氟尿嘧啶類化療藥物

1、.氟尿嘧啶類化療藥物.5-氟尿嘧啶.藥理學藥理學l 在這類化合物中在這類化合物中, 尿嘧啶分子尿嘧啶分子5位上的氫原子被氟原子取代位上的氫原子被氟原子取代, 由于氟的由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近原子半徑和氫的原子半徑相近, 因而在代謝過程中不易分解因而在代謝過程中不易分解, 可在分子可在分子水平代替正常代謝物。這類化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成水平代替正常代謝物。這類化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核氟尿嘧啶脫氧核苷酸苷酸，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶TS）結(jié)合）結(jié)合, 導致不能導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，

2、使TS失活，從而抑制失活，從而抑制DNA合成合成, 最最后導致腫瘤細胞死亡。后導致腫瘤細胞死亡。l 另一代謝產(chǎn)物另一代謝產(chǎn)物氟尿三磷氟尿三磷，可與，可與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而抑制而抑制RNA合成合成.藥理學特點藥理學特點l 細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞周期特異性藥物，主要作用于S期期l 首過代謝顯著及親脂性較低首過代謝顯著及親脂性較低,治療劑量與中毒劑量治療劑量與中毒劑量接近接近l 療效療效不不和劑量呈正相關(guān)，在和劑量呈正相關(guān)，在375-500mg/m2區(qū)間區(qū)間可隨劑量增效而不良反應不重可隨劑量增效而不良反應不重.藥理學特點藥理學特點l 與

3、生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（與生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（CF，LV）在體內(nèi)被還原成甲）在體內(nèi)被還原成甲酰四氫葉酸（酰四氫葉酸（CH2FH4），這些外源性的），這些外源性的CH2FH4可促進可促進FdUMP-TS- CH2FH4三聯(lián)復合物的形成，加強對三聯(lián)復合物的形成，加強對TS抑制，抑制，和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時增加了其毒和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時增加了其毒副作用。副作用。l CF增效作用不和劑量呈正相關(guān)，增效作用不和劑量呈正相關(guān)，200mg/m2最佳，給藥最佳，給藥2小時后達峰值小時后達峰值.與其他化療藥物的相互作用與其他化療藥物的相互作用l 小劑量順鉑（小劑量順鉑（6-

4、20mg/m2）可作為）可作為5-Fu生化化調(diào)節(jié)劑，通生化化調(diào)節(jié)劑，通過改變腫瘤細胞膜通透性，使細胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨過改變腫瘤細胞膜通透性，使細胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨酸過程亢進，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加酸過程亢進，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加CH2FH4濃度，使?jié)舛?，?-Fu抑制抑制DNA合成作用增強。合成作用增強。l 大劑量順鉑（大劑量順鉑（60-80mg/m2）則與）則與5-Fu互補性抑制互補性抑制DNA合合成，成， 5-Fu阻止阻止DNA合成，順鉑破壞合成，順鉑破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。結(jié)構(gòu)和功能。.與放療的相互作用與放療的相互作用l低劑量低劑量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放療）

5、可起到放療增敏的作用增敏的作用l大劑量大劑量5-Fu其副作用可與放療副作用疊加其副作用可與放療副作用疊加.藥代學特點藥代學特點l口服吸收不完全，可靜脈，動脈或腔內(nèi)注口服吸收不完全，可靜脈，動脈或腔內(nèi)注射射lT1/2約約10-20min，肝膽循環(huán)的，肝膽循環(huán)的Tmax為為30-90minl大劑量時可通過血腦屏障大劑量時可通過血腦屏障l主要由肝臟分解代謝，由尿排出約主要由肝臟分解代謝，由尿排出約10-20%.用法和用量用法和用量（不間斷持續(xù)靜脈滴入（不間斷持續(xù)靜脈滴入)l 5-FU 血漿清除半衰期短血漿清除半衰期短,僅僅1530 min ,與癌細胞接觸時與癌細胞接觸時間短間短,有顯著的時間依賴性有

