【精品】藥劑學(xué)-藥物制劑的設(shè)計(jì)原則

1、藥劑學(xué)一藥物制劑的設(shè)計(jì)原則藥物制劑的設(shè)計(jì)原則一、制劑設(shè)計(jì)的基本原則在給藥途徑及劑型確定后，針對藥物的基本性質(zhì)及制劑要解決的關(guān)鍵問題，重要的工作就是選擇 適宜輔料和工藝將其制備成質(zhì)量可靠和病人應(yīng)用方便的藥物制劑。藥物制劑直接用于病人，無論經(jīng)哪 個(gè)途徑用藥，都應(yīng)把質(zhì)量放在最重要的位置，稍有不慎，輕則迨誤疾病治療，重則給病人將帶來生命 危害，同吋也將給生產(chǎn)廠家?guī)聿豢晒懒康男抛u(yù)損失和經(jīng)濟(jì)損失。藥品的質(zhì)量構(gòu)成包括安全性、有效 性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性。此外，對于制劑的設(shè)計(jì)者和生產(chǎn)者，制劑的生產(chǎn)成本和藥品的價(jià)格也應(yīng)是考慮 的因素之一。1、安全性藥物制劑的安全性問題來源于藥物本身，也與藥物劑型與制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。

2、任何藥物在對疾病進(jìn) 行有效治療的同吋，也可能具有一定的毒副作用。有些藥物在口服給藥吋毒副作用不明顯，但在注射 給藥時(shí)可能產(chǎn)生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、諾氟沙星的口服制劑安全有效，但在設(shè)計(jì)成肌肉注 射液時(shí)卻出現(xiàn)了嚴(yán)重剌激性。一些藥物在規(guī)定的劑量范圍內(nèi)的毒副作用不明顯，但在超劑量用藥或制 劑設(shè)計(jì)不合理使藥物吸收過快時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，這類情況對于彖茶堿、洋地黃、地高辛、苯妥英鈉等 治療指數(shù)較小、藥理作用及毒副作用都很強(qiáng)的藥物更需要引起注意，臨床上要求對這類藥物進(jìn)行血藥 濃度監(jiān)測，就是為了盡量減少事故的發(fā)生。對于藥物制劑的設(shè)計(jì)者來說，必須充分了解用藥目的、藥物的藥理、藥效、毒理和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)以 確定給

3、藥途徑、劑型及劑量。應(yīng)該注意，在某些藥物的新劑型及新制劑設(shè)計(jì)過程中，由于改變了劑型、 采用新輔料或新工藝而提高了藥物的吸收及牛物利用度時(shí)，需要對制劑的劑量以及適應(yīng)癥予以重新審 查或修正，對于毒性很大的藥物或治療指數(shù)小的藥物一般不制備成緩釋制劑、也不采用微粉化工藝加 速其溶解。2、有效性在保證安全性的同時(shí)，藥物制劑的有效性是設(shè)計(jì)的重要考慮。藥品的有效性與給藥途徑有關(guān)，也 與劑型及劑量有關(guān)。第一節(jié)已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了給藥途徑對藥效的影響，如硝酸廿油通過透皮、舌下粘膜吸收 以及頰粘貼等取得不同的治療或預(yù)防效果。又如硫酸鎂在口服時(shí)是有效的瀉藥，而在制備成靜脈注射 液時(shí)則起到了解痙鎮(zhèn)靜的作用。即使在同一給藥途徑，

4、不同的劑型也可能產(chǎn)生不同的治療效果。溶液 劑、分散片、口溶片等制劑能夠較快地起效，迅速地起到抗菌、鎮(zhèn)痛、退熱、止咳等作用，但往往維 持時(shí)間較短，需要頻繁用藥，如布洛芬分散片、布洛芬顆粒劑等。將其設(shè)計(jì)成緩釋制劑時(shí)則能夠維持 更長的作用時(shí)間，每天1-2次即可維持全天的鎮(zhèn)痛作用。象高血壓、精神焦慮等慢性、長期性疾病的 治療以及預(yù)防性治療等選擇緩釋劑型具有優(yōu)越性。在保證用藥安全的前提下，通過合理的制劑處方及工藝設(shè)計(jì)可以提高藥物治療的有效性，對于某 些口服難溶性藥物、胃腸道吸收差的藥物，使用高效崩解劑、增溶劑、固體分散技術(shù)或微粉化技術(shù)等 可以提高藥物的溶解速度及吸收，提高其治療有效性。將一些藥物制備成脂

5、質(zhì)體、微球、乳劑等劑型, 不僅提高了藥物的有效性，還能減少毒副作用。前列腺素e1具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，在制備成乳狀 型注射液后，其有效性比溶液型注射液有數(shù)倍的提高，劑量降低至原來的1/101/5,同時(shí)還減小了藥 物對血管的剌激性。3、穩(wěn)定性穩(wěn)定性是保證藥物制劑安全性和有效性的基礎(chǔ)。不僅要考慮在處方配伍及工藝過程屮的藥物穩(wěn)定 性，而且還要考慮在貯存期以及使用期間的穩(wěn)定性。藥物的化學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致有效劑量降低，形成新的 未知（或已知）毒副作用的有關(guān)物質(zhì)；藥物制劑的物理不穩(wěn)定性導(dǎo)致液體劑型的沉淀、沉降、分層等, 固體制劑的變形、破碎、軟化、液化等現(xiàn)象；藥物的生物學(xué)不穩(wěn)定性導(dǎo)致制劑的污損、霉變、染菌等 嚴(yán)

