促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒腦室周?chē)踪|(zhì)軟化的保護(hù)作用_蔡岳鞠_百(精)

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12、科，廣州 5106232 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系，廣州 510632中圖分類(lèi)號(hào)：R722. 1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1006-2084 （201209-1286-04 基金項(xiàng)目：廣東省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目 （2008B080702010 摘要:腦室周?chē)踪|(zhì)軟化是導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)行為發(fā)育障礙及腦癱發(fā)生的最重要因素,其發(fā)病機(jī)制可能與早產(chǎn)兒腦血管的解剖特點(diǎn)、不完善的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能及少突膠質(zhì)前 體細(xì)胞對(duì)缺血、感染的不耐受有關(guān)，目前尚無(wú)確切有效的治療方法。而近年來(lái)的動(dòng)物和臨床研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，可有效減輕早產(chǎn)兒腦損傷，改善預(yù)后，降低傷殘 率。關(guān)鍵詞:早產(chǎn)兒;腦室周?chē)踪|(zhì)軟

13、化；促紅細(xì)胞生成素；神經(jīng)保護(hù)Protectio n of Erythropoieti n on Premature Infants with Perive ntricular LeukomalaciaCAI Yue-ju 1,SONG Yan-yan 1,ZHOU Zhuo-yan 2. (1. Department ofNeon atology ,Gua ngzhou Wome n and Childre ns Medical Cen ter Affiliated toGuangzhou Medical College ,Guangzhou 510623,China ;2 Departmen

14、t ofPhysiology ,Medical College of Jinan Un iversity ,Gua ngzhou 510632,Ch niaAbstract :Perive ntricular leukomalacia is the most importa nt cause of cerebralpalsy ,defectio n of n eu-rodevelopme nt and behavior han dicap in premature infants ,thepathoge nesis of which may be related to thean atomy

15、of the premature cerebrovascular characteristics ,the fault in ess ofcerebrovscular automatic adjust-me nt fun cti on and the in tolera nee of oligode ndrocyteto the ischemic and infection. There is no confirmative effective treatment so fa. But inrecent years ,the animal and clinical study found th

16、at erythropoietin canprovide n europrotect ion to the brain damage of premature infants ,alleviate the braindamage of premature ef-fectively ,improve the prog no sis and reduce disability rates. Keywords :Premature ;Periventricular leukomalacia ;Erythropoieti n ;Neuroprotect ion隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷提高，早產(chǎn)兒存

17、活率較前明顯增加，早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率亦呈逐年增加趨勢(shì)。早產(chǎn)兒腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(perive ntricular leu-komalacia ,PVL 是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的腦損傷類(lèi)型，主要發(fā)生于胎齡 23 32 周的早產(chǎn)兒，是造成早產(chǎn)兒嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素（erythropoiet in,EPO 除了作為造血因子，廣泛用于早產(chǎn)兒貧血的治療外，在早產(chǎn)兒腦損傷中也具有神經(jīng)保護(hù)作用，現(xiàn)綜述如下。1 早產(chǎn)兒 PVL 的病理特征早產(chǎn)兒 PVL 病變主要位于腦室周?chē)踪|(zhì)，離側(cè)腦室周?chē)?3 10mm,主要分布在半卵圓中心、近側(cè)腦室前角和體部、視放射（近三角區(qū)和枕角、聽(tīng)放射

18、（顳角1。主要包括兩種類(lèi)型：局限性 PVL 與彌散性 PVL。 近年來(lái)，局限性 PVL 的發(fā)病率有所下降，而彌散性 PVL 成為早產(chǎn)兒 PVL 的主要類(lèi)型2o1. 1 局限性 PVL 早期病變主要集中于腦室下區(qū)和腦室周?chē)园踪|(zhì)區(qū)，與嚴(yán)重缺 血有關(guān)，主要引起局部白質(zhì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte,OL 前體壞死及囊腔的形 成，急性缺氧缺血早期（6 12h,OL 前體發(fā)生軸突腫脹、凝固性壞死,24h 后開(kāi)始出現(xiàn)小 膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大；缺血后期（5d 至 2 周 OL 減少并出現(xiàn)軟化囊腔3o1. 2 彌散性 PVL 病變主要引起 OL 前體的彌散性損傷和凋亡性死亡，少