6、顯著的時間依賴性,將將5-FU 持續(xù)靜脈滴入持續(xù)靜脈滴入可保持恒可保持恒定有效的血藥濃度定有效的血藥濃度,持續(xù)殺傷不斷增殖進入持續(xù)殺傷不斷增殖進入S 期的腫瘤細期的腫瘤細胞胞,長時間靜脈輸注能提高其抗癌活性。長時間靜脈輸注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2l 低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模式式,可選擇性地抑制腫瘤血管生成可選擇性地抑制腫瘤血管生成,提高抗癌效果提高抗癌效果,且不良反且不良反應少應少,不易耐藥不易耐藥.用法和用量用法和用量(靜脈推注靜脈推注Bolus)l靜脈推注靜脈推注5-FU主要作用于主要作用于RN

7、Al不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注Bolus結(jié)合結(jié)合400mg/m2 Bolus繼之以繼之以600mg/m2 持續(xù)靜脈持續(xù)靜脈輸入輸入l時辰給藥：夜間正常組織及細胞代謝減慢時辰給藥：夜間正常組織及細胞代謝減慢而腫瘤細胞代謝旺盛而腫瘤細胞代謝旺盛.用法和用量（用法和用量（局部給藥）l腔內(nèi)給藥腔內(nèi)給藥 胸腹腔化療胸腹腔化療1000mg/次次 ，每周重每周重復，共復，共2-3周周l肝動脈灌注：肝動脈灌注： 1000mg/次次 l瘤體內(nèi)注射瘤體內(nèi)注射l5-FU軟膏外涂軟膏外涂.毒副作用及不良反應毒副作用及不良反應l 胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉發(fā)生時間：多

8、為用藥后發(fā)生時間：多為用藥后5-7天天l 骨髓抑制骨髓抑制發(fā)生時間：平均粒細胞最低值在用藥后發(fā)生時間：平均粒細胞最低值在用藥后10天，天，21天可恢復天可恢復,別嘌呤醇可減輕別嘌呤醇可減輕l 皮膚甲床色素沉著皮膚甲床色素沉著l 手足綜合征手足綜合征l 脫發(fā)脫發(fā)l 肝腎功能損傷肝腎功能損傷l 靜脈炎（靜脈給藥）靜脈炎（靜脈給藥）l 心絞痛，心肌梗死心絞痛，心肌梗死l 小腦共濟失調(diào)小腦共濟失調(diào).藥物相互作用藥物相互作用l 西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加l 干擾素可增加胃腸道反應干擾素可增加胃腸道反應l 甲硝唑延緩清除，增加不良反應，不增加療效甲硝唑延緩清除，增加不

9、良反應，不增加療效l 氫氯噻嗪增強骨髓抑制氫氯噻嗪增強骨髓抑制l 華發(fā)林合用時，延長華發(fā)林合用時，延長CT，需調(diào)整華發(fā)林用量，需調(diào)整華發(fā)林用量l 不宜與阿司匹林合用不宜與阿司匹林合用l 用藥時不宜飲酒用藥時不宜飲酒.卡培他濱Xeloda.藥理學藥理學l 該藥在胸苷磷酸化酶該藥在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作作用下轉(zhuǎn)化為用下轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細胞增殖旺盛而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細胞增殖旺盛,核核酸合成活躍酸合成活躍,故故TP在腫瘤組織異常增高在腫瘤組織異常增高,高于正常組織高于正常組織3 10 倍倍.(選擇特異性靶向化療選擇特異性靶向化療）

10、l 同時同時TP與血小板衍化生長因子與血小板衍化生長因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)為同一物質(zhì)為同一物質(zhì),是促血管生長因子之一是促血管生長因子之一,能刺激內(nèi)皮細胞生長和趨化能刺激內(nèi)皮細胞生長和趨化,可致可致腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細胞凋亡腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細胞凋亡,故希羅達故希羅達可通過降低可通過降低TP活性發(fā)揮活性發(fā)揮抗血管生成效應抗血管生成效應。.藥代學特點藥代學特點l 口服口服1.5小時達血藥峰值，過小時達血藥峰值，過2小時，小時， 5-FU達到峰達到峰濃度濃度l 食物會降低其