6、重問題。所有這些問題或使制劑的有效劑量發(fā)牛變化、制劑的均勻性變差，或使藥品外觀發(fā)牛不良 變化等，從而影響治療及影響病人及醫(yī)護(hù)人員的順應(yīng)性。制劑設(shè)計(jì)中的穩(wěn)定性考慮不僅是與處方成分 配伍有關(guān)，也與采用的制備工藝有關(guān)，如前述所提及的葡萄糖注射液、維生素c、阿司匹林等受濕、 熱和處方潤滑劑等添加劑的影響，而且還需要考慮制劑的合理包裝，特別是引濕性較強(qiáng)、光敏感的藥 物制劑還必須嚴(yán)格防潮、避光包裝。有些在制劑處方和工藝設(shè)計(jì)中難解決的穩(wěn)定性問題，通過制劑包 裝材料的選擇則比較容易解決。4、順應(yīng)性順應(yīng)性指病人或醫(yī)護(hù)人員對所用藥品的可接受程度(acceptance) o如前所述，從給藥途徑而言, 口服是應(yīng)用最廣

7、泛的、最容易被接受的給藥途徑，而注射劑需要專業(yè)技術(shù)人員操作、注射時(shí)的疼痛感 等使許多人，特別是兒童患者不易接受。而直腸用藥，對嬰幼兒而言是一種較好的給藥途徑，在歐洲 許多患者也比較樂意接受栓劑，但在我國的應(yīng)用則不夠廣泛，需要進(jìn)一步推廣。所以從順應(yīng)性岀發(fā)， 只要口服給藥安全有效，則在劑型選擇上一般總是以口服制劑為首選。順應(yīng)性的范圍也包括對劑型及制劑的外形、外觀、色澤、嗅味、使用方法等多面的考慮。較小的 體積、較少的數(shù)量、明快的色彩、良好的口味會受到更多患者的歡迎。膠囊、囊形片較圓形片更容易 吞咽。解決一些藥物的苦味是顆粒劑、咀嚼片、液體制劑處方設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)中的專門技術(shù)。細(xì)膩、 潔白、水性、涂展

8、性好等優(yōu)點(diǎn)使乳劑較油膏劑更為普遍。緩釋制劑的發(fā)展的原因z就是減少了病人 毎天用藥的次數(shù)，方便了病人。更重要的是，優(yōu)質(zhì)的外觀將進(jìn)一步提高患者和咲護(hù)人員對優(yōu)良內(nèi)在質(zhì) 量藥品的信任度。相反，即使偶然的外觀瑕紐:都可使患者不能放心用藥，甚至影響治療效果。在制劑的設(shè)計(jì)中，除了上述原則外，牛產(chǎn)成木往往是列入考慮的重要因素。在保證質(zhì)量和達(dá)到相 同的治療目的情況下，選擇適宜劑型、輔料及工藝以降低成本無論對生產(chǎn)者或?qū)颊咭约皩τ谌鐣?均具有重要意義。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的迅速發(fā)展將加強(qiáng)藥品價(jià)格核算在藥品生產(chǎn)及應(yīng)用中的地位。二、制劑處方與工藝的優(yōu)化1、一般性考慮在掌握了藥物的理化性質(zhì)和確定了可以應(yīng)用的輔料后，進(jìn)一步的工作

9、是根據(jù)制劑要求設(shè)計(jì)處方和 工藝。處方的設(shè)計(jì)包括對輔料種類的選擇也包括對輔料用量的選擇。工藝的設(shè)計(jì)包括對工藝的類型及 工藝過程中具體的制備條件如溫度、壓力、攪拌速度、混合吋間等的選擇。一些研究者常常可以根據(jù) 自已對相同劑型及制劑的經(jīng)驗(yàn)，在原有的基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整而設(shè)計(jì)出符合要求的處方及工藝，但在很多情況下，需要對入選的輔料、輔料用量、工藝及工藝條件，采用優(yōu)化技術(shù)，設(shè)計(jì)一系列處方或 處方與工藝的組合方案，制備試驗(yàn)用制劑樣品并進(jìn)行試驗(yàn)。常用的優(yōu)化技術(shù)有正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、單純形優(yōu)化法、拉氏優(yōu)化法等。所有這些方法都是應(yīng)用 多因素?cái)?shù)學(xué)分析的手段，按照一定的數(shù)學(xué)規(guī)律進(jìn)行設(shè)計(jì)，根據(jù)試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)或結(jié)果，建

10、立一定的數(shù) 學(xué)模型或應(yīng)用現(xiàn)有數(shù)學(xué)模型對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行客觀的分析和比較，綜合考慮各方面因素的影響，以較少 的試驗(yàn)次數(shù)及較短的試驗(yàn)時(shí)間確定其中最優(yōu)的方案或者確定進(jìn)一步改進(jìn)的方向。近年來，隨著計(jì)算機(jī) 技術(shù)的發(fā)展，專家系統(tǒng)、人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等優(yōu)化設(shè)計(jì)技術(shù)得到迅速的發(fā)展。有關(guān)優(yōu)化技術(shù)的原理及 應(yīng)用實(shí)例已有大量的數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)專著及教材可供讀者參閱和借鑒。2、優(yōu)化設(shè)計(jì)的要素優(yōu)化技術(shù)是一類適合各行各業(yè)、具有普遍意義的應(yīng)用數(shù)學(xué)方法，因此，將藥物制劑處方工藝設(shè)計(jì)的實(shí) 踐知識和成熟的經(jīng)驗(yàn)與這些數(shù)學(xué)方法結(jié)合，是保證優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵。在進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)之前，應(yīng)確 定優(yōu)化設(shè)計(jì)的幾個(gè)要素。|制劑的目標(biāo)參數(shù)；。各目標(biāo)參數(shù)的對該制劑