19、見(jiàn)大的 囊腔性變化，其損傷與輕度缺血有關(guān)，損傷早期，可見(jiàn)大量小膠質(zhì)細(xì)胞聚集于腦室周?chē)?白質(zhì),晚期活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞大量增加，伴 OL 髓鞘化障礙。彌散性白質(zhì)損傷主要表現(xiàn)為 0L 受損，其比例占 50% 90%而小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和軸突則對(duì)損傷相對(duì)耐受4。2 早產(chǎn)兒 PVL 的發(fā)病機(jī)制從神經(jīng)生物學(xué)角度上,PVL 的發(fā)病機(jī)制主要包括 3 個(gè)相互制約的因素：腦室周?chē)?血管供應(yīng)薄弱；腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能不完善；0L 前體對(duì)缺血、感染等損傷的特殊易 損性。2. 1 血管解剖因素 PVL 的發(fā)生與胎齡及腦室周?chē)艿陌l(fā)育程度密切相關(guān)，胎 齡越小，腦室周?chē)馨l(fā)育越不成熟,PVL 的發(fā)生率越高5,胎齡

20、32 周前，大腦中或 前、后動(dòng)脈的長(zhǎng)、短穿支匯合較少，加上腦白質(zhì)本身血流量較低，其僅為皮質(zhì)灰質(zhì)區(qū) 的 25%6,故全身血壓降低容易導(dǎo)致腦室周?chē)踪|(zhì)供血不足，從而導(dǎo)致 PVL 的發(fā)生。胎齡 32 周后，隨著血管發(fā)育成熟，長(zhǎng)、短穿支數(shù)量及匯合增加，腦室周?chē)鷦?dòng)脈終 末供血區(qū)范圍逐漸縮小,PVL 的發(fā)生率也隨著下降6。2. 2 腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能不完善正常情況下，在血壓出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)，足月兒可通過(guò) 腦血管的收縮、擴(kuò)張功能來(lái)維持腦組織的血供，而早產(chǎn)兒由于腦血管缺乏自動(dòng)調(diào)節(jié) 功能或者發(fā)育不完善，容易出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán)，即當(dāng)全身血壓降低時(shí)，腦組織尤其是 腦白質(zhì)的血流量隨著減少，從而導(dǎo)致 PVL 的發(fā)生。故低血壓

21、、循環(huán)功能不良為PVL的高危因素。研究指出，當(dāng)早產(chǎn)兒出現(xiàn)被動(dòng)壓力腦循環(huán)時(shí)，其 PVL 和腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH 的發(fā)生率可達(dá) 100%。2. 3OL 前體對(duì)缺血、感染的特殊易損性早產(chǎn)兒腦白質(zhì)中的OL 可分為 OL 前體、不成熟 OL 及成熟 OL。OL 前體為 PVL 病變中的關(guān)鍵靶細(xì)胞，主要表現(xiàn)為髓鞘 化形成障礙，影像學(xué)則表現(xiàn)為缺乏髓鞘化的腦白質(zhì)容量減小和腦室的相應(yīng)增大。OL前體對(duì)缺氧缺血、感染具有高度敏感性，缺氧缺血不僅能增加細(xì)胞外谷氨酸的含量，產(chǎn)生興奮毒性7,觸發(fā) OL 前體死亡，缺血/再灌注后反應(yīng)性增加的自由基容易侵犯 OL 前體，導(dǎo)

