白及RF滴度等指標(biāo)，以及副反應(yīng)的發(fā)生情況。發(fā)現(xiàn)治療12周后，TGP組有效率為71.67%，與MTX組(有效率75%)無顯著性差異；治療半年TGP有效率達(dá)7

43、9.37%， MTX為81.67%，二組無顯著性差異。而副反應(yīng)的比較中，MTX的不良反應(yīng)率為56.67%，而GDP僅為13.33%，多為腹瀉、惡心，無肝腎及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。1997年又在20家醫(yī)院進(jìn)行了總例數(shù)為1016人的帕夫林膠囊III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果與II臨床的結(jié)果相似，白芍總甙顯示對(duì)RA與確切的療效和良好的耐受性。2系統(tǒng)性紅斑狼瘡：2000年安徽醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行了白芍總甙對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，共入選70例病人，35人進(jìn)行安慰劑雙盲對(duì)照研究，實(shí)照組和對(duì)照組激素及免疫抑制劑等其它治療無顯著差異，治療三個(gè)月后TGP組的SLEDAI積極分以及ESR，CRP的情況顯著好于安慰劑組。

44、3其它疾病應(yīng)用展望：在其它自身免疫病治療方面，張銘瑞等24將白芍總甙試用于內(nèi)因性葡萄膜炎的治療，發(fā)現(xiàn)TGP可以改善其細(xì)胞及體液免疫異常，并有一定的治療作用。目前國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院正在進(jìn)行白芍總甙對(duì)干燥綜合癥，白塞病，以及未分化結(jié)締組織病的臨床研究，但尚未有結(jié)果發(fā)表。白芍總甙作用機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，其可以在多個(gè)層面調(diào)節(jié)自身免疫病的細(xì)胞免疫、體液免疫、以及炎癥過程，可以減輕自身免疫性炎癥，并有鎮(zhèn)痛作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于RA和SLE有確切的治療作用，且副作用小，有良好的耐受性，另外TGP還有改善肝功能的作用。2:雷公藤 雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，國(guó)內(nèi)某些首稱為黃藤、昆明山海棠者亦屬之。雷公藤含有生物堿、

45、倍半萜類、二萜、三萜等多種成分，其中二萜類為基主要活性成分。目前應(yīng)用于臨床的雷公藤制劑有粗制片、浸膏片、甲素片、多苷片等。不同制劑的化學(xué)成分并不完全相同，作用也可能有異。作用機(jī)制 ：雷公藤多苷（T2）為雷公藤的半提純品。動(dòng)物試驗(yàn)表明本品具有較強(qiáng)的抗炎作用和免疫抑制作用。T2在0.1-1mg/L濃度下，抑制正常人T及B細(xì)胞由抗原或有絲分裂素刺激后的增殖；抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2及B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白；不影響T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，也不影響單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1及抗原的呈遞。T2對(duì)試管中培養(yǎng)的由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血分離出的單個(gè)核細(xì)胞，有抑制產(chǎn)生免疫球蛋白及前列腺素E2的作用。最近分離出的T4試管中顯示對(duì)

46、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細(xì)胞，有抑制產(chǎn)生IL-1、TNF、免疫球蛋白及前列腺紗E2的作用，從而提示可能對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有好的影響。臨床應(yīng)用： 雷公藤多甙片經(jīng)3個(gè)月雙盲前瞻，交叉治療對(duì)比觀察，近期療效肯定，臨床多項(xiàng)觀察指標(biāo)皆有改善。對(duì)于皮質(zhì)激素治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人可以減少激素用量甚至停用，總有效率達(dá)80%-90%，但無期效果如何，是否有阻止骨侵蝕發(fā)生作用，尚乏系統(tǒng)研究。對(duì)狼瘡腎炎及其他結(jié)締組織病都有一定療效。對(duì)治療頑固患者可作為聯(lián)合用藥中入選的一種。不良反應(yīng)： 生殖系統(tǒng)：雷公藤對(duì)于牛殖系統(tǒng)有明顯的影響，包括女性卵巢功能和男性精子發(fā)育。育齡婦女一般服藥2一3個(gè)月后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，服藥半年至少一半