11、的重要性；輔料或工藝種類 的實(shí)用性；輔料用量及工藝參數(shù)的適宜范圍；輔料、工藝相互間的影響。制劑的目標(biāo)參數(shù)是指制劑應(yīng)達(dá)到的特性，也即優(yōu)化設(shè)計(jì)中的應(yīng)變量。例如對片劑的要求包括崩解 時(shí)限或溶出度，脆碎度、片重差異或含量均勻性以及片劑的外觀等。對注射液的要求包括溶解性、澄 明度、剌激性、外觀等。要求優(yōu)化方案達(dá)到的目標(biāo)參數(shù)越多，設(shè)計(jì)的方案屮所考慮的輔料及工藝因素 就越多，設(shè)計(jì)方案就越復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)時(shí)間的次數(shù)隨之增加。因此，只選擇重點(diǎn)的目標(biāo)參數(shù)，而忽略一般 的目標(biāo)參數(shù)或者將它們留待優(yōu)化后解決，可以簡化設(shè)計(jì)，抓住主要問題。例如某個(gè)難溶性藥物的片劑 處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)，主要以溶出度為日標(biāo)參數(shù)，針對性地選擇輔料及工藝，

12、而對于脆碎度、片重差異等 很可能不是主要問題，則可以在取得優(yōu)化結(jié)果后再考慮。在優(yōu)化方案中，需要確定優(yōu)化的因素及水平。優(yōu)化的因素通常是指作為自變量存在、對處方目標(biāo) 參數(shù)有重要作用或影響的輔料或工藝的種類，優(yōu)化的水平則是指對于每個(gè)因素可能選擇的幾個(gè)不同的 范圍。同一個(gè)藥物的處方有很多輔料可供選擇，但在一個(gè)方案內(nèi)不可能選擇太多種輔料或工藝，某些 輔料或工藝只能作為固定不變的因素存在，所以需要確定哪些是在方案中作為變量的因素（輔料或工 藝），那些是不作為變量的因素而在方案中需要固定的輔料或工藝。另外，在應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)設(shè)計(jì)處方 及工藝時(shí)還需要注意因素之間相互影響以及同一因素對不同的目標(biāo)參數(shù)可能同時(shí)存在的正

13、反兩面的 影響。例如在選擇表面活性劑增加藥物的溶解度吋，可能減弱防腐劑的效力，此時(shí)就需要把兩者的相 互作用列入考慮范圍。所有這些都需要方案的設(shè)計(jì)者除了對目標(biāo)參數(shù)的了解，還應(yīng)具備有一定的經(jīng)驗(yàn), 需要熟悉不同輔料的性質(zhì)、應(yīng)用范圍、各種工藝的特點(diǎn)以及實(shí)用性等，才能作出恰到好處的選擇。在 必要時(shí)需要進(jìn)行一些初步的摸索。否則，優(yōu)化的結(jié)果可能并非是好的結(jié)果。三、制劑（固體、液體）穩(wěn)定化原理與克服不穩(wěn)定性的基本原則在藥物制劑設(shè)計(jì)中應(yīng)針對藥物的穩(wěn)定性問題及影響因素，從處方、工藝、包裝和貯存條件等多方 面釆取相應(yīng)的穩(wěn)定化措施。在某些情況下，也可以通過改變劑型達(dá)到穩(wěn)定目的，例如將注射液改變?yōu)?采用冷凍干燥工藝制備

14、的注射用無菌粉末，使用時(shí)再行溶解。1. 調(diào)節(jié)phph對藥物的水解及氧化降解速率有重要影響。如阿司匹林在ph 23的水解速率最小，而在ph 4 以上降解速度顯箸增加。鹽酸嗎啡注射液在ph 34穩(wěn)定，在近中性時(shí)立即氧化。h , 0h-對藥物降解 的催化作用稱為特殊酸堿催化（spec辻ic acid-base catalysis）,降解反應(yīng)速率常數(shù)斤與1、011-濃 度的關(guān)系如下：k 二 ab +ahg + a）hgh式中g(shù)和q分別是戌和0h-的濃度，人、晁滋分別是也0 （或其它溶劑分子）、1t和0h-的催化速 率常數(shù)。分別在酸性ph及堿性ph條件下測定藥物的降解速率常數(shù)k,用各自w值或lgk對ph

