胃癌NCCN更新解讀

1、2015NCCN胃癌更新解讀胃癌更新解讀 安徽省立醫(yī)院放療科 羅文廣Anhui provincial hospital放療更新（1）增加了PET 作為治療前后的腫瘤應(yīng)答的評(píng)估方法。2015 年版指南在放療的治療原則中提到，對(duì)于胃癌病人進(jìn)行放療前應(yīng)盡可能明確腫瘤靶體積（target volume），所以，2015 年版指南中增加了PET 檢查方法放療更新（2）修改了放療時(shí)對(duì)正常組織放療劑量的限量。治療計(jì)劃中必須減少不必要的放療耐受劑量對(duì)正常組織的損傷。肝臟：平均接受劑量25Gy，60%體積的肝臟接受放療劑量30Gy；腎臟：一側(cè)腎臟的2/3體積20Gy；脊髓45Gy；心臟的1/3 體積40Gy，盡

2、量使左心室的劑量降到最低；肺放射體積與劑量應(yīng)降到最低。普遍認(rèn)為，在實(shí)際的臨床治療中可適當(dāng)超過指南推薦的放療劑量。放療更新（3）在治療劑量中增加了“對(duì)切緣陽性的病人應(yīng)增加放療劑量使其能增加陽性切緣部位的放射劑量”。指南增加的內(nèi)容只是作為專家推薦，證據(jù)級(jí)別為2A，所以該結(jié)論還需要有高質(zhì)量的臨床證據(jù)來證實(shí)。治療概述（1）將舊版指南的“身體狀況差，不能耐受手術(shù)的病人（medically unfit）”更名為“不適合外科手術(shù)的病人（non-surgical candidate）”，包含了“不能耐受手術(shù)病人”和“能耐受手術(shù)但不愿手術(shù)病人”。此類病人的重新分類，使臨床治療更具人性化，充分尊重病人個(gè)人意愿，體

3、現(xiàn)了個(gè)體化的治療模式。治療概述（2）對(duì)于不可切除的進(jìn)展期胃癌、局部復(fù)發(fā)或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，把舊版指南中姑息性治療方案中的“化學(xué)治療”更改為“系統(tǒng)治療”，系統(tǒng)治療包含了術(shù)前新輔助放化療、手術(shù)治療及術(shù)后放化療等一系列的治療，這一名稱的更改體現(xiàn)了綜合治療的模式。治療概述 （3）對(duì)于T2N0術(shù)后患者，增加D2術(shù)后患者給予化療；高危因素為腫瘤低分化或組織學(xué)高分級(jí)，脈管，神經(jīng)（+），年齡小于50歲，增加患者未行D2手術(shù)。系統(tǒng)性治療系統(tǒng)性治療系統(tǒng)性治療原則2015 年版指南對(duì)于全身治療的原則刪除了以下內(nèi)容：（1）對(duì)于局限性食管胃或胃賁門腺癌，應(yīng)首選術(shù)前化放療；（2）術(shù)前化療作為系統(tǒng)治療的一個(gè)可選方案，但不

4、作為首選。3.1 一線治療方案“氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康”治療，證據(jù)水平從2A 級(jí)升至為1 級(jí)。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案 Guimbaud 等的期的隨機(jī)開放的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，“ 氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI）”方案對(duì)于進(jìn)展期胃癌和進(jìn)展期食管胃結(jié)合部腫瘤在治療失敗時(shí)間（TTF）上明顯優(yōu)于“表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）”（P =0.008），中位無進(jìn)展生存期（PFS）、中位生存期（OS）和客觀反應(yīng)率兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FOLFIRI 方案具有更好的耐受性。 新版指南推薦的使用劑量：伊立替康180 mg/m2，靜脈注射，第1 天給藥，甲酰四氫葉酸400 mg/m2

5、 靜脈注射，第1 天給藥，氟尿嘧啶400 mg/m2，快速靜脈輸注，第1 天給藥；氟尿嘧啶1200 mg/（m2d），在治療第1 天和第2 天持續(xù)靜脈滴注，以上治療14 d 為1 個(gè)周期。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案3.2 二線治療方案指南把“雷莫蘆單抗+紫杉醇”作為首選方案進(jìn)行推薦，證據(jù)水平為1 級(jí)。雷莫蘆單克隆抗體IgG1 作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2），能阻止配體結(jié)合和受體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路的激活。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案 Wilke 等發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照雙盲的期臨床試驗(yàn)（RAINBOW）發(fā)現(xiàn)，“雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇”與“

6、安慰劑聯(lián)合紫杉醇”相比，可顯著延長(zhǎng)中位生存時(shí)間（9.6 個(gè)月vs 7.4個(gè)月，P=0.017），認(rèn)為其能成為一個(gè)治療晚期胃癌的新二線方案。 2015 年版指南推薦的使用劑量：雷莫蘆單抗8 mg/kg，靜脈注射，第1 天和第15 天給藥，紫杉醇80 mg/m2靜脈注射，第1、8、15 天給藥，以上治療28 d 為1 個(gè)周期。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案 3.3 對(duì)于二線治療方案中的單藥治療方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，證據(jù)水平從2A 級(jí)升至為1 級(jí)。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案 Ford 等發(fā)表的期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)食管胃腺癌對(duì)鉑和氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥性時(shí)，

7、單藥多西紫杉醇可作為食管胃腺癌的一個(gè)有效的二線治療方案。研究顯示，與84 例僅接受最佳支持治療的病人相比，84 例接受多西他賽治療的病人的總生存期顯著延長(zhǎng)（5.2 個(gè)月vs. 3.6 個(gè)月）。而且研究還顯示，接受多西他賽二線化療者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于不接受二線化療者。 2015 年版指南推薦的使用劑量：多西紫杉醇75100 mg/m2，靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1個(gè)周期。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案 Hironaka 等發(fā)表的期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉醇與伊立替康在晚期胃癌二線治療中，中位總生存期（OS）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀反應(yīng)率等方面兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

