緩、控釋制劑處方前研究

1、緩、控釋制劑處方前研究背景簡(jiǎn)介處方前研究：是復(fù)雜、周密和細(xì)致的工作包括：藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、晶型、鹽型、粉體學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)吸收等的研究由于緩、控釋制劑的開發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，牽涉到許多新材料新技術(shù)的應(yīng)用，更需要對(duì)藥物的各種性質(zhì)有更全面、更深層次的了解，對(duì)處方前研究提出了更高的要求。 理化性質(zhì) (physical & chemical property)溶解度 (solubility)解離常數(shù) (dissociation constant, pka)油水分配系數(shù) (log p & log d)特性溶出速率 (intrinsic dissolution)引濕性 (hygrosc

2、opicity) 藥物-輔料兼容性物理兼容性 (physical compatibility)化學(xué)兼容性 (chemical compatibility) 穩(wěn)定性 (stability)藥物在溶液中的穩(wěn)定性 (solution stability)固態(tài)藥物穩(wěn)定性 (solid state stability) 多晶型篩選 (polymorph screening)不同晶型的制備 (preparation of crystal forms)不同晶型的轉(zhuǎn)換關(guān)系 (transformation relationship among crystal forms) 鹽型篩選 (salt form scr

3、eening & selection)不同鹽型的制備 (preparation of salt forms)不同鹽型的評(píng)價(jià) (evaluation & selection of salt forms) 粉體學(xué)性質(zhì) (powder property)粒徑分布 (particle size distribution)流動(dòng)性 (flowability)藥物的生物藥劑學(xué)分類研究(bcs study) 溶解性的研究(solubility study) 透過性的研究(permeability)藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究 (pharmacokinetic study) 吸收(absorption)

4、 代謝(metabolism) 生物利用度(biological availability) 溶解度溶解度 通常用于開發(fā)緩控釋制劑的藥物的水溶性要適宜，溶解度太低(0.01 mg/ml)的藥物要考慮采取相應(yīng)措施來加以改善。 通常通過測(cè)定藥物在一系列不同ph下的熱力學(xué)平衡溶解度對(duì)藥物的溶解度進(jìn)行評(píng)價(jià)。解離常數(shù)解離常數(shù) 藥物的解離常數(shù)反映了藥物在不同ph環(huán)境下的解離程度。當(dāng)環(huán)境ph值與藥物pka值比較接近時(shí)，較小的ph變化就會(huì)引起藥物解離程度的較大的變化，從而顯著影響溶解度。由于非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pka 和吸收環(huán)境之間的關(guān)系很重要。了解藥物的pka值就可以估算出在一定

5、ph條件下分子型藥物和離子型藥物的比例，從而對(duì)緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)提供重要參考依據(jù)。油水分配系數(shù)油水分配系數(shù) 油水分配系數(shù)反映出藥物的親水/親脂程度，不同給藥途徑的緩控釋制劑的要求不盡相同。 通常采用水/正辛醇法來測(cè)定油水分配系數(shù)。 特性溶出速率特性溶出速率 特性溶出速率是指固體藥物在單位時(shí)間內(nèi)從單位面積溶出的量。一般而言，如果固體藥物的特性溶出速率大于1mg/(mincm2) ，該藥物在制備成口服固體制劑時(shí)，其溶出過程一般不會(huì)成為吸收的限速過程。 特性溶出速率是藥物固有的物理特性，利用相應(yīng)的模具就可以在溶出度測(cè)定儀上完成測(cè)定。 引濕性引濕性 藥物引濕性是在進(jìn)行緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)之前要考慮的重要

6、影響因素，藥物的引濕性過強(qiáng)不僅影響制劑的穩(wěn)定性，減短貨架壽命，同時(shí)也給制劑的生產(chǎn)帶來困難，給生產(chǎn)環(huán)境濕度的控制提出更高的要求。 藥物的引濕性可以通過測(cè)定其平衡吸濕曲線來加以分析和評(píng)價(jià)。 藥物-輔料兼容性試驗(yàn)是指在加速試驗(yàn)條件下(40, rh75%)確定藥物和輔料之間是否存在物理或化學(xué)相互作用的過程，通過兼容性試驗(yàn)可以減少輔料選擇的風(fēng)險(xiǎn)。 無論是膜控型還是骨架型緩控釋制劑都需要利用各種性能優(yōu)異的新輔料來實(shí)現(xiàn)緩控釋的目的。因此，考察藥物與各種新型輔料之間的兼容性是不可或缺的。化學(xué)兼容性：化學(xué)兼容性：主要通過測(cè)定藥物-輔料混合物在加速試驗(yàn)前后藥物含量和有關(guān)物質(zhì)含量的變化來衡量藥物-輔料的化學(xué)兼容性。