15、值作圖, 可以得到pii-降解反應(yīng)速率曲線如圖2-13所示。不同藥物酸堿催化的程度不同，有的僅受i催化，有 的僅受0h-催化，有的則同時(shí)受h 0h-和水分子的催化。某些藥物既受堿催化降解也受酸催化降解, 則在某一 ph最穩(wěn)定，在ph-lg圖上岀現(xiàn)最小值；如果降解反應(yīng)與ph無關(guān)或者水分子或其它溶劑分 子的催化作用大于酸或堿的催化作用，在ph-lga圖中即表現(xiàn)為水平線。從ph-lga圖可以了解藥物的 最穩(wěn)定的ph,為處方設(shè)計(jì)中確定所需調(diào)節(jié)的ph范圍。穩(wěn)定ph的選擇還需要考慮牛理的可接受性，如 注射劑的pll范圍一般在ph 39。另外，調(diào)節(jié)pll也要考慮到某些難溶性解離藥物的溶解性質(zhì)，防止藥 物從溶

16、液中沉淀（參見第二節(jié)，藥物溶解度與及ph的關(guān)系）。圖2-13 ph與降解反應(yīng)速率常數(shù)關(guān)系圖在液體制劑屮通常用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pll,有時(shí)也可以采用醋酸、乳酸、三乙醇胺等有機(jī)酸堿。 在同體制劑中多用枸椽酸、酒石酸、蘋果酸等有機(jī)酸和碳酸鈉、磷酸氫鈉等調(diào)節(jié)ph。2. 選擇緩沖劑及其濃度醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、硼酸鹽等緩沖劑也是液體制劑或注射液中常應(yīng)用的ph調(diào)節(jié)劑，緩沖劑 的應(yīng)用有利于減小ph的變化而穩(wěn)定pho但這些緩沖對中的共轆酸堿對一些藥物的降解可產(chǎn)牛催化作 用，這種由共車丿e酸堿產(chǎn)生的催化作用稱為廣義酸堿催化（general acid-base catalysis）或一般酸堿 催化。如磷酸根

17、陰離子對青霉素和鏈霉素水解的催化，醋酸根陰離子對葡萄糖水解的催化等。用不同 緩沖劑調(diào)節(jié)某藥物溶液在相同的ph吋，如果出現(xiàn)不同的降解速度，則可以確定某種緩沖劑的共轆酸 堿對該藥物的廣義酸堿催化作用。配制一系列鹽與酸的比例相同但濃度不同的緩沖對，調(diào)節(jié)藥物溶液 在恒定的ph,可以發(fā)現(xiàn)，隨著緩沖對濃度的增加，藥物的降解速度進(jìn)一步加快，說明了廣義酸堿催化 作用隨緩沖劑濃度而發(fā)生變化。通過實(shí)驗(yàn)，可以選擇沒有降解催化作用的緩沖對或盡可能地減少緩沖 劑的濃度以提高制劑的穩(wěn)定性。3. 防止光化和氧化（1）遮光和遮光劑對于容易氧化或光化的藥物，穩(wěn)定的重要措施是防止藥物與氧及光的接觸。 藥物光降解的防止方法主要是避

18、免在強(qiáng)光下操作、釆用遮光包裝材料或遮光容器。棕色玻璃可以阻止 波長小于470 rnn的光線透過，利用棕色安甑灌裝并在包裝合內(nèi)加蓋黑色襯紙等是防止一些注射液光 解變色的常用方法。對于一些容易光化變色藥物的片劑和膠囊劑，可以在片劑包衣處方或膠殼處方中 加入二氧化鈦、滑石粉或色淀等遮光劑等。（2）驅(qū)氧和應(yīng)用惰性氣體空氣屮氧可以直接引起藥物的降解，減少與藥物直接接觸的溶劑及容 器中的氧含量是防止氧化的重要措施之一。在生產(chǎn)注射液或液體制劑時(shí)，如果藥物容易氧化，可以通 過臨用前加熱制備用水（必要時(shí)冷卻）以驅(qū)逐水中溶解的氧。氧在水中的溶解達(dá)平衡時(shí)，25°c的水中 含氧量為5. 75 ml/l, 5

19、0°c時(shí)，為3. 85 ml/l,在100°c的水中已幾乎沒有氧存在。丙二醇、甘油和乙 醇等溶劑中氧溶解量較小，油溶液中氧溶解量相對較大。在溶劑屮充填惰性氣體以置換溶解的氧也是常用的抗氧化措施。在水屮充填co?至飽和時(shí)，殘余氧 含量為0. 05 ml/l,充填氮?dú)鈺r(shí)，殘余氧含量為0. 36 ml/lo氮?dú)獾闹脫Q效果比co2略差，但可能 降低溶液的ph,使之酸化或者與處方成分發(fā)生相互作用，所以不如氮?dú)馐褂脧V泛。減少藥物與氧接觸 機(jī)會的方法是在包裝時(shí)向容器中充填惰性氣體，例如在注射液安甑熔封、注射用凍干粉末壓蓋以及軟 膏管封口時(shí)均可同時(shí)采用充填操作。充填的惰性氣體必須符合藥用純

20、度及安全性要求。對于采用軟塑 料包裝的固體制劑，也可以采用真空包裝技術(shù)。（3）抗氧劑為避免包裝、容器及制劑中殘存的少量氧誘發(fā)藥物氧化降解，在制劑處方中常加入 少量的抗氧劑（antioxidants）。抗氧劑可以分為水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑兩類。許多水溶性抗 氧劑是比藥物更容易氧化的強(qiáng)還原劑，它可以消耗制劑中殘余的氧而保護(hù)藥物不被氧化。常用的水溶 性抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉等。前兩種適用于偏酸性環(huán)境，后兩種 適用于偏堿性環(huán)境。硫代硫酸鈉在偏酸性條件下，形成亞硫酸并析出硫的微細(xì)沉淀。半胱氨酸、蛋氨 酸、抗壞血酸（維生素c）等也用作水溶性氧化劑。油溶性抗氧劑主要是一些可

