核苷酸代謝-自主學(xué)習(xí)重點難點-甲

1、1第第 10 章章核苷酸代謝核苷酸代謝Metabolism of Nucleotides2教學(xué)要求教學(xué)要求（1）掌握核苷酸合成原料及從頭合成途徑的主要中間過程。（2）掌握核苷酸抗代謝物的作用及嘌呤核苷酸分解的終產(chǎn)物。（3）熟悉各類核苷酸的相互轉(zhuǎn)變，核苷酸合成過程的反饋調(diào)節(jié)。3一、核酸的消化與吸收一、核酸的消化與吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶糖代謝糖代謝補救合成補救合成分解代謝分解代謝核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)4n 作為核酸合成的原料

2、作為核酸合成的原料n 體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式 (ATP (ATP 、GTP)GTP)n 參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié) (cAMP(cAMP、cGMP)cGMP)n 組成輔酶（組成輔酶（NADNAD+ +等）等）n 活化中間代謝物（活化中間代謝物（SAMSAM）二、核苷酸的生物學(xué)功能二、核苷酸的生物學(xué)功能S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)5n嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP167593428IMP第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝6一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑和補救合成兩種途

3、徑 利用體內(nèi)游離的利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。n 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis)n 補救合成途徑補救合成途徑(salvage pathway)利用利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。7（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成n 哺乳動物合成部位哺乳動物合成部位 從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，

4、幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。都能合成嘌呤堿。 肝肝是主要合成器官，其次是是主要合成器官，其次是小腸粘膜小腸粘膜和和胸腺胸腺；而而腦、骨髓腦、骨髓則很難進行此途徑。則很難進行此途徑。n 亞細(xì)胞定位：細(xì)胞質(zhì)亞細(xì)胞定位：細(xì)胞質(zhì)8n 嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸（一碳單位）（一碳單位）甘氨酸甘氨酸（一碳單位）（一碳單位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）N N1010- -甲酰甲酰FHFH4 4竹竹竿（甘）竿（甘）立中央，立中央，谷谷子地上長，子地上長，CO2天天上飄，假仙上飄，假仙（甲酰甲酰）在兩旁。）在兩旁。N N5 5，N N1010- -甲炔甲炔FHFH4

5、 49R-5 -P（5 -磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5 -P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶10IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 AMP和和GMP的生成的生成嘌呤核苷酸循環(huán)嘌呤

6、核苷酸循環(huán)12AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶13 主要器官是主要器官是肝肝，其次為，其次為小腸黏膜小腸黏膜和和胸腺胸腺，亞細(xì)胞定，亞細(xì)胞定位為位為胞液。胞液。 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。 原料：原料：磷酸核糖、磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、一碳單位、一碳單位、CO2 先合成先合成 IMP再合成再合成AMP 或或GMP。 IMP的合成需的合成需5個個ATP，6個個高能磷酸鍵。高能磷酸鍵。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1個個ATP。n 從頭合成

7、途徑主要特點從頭合成途徑主要特點14R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：底物促進、產(chǎn)物抑制底物促進、產(chǎn)物抑制和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)n 從頭合成途徑的調(diào)節(jié)從頭合成途徑的調(diào)節(jié)15（二）補救合成途徑（二）補救合成途徑(salvage pathway)-次要次要AMP游離的游離的嘌呤嘌呤或或嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸A 腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（AP

8、RT) 次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（酶（ HGPRT) 腺苷腺苷激酶激酶嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸16腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成過程合成過程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP17利用體內(nèi)游離的利用體內(nèi)游離的嘌呤嘌呤，由，由PRPPPRPP提供提供磷酸磷酸核糖核糖經(jīng)過簡單的反應(yīng)，或經(jīng)過簡單的反應(yīng)，或嘌呤核苷嘌呤核苷經(jīng)激酶催經(jīng)激酶催化化磷酸化反應(yīng)磷酸化反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程。，合成嘌呤核苷酸

9、的過程。補救合成途徑定義補救合成途徑定義18n 補救合成的生理意義補救合成的生理意義 補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。 體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓腦、骨髓等只能進行補等只能進行補 救合成。救合成。如如HGPRTHGPRT缺乏缺乏時，表現(xiàn)為時，表現(xiàn)為自毀容貌綜合征或稱自毀容貌綜合征或稱Lesch-NyhanLesch-Nyhan綜合征，綜合征，該疾病為該疾病為遺傳代謝性疾病。遺傳代謝性疾病。 19（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸

10、還原酶NADPH+H+ NADP+NH320（四）脫氧核糖核苷酸的生成（四）脫氧核糖核苷酸的生成在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上進行水平上進行（N代表代表A、G、U、C等堿基）等堿基）d NMPd NTPNMPNTP21（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物?；蛉~酸等的類似物。嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等機理：競