7、物理兼容性物理兼容性 主要通過x-射線粉末衍射、dsc、tga等手段來監(jiān)測(cè)藥物-輔料混合物在加速試驗(yàn)過程中是否存在物理相互作用。藥物穩(wěn)定性與緩控釋制劑開發(fā) 在處方前階段，研究穩(wěn)定性的目的是考察藥物的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥物制劑的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的確定和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)。 處方前階段對(duì)藥物穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)主要有兩種手段： 藥物在溶液中的穩(wěn)定性：主要通過在一系列不同ph值溶液中的藥物在不同溫度、光照等條件下的降解情況來確定其可能的降解產(chǎn)物及降解途徑，找出影響藥物降解的主要因素。 固態(tài)藥物的穩(wěn)定性：通過將藥物置于加速試驗(yàn)條件下(40, rh75%)并考察其含

8、量、外觀、晶型等的變化趨勢(shì)。 多晶型現(xiàn)象多晶型現(xiàn)象 晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式, 同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。 多晶型的種類多晶型的種類 構(gòu)象型多晶型：晶體中分子在晶格空間的排列不同形成的晶體稱為構(gòu)象型多晶型 。 構(gòu)型型多晶型：晶體中的原子在分子中的位置不同形成的晶體稱為構(gòu)型型多晶型。 色多晶型：藥物在不同的溶劑中結(jié)晶時(shí)，形成不同顏色的晶體，這是由于晶型不同，光學(xué)性質(zhì)亦不同，從而產(chǎn)生了不同的顏色，這種晶體稱為色多晶型。 假多晶型：藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型

9、。藥物晶型的確定藥物晶型的確定 通常用于晶型確定的檢測(cè)手段有x-射線粉末衍射、dsc、tga、掃描隧道電鏡等。 多晶型的制備多晶型的制備 重結(jié)晶法：選用不同溶劑在一定條件下進(jìn)行重結(jié)晶，可以制備不同的晶型。結(jié)晶時(shí)，改變、控制結(jié)晶條件（濃度、溫度）、結(jié)晶速率，可以得到不同晶型。 熔融法：一般情況下，低熔點(diǎn)的晶型能在一定溫度條件下轉(zhuǎn)化為高熔點(diǎn)的晶型。將低熔點(diǎn)的晶體加熱熔化后即可轉(zhuǎn)型。 粉碎研磨法：粉碎研磨時(shí)，由于機(jī)械力作用，可使晶體粒子變小，表面積增大，局部能量增高，引起晶型的錯(cuò)位和晶型邊界變形，從而產(chǎn)生新的晶型或晶型轉(zhuǎn)變。 多晶型現(xiàn)象的影響多晶型現(xiàn)象的影響 同一物質(zhì)不同晶型的穩(wěn)定性、溶解度、引濕性

10、、熔點(diǎn)等理化性質(zhì)都可能存在或大或小的差異。 在適當(dāng)?shù)臈l件下各種晶型之間可以相互轉(zhuǎn)換。在藥物制劑的生產(chǎn)制備過程中，許多因素會(huì)影響到晶型的轉(zhuǎn)變，為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要了解與掌握晶型轉(zhuǎn)變的因素，以利于合理設(shè)計(jì)處方，制定工藝方案，避免產(chǎn)生不希望的晶型。 因此，在緩控釋制劑開發(fā)過程中要充分考慮到藥物不同晶型理化性質(zhì)的差異以及晶型之間的相互轉(zhuǎn)換對(duì)藥品質(zhì)量及臨床藥效的影響，以保證制劑的安全性、有效性和穩(wěn)定性。 藥物的粉體學(xué)性質(zhì)研究可以為處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)。藥物粒度分布藥物粒度分布 粒度分布表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度