21、提供質(zhì)子的、具有酚疑基結(jié)構(gòu)的化合物。如沒食子酸丙酯、（pg）、 叔丁基對輕基茴香醋（bha）、二丁甲苯酚（bht）、特丁基對苯二酚（tbhq）等。這類抗氧劑主要 用于脂性易氧化藥物和油脂性輔料的穩(wěn)定。其作用機(jī)理是，通過與自氧化反應(yīng)中的自由基結(jié)合而形成 穩(wěn)定產(chǎn)物，從而阻止反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)行。如果制劑已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重氧化或加入的抗氧劑濃度不足，則不 能阻止氧化的進(jìn)行。生育酚（維生素e）、卵磷脂、抗壞血酸棕稠酸酯x等也可以作為油溶性抗氧 劑使用。常用的抗氧劑見表2-5。有時(shí)在制劑中混合應(yīng)用兩種以上抗氧劑以提高穩(wěn)定效果，如bi1a與bi1t結(jié) 合使用，卵磷脂可用作維生素e抗氧的增效劑，兩者與抗壞血酸棕柵酸酯

22、或沒食子酸丙酯結(jié)合使用等 對油脂的穩(wěn)定具有更好的作用。但應(yīng)注意的是，一些藥物和輔料可與抗氧劑發(fā)生相互作用而改變藥物 的性質(zhì)或使抗氧劑失效。如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的堿酸鹽化合 物，亞硫酸鈉在ph 5左右可使維牛素放分解、亞硫酸氫鹽使氯霉素失活，甘露醇、酚類、醛類、酮 類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類抗氧劑的活性等。表2-5常用抗氧化劑水溶性抗氧劑常用濃度/%油溶性抗氧劑常用濃度/%亞硫酸鈉o. ro. 2叔丁基對疑基茴香醯(bha)0. 0050 02亞硫酸氫鈉o. ro. 2二丁甲苯酚(b1it)0. 005、0 02焦亞硫酸鈉o. ro. 2沒食子酸丙酯(pg)0. 0

23、50 1甲醛合亞硫酸氫鈉0. 1特丁基對苯二酚(tbhq)0. 0050. 03硫代硫酸鈉0. 1維生素e0. 050 5硫腺0. 050 1卵磷脂0. 0250. 25維生素c0.2抗壞血酸棕植1酸酯0. 002 0. 05半胱氨酸0. 000150. 05蛋氨酸0. 05'0. 1硫代乙酸0. 005硫代甘油0. 005(4)金屬離子螯合劑原輔料及生產(chǎn)過程屮帶入的微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著催化作用,它們縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加自由基生成速度。如0.2mmol/l的銅能使維生素c氧化速度提高 10 000倍。因此除嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量和可能帶入金屬離子的操作過程及設(shè)備外，還可以

24、加入與金 屬離子螯合劑如依地酸(edta)、枸椽酸、酒石酸、磷酸或它們的鹽、枸椽酸酯、二疏基乙基廿氨酸 等。因?yàn)轵蟿┲荒茏柚菇饘匐x子的催化作用，而不能阻止氧化的發(fā)生，故-般作為抗氧劑的增效劑 與之聯(lián)合使用。依地酸二鈉常用量為0. 005%、005%o4. 其它穩(wěn)定化方法(1) 控制生產(chǎn)及貯存溫度如前所述，提高溫度將加速降解反應(yīng)的進(jìn)行，溫度每升高10°c,反應(yīng)速度 增加24倍。在許多生產(chǎn)過程中都需要采用加熱操作，如溶解、干燥、滅菌等。對于不穩(wěn)定的藥物選 擇最適的加熱溫度和加熱時(shí)間，保證在既達(dá)到規(guī)定要求又不影響藥物的穩(wěn)定。例如應(yīng)避免對葡萄糖注 射液的長時(shí)間熱壓滅菌，降低阿司匹林濕顆粒的

25、t燥溫度等。對于那些對熱非常敏感的藥物如青霉素、 鏈霉素等抗牛素以及干擾素、白介素、重組人生長激素等牛物技術(shù)產(chǎn)品，則不能采用加熱滅菌，只能 選用過濾除菌等工藝。藥品應(yīng)貯存于陰涼處，控制溫度在2025°c范圍。特殊藥品應(yīng)在48°c或更低 的溫度下冷藏。(2) 控制濕度和水分在有水存在吋，一些藥物可能發(fā)生水解，在生產(chǎn)及貯存中減少藥物與水的接觸 是防止水解的重要措施。阿司匹林遇水分解成水楊酸，所以在制備其片劑時(shí)，如果采用全粉末直接壓 片工藝而避免含水的濕法制粒及干燥過程，有利于保證其質(zhì)量。對于容易吸濕的固體制劑，除保持貯 存環(huán)境的干燥外，可在包裝瓶內(nèi)附加硅膠等干燥劑。(3) 改變