11、吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃食物會降低其吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃度峰值度峰值1.5小時小時l 95%以氟以氟-丙氨酸形式從尿中排泄丙氨酸形式從尿中排泄.用法和用量用法和用量l口服單藥1250mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期停一周，三周為一周期l聯(lián)合化療聯(lián)合化療1000mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期停一周，三周為一周期.節(jié)拍化療節(jié)拍化療(metronomic chemotherapy) ,l 概念：是以某些常規(guī)化療藥物概念：是以某些常規(guī)化療藥物,采取小劑量采取小劑量(MTD的的1 /31 /10) 、高頻率、持續(xù)性的給藥方式、

12、高頻率、持續(xù)性的給藥方式,主要作用靶點為血管主要作用靶點為血管內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞,抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細胞的生長增殖抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細胞的生長增殖,從而達到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應低從而達到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應低,患者依從性佳患者依從性佳,不易引起腫瘤耐藥不易引起腫瘤耐藥,代表了腫瘤化療一個新的走向。代表了腫瘤化療一個新的走向。l 希羅達節(jié)拍化療聯(lián)合塞來昔布治療晚期腫瘤：給予口服希希羅達節(jié)拍化療聯(lián)合塞來昔布治療晚期腫瘤：給予口服希羅達羅達(每日每日2次次,每次每次500mg)及塞來昔布及塞來昔布 (每日每日2次次,每次每次400mg) , 4周為周為1個周期個周期,連續(xù)服

13、用至疾病進展為止。連續(xù)服用至疾病進展為止。.節(jié)拍化療與放療聯(lián)合節(jié)拍化療與放療聯(lián)合l 節(jié)拍化療與放射治療聯(lián)用節(jié)拍化療與放射治療聯(lián)用,一方面一方面,可對腫瘤組織活化血管內(nèi)皮細胞起可對腫瘤組織活化血管內(nèi)皮細胞起到協(xié)同抑制作用到協(xié)同抑制作用,并阻止放療后由于并阻止放療后由于VEGF、PDGF等生長因子表達增等生長因子表達增加所致血管再生加所致血管再生,從而從而減少腫瘤內(nèi)部血液供應減少腫瘤內(nèi)部血液供應,促進腫瘤細胞凋亡促進腫瘤細胞凋亡;另一另一方面方面,由于放療殺傷腫瘤細胞的作用依賴于氧自由基由于放療殺傷腫瘤細胞的作用依賴于氧自由基,其療效和腫瘤內(nèi)其療效和腫瘤內(nèi)部氧分壓成正相關(guān)部氧分壓成正相關(guān),而節(jié)拍化

14、療抗血管效應可導致而節(jié)拍化療抗血管效應可導致腫瘤異常血管正常腫瘤異常血管正?；?減少腫瘤血管的紊亂程度減少腫瘤血管的紊亂程度,提高腫瘤內(nèi)部氧分壓提高腫瘤內(nèi)部氧分壓,從而增強腫瘤細胞從而增強腫瘤細胞對放射線的敏感性對放射線的敏感性,提高腫瘤控制率。提高腫瘤控制率。l 直腸癌患者行希羅達節(jié)拍化療聯(lián)合同步術(shù)前盆腔放療直腸癌患者行希羅達節(jié)拍化療聯(lián)合同步術(shù)前盆腔放療.毒副作用及不良反應毒副作用及不良反應l 手足綜合征：手掌足底感覺遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚手足綜合征：手掌足底感覺遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚至發(fā)生潰瘍至發(fā)生潰瘍 中位出現(xiàn)時間：中位出現(xiàn)時間：79天，范圍：天，范圍：11-360天天分度：分度：1度，手足麻木，感覺異常，遲鈍，麻刺感，無痛性腫脹或度，手足麻木，感覺異常，遲鈍，麻刺感，無痛性腫脹或紅斑紅斑2度