22、致 OL 前體凋亡性死亡，而成熟 OL 則能抵抗自由基的攻擊，這種成熟依賴(lài) 性可能與 OL 前體抗氧化防御反應(yīng)的發(fā)育延遲有關(guān)7。PVL 的發(fā)生也與感染及多 種細(xì)胞因子有關(guān)，其可對(duì) OL 前體產(chǎn)生直接損傷。3EP0 的神經(jīng)保護(hù)作用近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),EPO 除了作為造血因子，廣泛用于早產(chǎn)兒貧血的治療外，在脊髓 損傷、外傷性腦損傷、缺血性腦卒中、圍生期窒息中均有神經(jīng)保護(hù)的作用。動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)8-10及臨床試驗(yàn)11-12也均發(fā)現(xiàn) EPO 可提高新生兒缺氧缺血性腦病的近期療效 及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及認(rèn)知功能。同樣，研究指出 EPO 對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷也具有神經(jīng) 保護(hù)作用。3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Rees 等 13 研究發(fā)

23、現(xiàn)，重組促人紅細(xì)胞生成素（recombinant humanerythropoiet in ,rhEPO 可以減輕脂多糖導(dǎo)致的早產(chǎn)綿羊中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其作用與 減輕軸突損傷、減少腦白質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，增加 OL 的表達(dá)及促 進(jìn)髓鞘形成有關(guān)。Liu 等14通過(guò)對(duì) 6 日齡新生大鼠進(jìn)行單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎加缺氧 建立早產(chǎn)大鼠 PVL 動(dòng)物模型，探討 EPO 及氨甲酰促紅細(xì)胞生成素（carbamylatederythropoietin,CEPO 的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn) EPO 或 CEPO 可以減少小膠質(zhì)細(xì)胞 的活化及 OL 的損傷，并促進(jìn)髓鞘的形成，而且不影響正常 OL 的成熟及髓鞘

24、化。 此 外,EPO或 CEPO 治療組腦損傷后的運(yùn)動(dòng)功能明顯好于對(duì)照組，其機(jī)制可能與抗凋亡 及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞二磷酸腺苷核糖多聚酶1 的表達(dá)有關(guān)。She n 等15通過(guò)對(duì)妊娠15d 大鼠腹腔注射脂多糖制造新生大鼠 PVL 模型,幼鼠出生后立即給予 rhEPO 治療,免疫組化結(jié)果顯示 rhEPO 治療組 7 日齡（P7 腦組織的 2,3-環(huán)腺苷酸-3-磷酸二酯酶 及神經(jīng)微絲明顯高于對(duì)照組，膠質(zhì)纖維酸性蛋白明顯低于對(duì)照組，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反 應(yīng)顯示,rhEPO 治療組促炎因子及趨化因子 mRNA 水平明顯降低，提示 rhEPO 對(duì)早產(chǎn) 兒腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。Gene 等16在體外大鼠 OL 培

25、養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了 EPO 可 降低干擾素和脂多糖引起的細(xì)胞毒性，起到神經(jīng)保護(hù)作用。Kumral 等17亦發(fā) 現(xiàn),EPO 可以減輕脂多糖介導(dǎo)的幼鼠腦白質(zhì)損害并減少相關(guān)促炎因子和趨化因子的 釋放,并證明了生前預(yù)防性的使用 EPO 治療的效果更好。Sugawa 等18研究發(fā)現(xiàn)，在未成熟 OL 中可見(jiàn) EPOR,通過(guò)給予 rhEPO 或?qū)⑽闯墒?OL 與星形膠質(zhì)細(xì)胞一起培養(yǎng)可以促進(jìn) OL 的成熟。由于成熟的 OL 沒(méi)有損 失的易感性，故 rhEPO 可能正是通過(guò)促進(jìn) OL 的成熟來(lái)減少腦白質(zhì)的損失。3. 2 臨床試驗(yàn)最近研究發(fā)現(xiàn)，早期高劑量 EPO 在早產(chǎn)兒 19 及超低出生體質(zhì)量 兒（extremely

26、 low birth weight,ELBW 20 中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，這就為 EPO 在早產(chǎn) 兒腦損傷中的運(yùn)用提供了前提條件。Neubauer 等21對(duì)出生后 1 周的 ELBW 給予EPO 治療（n=89,并在 10 13 歲時(shí)與對(duì)照組（n=57 進(jìn)行神經(jīng)智能發(fā)育的比較時(shí)發(fā) 現(xiàn),EPO治療組的總體發(fā)育評(píng)估分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組（55%vs39%同樣在心理測(cè)試方 面也明顯好于對(duì)照組（IQ:90 . 8vs81. 3,其差異可能與 IVH 有關(guān)，方差分析結(jié)果顯示,合并 IVH 的ELBW 給予 EPO 治療后無(wú)論在發(fā)育評(píng)估（52%vs6%及心理測(cè)試 （IQ:90. 3vs67. 0 均明顯高于對(duì)