26、劑型和工藝對穩(wěn)定性較差的藥物，可以針對降解反應(yīng)類型在劑型設(shè)計(jì)、工藝中采取相應(yīng)措 施。在水溶液中穩(wěn)定性差的藥物可以選擇固體劑型或者選擇非水溶液制劑。例如將青霉素等采用冷凍 干燥工藝制備成注射用無菌粉末等。對濕熱不穩(wěn)定的藥物可以采取直接壓片工藝減少水分及干燥溫度 的影響，如前述阿司兀林片。一些藥物的吸濕及光敏性問題，可以通過用高分子輔料將藥物微囊化、 用環(huán)糊精制備成包合物、采用防潮或遮光材料包衣等方法解決。1. 概述藥物制劑除了保證安全、有效和穩(wěn)定外，提高或改善病人用藥的順應(yīng)性也是一項(xiàng)很有治療意義和 經(jīng)濟(jì)意義的工作。一些藥物的苦味、腥臭等不良嗅味常使病人不愿意用藥，或者在服藥時(shí)引起嘔吐反 應(yīng)，一些

27、藥物制劑的外觀或色澤可能使人產(chǎn)生厭憎或抵觸情緒，甚至對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生懷疑。應(yīng)用矯 味劑與著色劑能在一定程度上掩蔽與矯正某些制劑的不足，使病人樂意服用，從而保證治療的順利進(jìn) 行。特殊的色、香、味也可以作為一種藥品的識別特征和品牌特征。防腐劑是水性液體制劑或乳膏等 含水半固體制劑常用添加劑，以防止制劑在貯存中滋生細(xì)菌或霉菌，保證制劑的生物學(xué)穩(wěn)定性。矯味 劑、著色劑和防腐劑在制劑中的用量一般都很小，在藥物治療中起到輔助作用，但這些成分的加入也 可使制劑的處方或工藝復(fù)雜化，有些則可能與藥物產(chǎn)生相互作用，或者一些添加劑本身就有一定副作 用，所以，應(yīng)掌握在不影響藥效等制劑質(zhì)量的前提下必要時(shí)使用和限量使用這

28、一原則，防止它們的濫 用。2. 矯味劑矯味劑(flavoring agents)是指能夠掩蔽藥物的不良嗅味或改善藥物嗅味的一類添加劑。矯味 劑有甜味劑、芳香劑、膠漿劑以及泡騰劑等類型，可根據(jù)不同制劑的嗅味及矯味耍求選擇應(yīng)用或合并 應(yīng)用。芳香劑(spices)包括天然的植物揮發(fā)性芳香油或用芳香油調(diào)配的芳香水劑，如薄荷油、橙皮油、 丁香油、香蘭素、生姜油等，這些揮發(fā)油既可矯味也有一定防腐效能。也包括用苯甲醛、桂皮醛、丙 二酸酯、乙酰乙酸乙酯、香茅醛等各種合成香料成分相互調(diào)配而成的香精，如香蕉香精、桔子香精、 檸檬香精、櫻桃香精、草莓香精等。甜味劑(sweetening agents)的種類很多，如

29、蔗糖、單糖漿、蜂蜜以及橙皮糖漿、枸椽糖漿、櫻桃 糖漿、甘草糖漿等各種果味糖漿。果味糖漿既可增甜，還具有芳香氣味。應(yīng)用糖漿時(shí)合用山梨醇、甘 油或其它多元醇可以防止蔗糖的結(jié)晶，甘油本身也可用作甜味劑，同時(shí)又具有防腐作用。對于糖尿病等一些不能服用蔗糖或?qū)μ遣荒苣褪艿牟∪耍蛘邽榱藵M足一些病人減少蔗糖攝取或防止 翻齒的要求，可以選用另一些天然甜味劑或合成甜味劑，如山梨醇、麥芽糖、木糖醇等，但價(jià)格較高。也可使用糖精(saccharin,鄰磺酰苯甲酰亞胺)、甜菊昔(stcviosidc)、甘草酸二鈉等，這些甜味劑 的甜度比蔗糖大幾百倍，用量很少就可達(dá)到矯味的目的。如糖精鈉常用量為0.03%,甜菊廿常用量為

30、 0. 025%0. 05%。這些甜味劑的味感與蔗糖略有不同，如能與適量蔗糖配合使用則更加適口。甜味劑對 掩蔽苦味有較好效果，但在用糖漿矯味時(shí)常因粘度增加而使殘留的苦味持久，加入薄荷油等芳香劑可 改進(jìn)其效果。阿司帕坦(aspartame) 乂名蛋白糖，其化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度是蔗糖的200倍，甜 味與蔗糖接近，但熱穩(wěn)定性較差，不耐高溫，甜度受pll影響，食用后在體內(nèi)分解為相應(yīng)的氨基酸， 故苯丙酮酸尿癥患者不能使用。美國fda在1992批準(zhǔn)了另一種甜味劑阿沙蘇法(acesufame),這也 是一種非營養(yǎng)性甜味劑，甜度約為蔗糖的130倍，比阿司帕坦的熱穩(wěn)定性好。蔗糖、糖精鈉和阿司帕坦的