11、爭性抑制機理：競爭性抑制22次黃嘌呤次黃嘌呤 (H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤 (6-MP) 抗代謝物的結(jié)構(gòu)抗代謝物的結(jié)構(gòu)谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸23 抗代謝物的結(jié)構(gòu)抗代謝物的結(jié)構(gòu)葉酸葉酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）24甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌

12、呤（H）PRPPPPi=6-MP6-MP6-MPAMPPRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX94578326-MP25種類種類作用機理作用機理作用作用嘌呤類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等1.6MP1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.競爭性抑制競爭性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反饋）抑制（反饋）PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶1.1.抑制抑制IMPIMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)锳MPAMP及及GMPGMP2.2.阻止補救合成途徑阻止補救合成途徑3.3.

13、阻斷從頭合成途徑阻斷從頭合成途徑氨基酸類似物氮雜絲氨酸等與谷氨酰胺相似與谷氨酰胺相似, ,在在合成過程中合成過程中, ,作為底作為底物參加反應(yīng)物參加反應(yīng), ,干擾嘌呤環(huán)中干擾嘌呤環(huán)中N9N9及及N3N3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)闉镚MPGMP。從而抑制嘌呤。從而抑制嘌呤核苷酸的合成核苷酸的合成葉酸類似物氨蝶呤甲氨蝶呤等競爭性抑制二氫葉酸還原酶四氫葉酸生成障礙，四氫葉酸生成障礙，故嘌呤環(huán)中故嘌呤環(huán)中C8C8及及C2C2得得不到供應(yīng)不到供應(yīng), ,從而抑制嘌從而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成26二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸酸核苷酸核苷

14、酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖27嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化黃嘌呤氧化酶酶黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶血尿酸正常：血尿酸正常：0.12-0.12-0.36mmol/L 0.36mmol/L （2 26 6mgmg% %）當(dāng)當(dāng)8mg %8mg %時，尿酸鹽時，尿酸鹽在關(guān)節(jié)等沉積，導(dǎo)致痛在關(guān)節(jié)等沉積，導(dǎo)致痛風(fēng)癥。風(fēng)癥。28n 痛風(fēng)癥的治療機制痛風(fēng)癥的治療機制次黃嘌呤次黃嘌呤別嘌呤醇別嘌呤醇鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤

15、氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇29第二節(jié)第二節(jié) 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝30( (一一) )嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的從頭合成n 合成部位合成部位主要是主要是肝細(xì)胞胞液肝細(xì)胞胞液n 定義定義利用利用5-磷酸核糖、氨基酸、磷酸核糖、氨基酸、 CO2等簡單等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。啶核苷酸的途徑。 31n 嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)32n 嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺COCO2 25- 5-磷酸核糖磷酸核糖UMPUMP氨氨基基甲甲酰

16、酰磷磷酸酸CMPCMPdTMPdTMP嘧啶核苷酸是嘧啶核苷酸是先合成嘧啶環(huán)先合成嘧啶環(huán)，再與再與5- 5-磷酸核糖磷酸核糖分子連接分子連接從頭合成：先合成從頭合成：先合成UMPUMP再合再合成成CMPCMP或或dTMPdTMP33n 合成過程合成過程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸34CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中肝細(xì)胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活

17、劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝細(xì)胞線粒體中肝細(xì)胞線粒體中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有細(xì)胞）胞液（所有細(xì)胞）谷氨酰胺谷氨酰胺無無分布分布氮源氮源變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的區(qū)別的區(qū)別36 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi37 dTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH

18、4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUMPUDP脫氧核苷脫氧核苷酸還原酶酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH338n 從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖- -氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶39從頭合成從頭合成總結(jié)總結(jié) dAMP dGMPdATPdGTPGDPADPGTPATPdADP dGDP5-P-RPRPPIMPGMPAMPCMPCDPdTDPdTTPUMPCO2+GlnH2N

19、-CO-POMPUDPUTPCTPdTMPdUDPdCDPdUTPdCTPdCMPdUMP40（二）嘧啶核苷酸的補救合成（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP脫氧胸苷脫氧胸苷 + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP +ADP與腫瘤惡性程度有關(guān)41（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物n嘧啶類似物嘧啶類似物競爭性抑制競爭性抑制FdUMPdTMP合成合成RNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)抑

20、制胸苷酸合酶的活性FUTP破壞RNA的結(jié)構(gòu)和功能以假亂真以假亂真尿嘧啶尿嘧啶(U)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)42n某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物43UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲蝶呤氨甲蝶呤 FH4氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 Gln5-FU44二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿嘧啶堿1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶補救合成補救合成分解代謝分解代謝-主要主要45胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