27、照組，而未合并 IVH 的 ELBW 治療組與對(duì)照組比較 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Newton等22研究發(fā)現(xiàn)，在用 EPO 糾正出生體質(zhì)量v1250g 的 早產(chǎn)兒貧血的治療中，在 2.5 8 歲的隨訪中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn) EPO 有明顯的神經(jīng)行為及認(rèn) 知障礙改善作用，其原因可能與研究中排除度的 IVH 病例及 EPO 治療劑量不 足有關(guān)。Ohls 等23亦發(fā)現(xiàn)在 ELBW 中，從出生開(kāi)始至糾正胎齡 35 周，給予 EPO（400U/kg,3 次/周,靜脈注射治療，在 18 24 個(gè)月隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)保護(hù)作 用,其原因可能與 EPO 治療組中的嚴(yán)重 IVH 病例數(shù)明顯高于對(duì)照組（6/51vs1/51 有

28、 關(guān)。在一組回顧性隊(duì)列研究中，通過(guò)對(duì)出生體質(zhì)量v1500g胎齡W3（周的 366 例新生 兒進(jìn)行智力測(cè)試研究，發(fā)現(xiàn)了 EPO 治療劑量與高智力發(fā)育分?jǐn)?shù)具有相關(guān)性24。宋 燕燕等25將 30 例早產(chǎn)兒腦損傷患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和EPO 治療組各 15例,EPO 治療組于生后即開(kāi)始予 EPO 治療所有患兒隨訪至 1 歲,定期行腦電圖、腦 干誘發(fā)電位檢查及顱腦超聲等影像學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn) EPO 治療組新生兒行為神經(jīng)測(cè) 定評(píng)分明顯高于常規(guī)治療組（73. 33%vs26. 67%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪 3 6 個(gè)月 時(shí),EPO 治療組腦干誘發(fā)電位異常率明顯小于常規(guī)治療組,EPO 治療組后期腦干誘發(fā)

29、電位的異常程度較前明顯減輕。同樣，李宇陽(yáng)等26探討 EPO 對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的保 護(hù)作用及臨床療效，結(jié)果顯示治療組新生兒行為神經(jīng)測(cè)定評(píng)分及DQ 評(píng)估均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周翔等27通過(guò)給予早產(chǎn)兒腦損傷 EPO 治療并在 & 12個(gè)月時(shí)進(jìn)行 Gesell 發(fā)育評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn) EPO 治療組 6 個(gè)月時(shí)大運(yùn)動(dòng)和適應(yīng)能 力優(yōu)于對(duì)照組,12 個(gè)月時(shí)適應(yīng)能力、精細(xì)動(dòng)作及社交行為得分亦高于對(duì)照組，兩組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4 小結(jié)EPO 在新生兒缺氧缺血性腦病中的神經(jīng)保護(hù)作用已在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試 驗(yàn)中得到證實(shí)，但對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的研究國(guó)內(nèi)外均較少。隨著早產(chǎn)兒PVL 動(dòng)物模型的建立，越來(lái)

30、越多的研究發(fā)現(xiàn) EPO 對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷同樣具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其具體 機(jī)制尚未完全明了。目前對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷尚無(wú)有效的治療方法,EPO 作為一種安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)的生物制劑，對(duì)于新生兒缺氧缺血性腦病，特別是日益增多的早產(chǎn)兒 PVL或許具有重大的療效，但這需要進(jìn)一步的大樣本研究來(lái)證實(shí)。參考文獻(xiàn)1 Hamrick SE,Miller SP,Leonard C,et al. Trends in severe brain injury and n eurodevelopme ntal outcome in premature n ewbor n in-fants:the role of cystic

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