31、矯味特性的比較見表2-6。表2-6甜味劑的比較性質(zhì)蔗糖糖精鈉阿司帕坦來源天然產(chǎn)物：甘蔗、化學(xué)合成：鄰磺酰苯甲酰亞胺，化學(xué)合成：天門冬酰苯蜂蜜右油副產(chǎn)品丙氨酸甲酯相對甜度1300180200苦味無中等或強(qiáng)度無回味無中等或強(qiáng)度，有時(shí)有金屬味無或苦味熱量4/g04/g酸穩(wěn)定性好很好尚可熱穩(wěn)定性好很好差膠漿劑具有粘稠、緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺而起矯味作用，常用的膠漿劑有阿拉伯膠、西黃蓍膠、竣甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉等，膠漿劑與甜味劑結(jié)合使用可增進(jìn)矯味效 果。 泡騰劑是利用碳酸氫鈉與枸椽酸或其它有機(jī)酸生成co2,使溶液呈現(xiàn)酸性而麻痹味蕾而起矯味作用， 與甜味劑和芳香劑混合使用可得清涼

32、飲料類的佳味。3. 著色劑著色劑（colouring agents）是指改變制劑外觀色澤的一類添加劑，分為天然色素、合成色素和不溶 性色淀3類。色素在制劑中的用量通常在0. 00050. 001%,為了保證色澤的均勻性和產(chǎn)品批與批的一 致性，推薦采用色素的稀溶液或分散液進(jìn)行混合。另外，色素本身應(yīng)對熱、光、pll以及制劑中的抗氧 劑、述原劑等其它輔料穩(wěn)定，否則，生產(chǎn)和貯存時(shí)色澤的變化將影響藥品的使用。食用天然色素主要來自安全無毒的植物、礦物和微生物。常用的有焦糖（深棕色）、葉綠素銅鈉（綠 色）、氧化鐵（棕紅色）、姜黃素、p -胡蘿卜素（紅黃色）、蘇木、紫草根、紅曲紅（紅色）等。目前我國己研制開發(fā)

33、了 30多種天然色素。焦糖俗稱糖色，是將蔗糖加熱至180220°c并繼續(xù)加熱1. 52 h使失去兩分子水而形成的深棕色稠膏狀物。目前我國批準(zhǔn)食用合成色素主要有覓菜紅、胭脂紅、檸檬黃、胭脂蘭（靛蘭）和日落黃等。最大用量 不得超過萬分之一。不同色素可以調(diào)配成其它多種色澤，如覓菜紅10%與檸檬黃90%可配成琥珀色。選用色素時(shí)，一般考慮將制劑的色澤與制劑的嗅味相協(xié)調(diào)，如薄荷味、留蘭香味選用綠色，橙皮味選 用橙黃色，櫻桃味選用紅色等。另外，要注意病人對色澤的心理。如安眠藥常用暗色，咳嗽糖漿常用 咖啡色或櫻桃色等。外用制劑則可用伊紅、品紅、美蘭、蘇丹黃g等外用色素。上述合成色素均為水溶性鈉鹽，有

34、色離子可與具有相反電性的物質(zhì)反應(yīng)生成不溶性鹽或改變色澤，如 覓菜紅與煙堿形成不溶性復(fù)合物。水溶性色素也可因見光、氧化、還原及ph改變、加入非離子表面 活性劑等原因引起變色或退色。在糖衣工藝中加入的水溶性色素常因糖衣的干燥而發(fā)生遷移現(xiàn)彖，造 成色澤不勻。有目的地將水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復(fù)合物棗色淀（lakes），可以克 服其缺點(diǎn)。市售色淀為粒徑30 p m的微粉，對制劑著色均勻，掩蓋力強(qiáng)，對水、溶劑及對光穩(wěn)定, 并有良好的遮光性。色淀現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣，使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先行 用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。不同的色淀可相互配合進(jìn)行調(diào)色，利用色差

35、計(jì)可設(shè)計(jì)或辨認(rèn)岀細(xì) 微差別的色澤。4. 防腐劑含有多量水的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑和凝膠劑，容易被細(xì)菌或霉菌等微生物污染而 發(fā)生變質(zhì)。液體制劑的微生物污染不僅使制劑的性狀、含量等理化性質(zhì)發(fā)生變化，一些微生物及其代 謝產(chǎn)物還可能直接危害人體。嚴(yán)格按照gmp牛產(chǎn)是防止污染的根木措施，但即使是嚴(yán)格滅菌后的制劑 其至是抗生素類藥物制劑，在貯存或使用過程中仍可能因與外界環(huán)境接觸而滋生微生物，因此在液體 制劑以及一些半固體乳膏劑、凝膠劑中添加防腐劑是重要的防范措施。防腐劑是指具有抑菌作用、能抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)。防腐劑對微生物繁殖體有殺滅作用，對芽 胞有抑制其發(fā)育為繁殖體的作用。防腐劑的作

36、用有多種不同機(jī)理，例如醇類可使微生物蛋口質(zhì)變性； 苯甲酸、尼泊金類等能與病原微牛物酶系統(tǒng)結(jié)合，競爭其輔酶；陽離子表面活性劑等可增加菌體細(xì)胞 膜的通透性，使細(xì)胞膜破裂、溶解等。防腐劑的種類很多，可分為以下5類：1酚、醛、醇、酯類：如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、甲 醛、戊二醛、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙醇、甘油、疑苯烷基酯（尼泊金）等。酸堿及其鹽: 苯甲酸及鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、丙酸、脫氫醋酸、雙醋酸鹽等。汞化合物類：硫柳汞、 醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。季鞍化合物類：氯化苯甲炷鞍、氯化十六烷基毗噪、澳化十六 烷錢、度米芬、氯己定等。其它：氯仿、碘、氯己定碘、聚維酮碘、揮發(fā)油等。