8、毒副反應(yīng)可耐受。認(rèn)為兩種單藥都是晚期胃癌的合理的二線治療方案。 2015 年版指南推薦的使用方法和劑量：（1）紫杉醇135250 mg/m2，靜脈注射，第1天給藥，21 d 為1 個(gè)周期；（2）紫杉醇80 mg/m2，靜脈注射，第1、8、15 天給藥，28 d 為1 個(gè)周期。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案Sym 等發(fā)表的 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伊立替康(CPT-11)單藥作為二線化療藥治療進(jìn)展期胃癌，其有效性及耐受性與伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（mFOLFIRI）相似。Thuss-Patience 等發(fā)表的期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伊立替康在治療轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展期食管胃結(jié)合部腺癌或胃腺癌中，

9、與“最佳支持治療”相比，其能延長(zhǎng)總的生存期。2015年版指南推薦的使用方法和劑量：（1）伊立替康250350 mg/m2，靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1 個(gè)周期；（2）伊立替康150180 mg/m2，靜脈注射，第1 天給藥，14 d 為1 個(gè)周期；（3）伊立替康125 mg/m2，靜脈注射，第1 天和第8 天給藥，21 d 為1 個(gè)周期。系統(tǒng)性治療原則局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案手術(shù)更新 2015 年版指南在外科手術(shù)治療上重新規(guī)范了“不可根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)”： (1)局域進(jìn)展期胃癌，影像學(xué)檢查高度懷疑或經(jīng)活檢證實(shí)的腫瘤侵犯腸系膜根部淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)；腫瘤侵犯或包繞主要大血管

10、（脾血管除外）。 （2）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜種植（包括腹水脫落細(xì)胞陽性）。 2014年無法手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn) 局部晚期 影像學(xué)檢查高度懷疑或經(jīng)活檢證實(shí)的N3(肝十二指腸韌帶或腸系膜根部)或 N4(腹主動(dòng)脈旁)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腫瘤侵犯或包繞主要大血管（脾血管除外） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜種植（包括腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性）手術(shù)更新 2015 年版指南去除“淋巴結(jié)第3 站和第4 站（N3、N4）”的概念，因?yàn)樵?015 年版指南中把遠(yuǎn)處的陽性淋巴結(jié)（N3和N4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）認(rèn)為是腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不屬于局域進(jìn)展的范疇。 Lee 等的研究認(rèn)為，胃癌病人肝十二指腸淋巴結(jié)群不應(yīng)屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)群。研究發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

11、但沒有其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人5 年存活率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于期胃癌病人，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的期病人與沒有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的期病人相比，兩者在5 年存活率上沒有顯著差別。遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 大部分胃癌都是散發(fā)的，但據(jù)估計(jì)仍有5%-10%的患者有家族因素且3%-5%與遺傳性癌癥傾向綜合征相關(guān)。胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 遺傳性彌漫性胃癌（HDGC）是最常見的遺傳學(xué)胃癌，這是一種常染色體顯性遺傳綜合征，有30%-50%的遺傳性彌漫性胃癌家庭有抑癌基因CDH1 的種系突變， CDH1 突變還與易患女性小葉乳腺癌相關(guān)。 其特點(diǎn)是彌散性胃癌為主，且在年輕時(shí)發(fā)病。確診胃癌時(shí)的平均年齡為37 歲，而男性與女性在80歲

12、之前患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為67%和83%。 對(duì)于HDGC 尚沒有安全且有效的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)方法，相反，目前的證據(jù)表明內(nèi)鏡可能不能準(zhǔn)確檢測(cè)出彌漫性胃癌的早期病變。胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 監(jiān)測(cè)推薦：監(jiān)測(cè)推薦： 對(duì)于18-40 歲的有HDGC 家族史且存在種系CDH1 突變的無癥狀患者推薦行預(yù)防性胃切除（不需要D2 淋巴結(jié)清掃）。 對(duì)于18 歲之前的患者不推薦行預(yù)防性胃切除，但是如果其家庭成員有人25 歲之前患胃癌，也可考慮對(duì)其行預(yù)防手術(shù)。 在胃切除術(shù)前需常規(guī)進(jìn)行內(nèi)鏡下多點(diǎn)隨機(jī)活檢。對(duì)于拒絕手術(shù)但存在CDH1 突變的患者也需行上消化道內(nèi)鏡下的多點(diǎn)隨機(jī)活檢。 Lynch 綜合征（又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌）是一種常

13、染色體顯性遺傳綜合征，特點(diǎn)是發(fā)病年齡較早,多見于結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌以及胃癌等癌癥。該綜合征由四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因中（MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2）任何基因的突變所引起。 最近發(fā)現(xiàn),上皮細(xì)胞粘附分子(EPCAM)基因確實(shí)與Lynch 綜合征有關(guān)。胃癌是Lynch 綜合征中第二常見的腸外腫瘤（僅次于子宮內(nèi)膜癌），有1%-13%的Lynch 綜合征患者患有胃癌，且發(fā)病年齡較早，并以腸型為主。胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 幼年型息肉癥（JPS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，特點(diǎn)是青少年胃腸道多發(fā)息肉并增加患消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。該綜合征由SMAD4 或者BMPR1A 基因的種系突變所引起。 JPS 終身患消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)從9%到50%不等，因基因變異的類型不同而變化。存在胃息肉的JPS 患者終身患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)為21%。胃癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 Peutz-Jephers 綜合征（PJS）是一種由抑癌基因STK11/LKB1 種系突變引起常染色體顯