11、。藥物粒徑的大小對(duì)其溶解速率有直接的影響，粒徑越大則溶解速率越慢，因此在設(shè)計(jì)緩控釋制劑處方時(shí)必須要充分考慮藥物粒徑對(duì)釋藥速度的影響。 藥物流動(dòng)性藥物流動(dòng)性 粉體的流動(dòng)性與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)，常用于衡量流動(dòng)性的指標(biāo)有： 休止角：粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動(dòng)時(shí)受到重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)到平衡時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài)。休止角是此時(shí)粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。 流出速度： 將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時(shí)間來描述流動(dòng)性。 壓縮度：壓縮度=（振實(shí)密度松密度）/振實(shí)密度100%，它是衡量粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。藥物

12、鹽型與緩控釋制劑的開發(fā)95%的藥物都是弱酸弱堿類化合物，但實(shí)際使用的卻大多數(shù)是它們的鹽。利用弱酸或弱堿的鹽在制劑學(xué)實(shí)踐中有多方面的意義： 藥物的溶解度：ph的變化可以顯著影響弱酸和弱堿藥物的溶解度，提高或降低介質(zhì)的ph也就是使弱電解質(zhì)解離或成鹽的過程。溶解度變化的程度，取決于與母體化合物結(jié)合的酸或堿的種類。 藥物溶出速率：凡能提高母體藥物溶解度的鹽，在溶出介質(zhì)ph適當(dāng)時(shí)，溶出速率一般都會(huì)增加。 引濕性：一般而言，鹽酸、硫酸和磺酸等強(qiáng)酸的鹽較有機(jī)弱酸鹽的引濕性大，另外，提高鹽的結(jié)晶性、減小溶解度、提高熔點(diǎn)等成鹽措施也有助于減小鹽的引濕性。 藥物鹽型與緩控釋制劑的開發(fā)藥物的生物藥劑學(xué)分類與緩控釋制

13、劑的開發(fā)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，藥物可以分為四類： i 類為高溶解高透過的藥物； ii 類為低溶解高透過的藥物； iii類為高溶解低透過的藥物； iv類為低溶解低透過的藥物； i類和ii類藥物比較適于開發(fā)緩控釋制劑。藥物的生物藥劑學(xué)分類與緩控釋制劑的開發(fā) 溶解度的測(cè)定及其標(biāo)準(zhǔn)溶解度的測(cè)定及其標(biāo)準(zhǔn) 通過搖瓶法或滴定法測(cè)定藥物在1-7.5的ph范圍內(nèi)的溶解度，根據(jù)測(cè)定結(jié)果計(jì)算出完全溶解最大劑量的藥物所需要的水的體積。 如果此體積在ph1-7.5范圍內(nèi)始終小于250ml，則定義該藥物為高溶解藥物。 透過性的測(cè)定及其標(biāo)準(zhǔn)透過性的測(cè)定及其標(biāo)準(zhǔn) 測(cè)定絕對(duì)生物利用度。

14、當(dāng)藥物的吸收度達(dá)到90%以上時(shí)，則定義該藥物為高透過性藥物。藥物的藥動(dòng)學(xué)研究與緩控釋制劑的開發(fā) 藥物的吸收藥物的吸收 藥物的吸收特性對(duì)緩控釋制劑設(shè)計(jì)影響較大。制備緩控釋制劑的目的是對(duì)制劑的釋藥進(jìn)行控制，以控制藥物的吸收。因此，釋藥速度必須比吸收速度慢。對(duì)于緩釋制劑，本身吸收速度常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。許多藥物在在整個(gè)消化道的吸 收不是均勻的，并且有些藥物還有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收或外排現(xiàn)象的存在，因此通過對(duì)藥物吸收區(qū)域及吸收特性的研究可以對(duì)制劑處方的設(shè)計(jì)起指導(dǎo)作用。對(duì)于吸收差的藥物，除了延長(zhǎng)其在胃腸道的滯留時(shí)間，還可以使用吸收促進(jìn)劑。藥物的藥動(dòng)學(xué)研究與緩控釋制劑的開發(fā)藥物的藥動(dòng)學(xué)研究與緩控釋制劑的開發(fā) 藥物的代謝藥物的代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低。大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用具有飽和性，當(dāng)藥物緩慢地釋放到這些部位，由于酶代謝過