47、病人出現(xiàn)閉經(jīng)。停藥后約70%的病人月經(jīng)能恢復(fù)正常，服用時(shí)間越久閉經(jīng)率越高。年過40歲者或年輕女服藥3年以上者可以發(fā)生永久性閉經(jīng),且可伴有性欲減退。男性患者以常規(guī)劑量服藥1個(gè)月后可使精子數(shù)目明顯減少。一般停藥2一3個(gè)月后可逐漸恢復(fù)。因此,對(duì)兒童、未婚女性或希望生育的患者慎用此藥。 胃腸系統(tǒng)：可引起納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀,偶見消化道出血，大多數(shù)癥狀在治療中可自行緩解，不能耐受者應(yīng)停藥。 血液系統(tǒng)：有骨髓抑制作用,發(fā)生率約15%，包括貧血、白細(xì)胞及血小板減少等。 肝腎功能：可出現(xiàn)可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高和血肌酐清除率下降,嚴(yán)重者可發(fā)生急性'功能衰竭甚至死亡。 皮膚粘膜：皮疹、皮膚瘙癢、色

48、素沉著等。G:其他1:辣椒堿軟膏主要成分為辣椒堿，化學(xué)名稱為：（反）-N-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-甲基-8-甲基-6-壬烯基酰胺。辣椒堿主要是通過影響神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放合成和貯藏而起鎮(zhèn)痛和止癢作用。P物質(zhì)是一種重要的神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)，可把疼痛和瘙癢由外周神經(jīng)傳入脊髓神經(jīng)和高級(jí)中樞神經(jīng)。辣椒堿主要作用于C型感覺神經(jīng)元上的P物質(zhì)，而傳導(dǎo)皮膚痛覺和病態(tài)瘙癢的正是C型神經(jīng)纖維中的一些無髓慢傳導(dǎo)纖維。局部應(yīng)用辣椒堿作用于外周神經(jīng)軸突，導(dǎo)致來自所有神經(jīng)元P物質(zhì)的減少，達(dá)到鎮(zhèn)痛和止癢的作用。本藥品適用于緩解由風(fēng)濕病相關(guān)的肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、背部疼痛以及扭傷、拉傷引起的疼痛。本品為白色軟膏，均勻涂抹于疼痛部位，

49、每次12個(gè)黃豆粒大小的用量，每日34次。不良反應(yīng)少見，偶有局部的燒灼感和刺痛感，可逐漸減輕或消失2:環(huán)戊硫酮 環(huán)戊硫酮化學(xué)名稱為5-（對(duì)-甲氧苯基）-1,2-二硫環(huán)戊-4-烯-3-硫酮。本藥可顯著增加毒蕈堿受體的數(shù)量，明顯提高腺體（唾液腺、淚腺）的分泌量。對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的干燥癥狀有顯著療效，可顯著改善口干、眼干、鼻干及陰道粘膜干燥癥狀。可拮抗由阿托品等M受體拮抗劑導(dǎo)致的唾液腺分泌抑制，糾正服用某些藥物（抗高血壓藥、利尿劑、安定劑、鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、抗帕金森病藥物等）導(dǎo)致的藥源性口干癥及口咽區(qū)放療后引起的口干癥。用法為每日3次，每次25mg。本藥不良反應(yīng)較少，可出現(xiàn)軟便，減量后可好轉(zhuǎn)。黃疸、

50、肝硬化、膽道及總膽管有閉塞者禁用，孕婦禁用。3:安必丁（Artodar ，iacerein, 雙醋瑞因） 安必丁（Artodar ，iacerein, 雙醋瑞因）是一種新的白介素（IL）-1抑制劑。安必丁的作用機(jī)制包括：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜組織中IL-1的合成；（3）抑制軟骨細(xì)胞中IL-1受體的表達(dá)；（4）阻遏膠原酶及基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的生成；（5）促進(jìn)膠原及氨基多糖的合成；（6）抑制白細(xì)胞的趨化作用及穩(wěn)定溶酶體。目前，本藥主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎，很可能對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亦有治療作用，但尚在試驗(yàn)階段。安必丁對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的有效率在72-83.3%，不良反應(yīng)較少。最近的一項(xiàng)對(duì)研究證明，安必丁對(duì)緩解關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛及改善晨僵和關(guān)節(jié)功能等均明顯優(yōu)于