37、各種防腐劑有不同的性質(zhì)和應(yīng)用范圍，選擇的防腐劑除應(yīng)安全、穩(wěn)定、無過敏性、無剌激性、與制劑 成分及容器成分無相互作用等基本要求外，在使用前應(yīng)了解防腐劑的抗菌譜，最低抑菌濃度以及防腐 的對象 包括乳劑中油/水兩相的比例、生產(chǎn)中容易污染的微生物種類、溶液ph對防腐劑解離的影響、 溶液成分的相互作用、容器的吸附性質(zhì)等。常用的防腐劑有輕苯烷基酯（尼泊金）、苯甲酸、山梨酸、 潔而滅等。下面簡要介紹幾種。（1）徑苯烷基酯（parabens）本品無毒、無味、無臭、性質(zhì)穩(wěn)定，用量小、抑菌作用強(qiáng)，特別對大 腸桿菌有很強(qiáng)的抑制作用。在偏酸性及中性溶液中有效、因在弱堿性溶液及強(qiáng)酸溶液中易水解而作用 減弱。疑苯烷棊酯在

38、不同溶劑中溶解度及在水中的抑菌濃度見表2-6,可以看出，其抑菌作用與烷基 鏈長成正比，溶解度則相應(yīng)減小?；旌鲜褂貌煌荼酵榛ビ袇f(xié)同作用，如乙酯和丙酯(1:1)或乙酯 和丁酯(4:1),濃度均為0.01%025%。疑苯烷基酯遇鐵鹽變色，與聚山梨酯、聚乙二醇配伍時(shí)溶解 度增加，但因分子間產(chǎn)生絡(luò)合作用并不增加抑菌能力甚至下降。表2-6疑苯烷基酯類的溶解度和抑菌濃度酯類溶解度/g- (loomiy1,25°c水溶液屮抑菌濃度/%水乙醇甘油丙二醇甲酯0.25521.3220.05-0.25乙酯0670250.05-0.15丙酯0.04950.35260.02-0.075丁酯0.0221011

39、00.01(2)苯甲酸(benzoic acid)苯甲酸在水中溶解度為0.29%,乙醇中為43%(20°c),用量一般 為0.03%0.1%。苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果較好，在ph2.54作用最強(qiáng)。溶液ph值增高時(shí)因解 離度增大，抑菌效果降低。與疑苯烷基酯比較，苯甲酸防霉作用較弱，防發(fā)酵能力較強(qiáng)。故0.25%苯 甲酸與005%01%耗苯烷基酯合用可發(fā)揮最佳效果。因苯甲酸在水中溶解度較小，故在許多不宜含 醇的液體制劑中，常用在水中溶解度較大的苯甲酸鈉(1:1.8, 25°c)。在酸性溶液中苯甲酸鈉的防 腐作用與苯甲酸相當(dāng)，用量為0.1%0.2%,在pll 5以上抑菌效果明顯降

40、低，用量不少于0.5%。(3)山梨酸(sorbic acid)本品是對人體毒性最小的防腐劑，加熱至80°c以上升華。在水中溶解度較 小(30°c, 0.125%),但溶于沸水(3.8%)、丙二醇(20°c, 5.5%)、無水乙醇(12.9%)。對細(xì)菌 最低抑菌濃度為24 mg / ml (ph<6. 0),對酵母、真菌最低抑菌濃度為08%12%。需在酸性溶液 中使用，在ph 4時(shí)效果最好。山梨酸在空氣中久置易氧化、水和光加速其氧化，沒食子酸或苯酚可 使其穩(wěn)定。也常應(yīng)用水屮溶解度更大的山梨酸鉀、山梨酸鈣等(4)苯扎(benzalkonium bromide)

41、乂稱新潔爾滅。淡黃色粘稠液體，低溫時(shí)形成蠟狀固體，極 易潮解，有特臭、味極苦。無刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙儲。水溶液呈堿性，對金屬、 橡膠、塑料無腐蝕作用，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。使用濃度為0.02%02%。五、制劑包裝的設(shè)計(jì)原則1. 對包裝材料的性能要求藥品的包裝指用于藥品包裝的材料，包括原材料和容器。包裝是藥品質(zhì)量的重要保證，藥品包裝 的重要性受到越來越多的重視，這是因?yàn)榘b材料和容器既是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素，也是影響 藥品的安全性以及病人對藥品的接受性等的重要因素。設(shè)計(jì)藥品包裝的重要考慮之一是包裝的安全性和相容性，包裝材料不得含有有毒或生理活性物質(zhì)，不 應(yīng)具有不良嗅

42、味以及與藥物可能產(chǎn)牛相互作用的物質(zhì)。包裝容器應(yīng)保證藥品劑量分割的需要，如帶有 刻度滴管、量杯等的滴劑或糖漿劑包裝瓶，而計(jì)量型的吸入粉霧劑的設(shè)計(jì)對包裝就有很高的要求。其 次，在選擇藥品包裝時(shí)需要根據(jù)藥品的性質(zhì)，對材料的防潮性、氣密性、遮光性、耐熱性等性能進(jìn)行 選擇。影響藥品包裝選擇的另一重要因素是其外觀。良好的防破壞、防偽、防兒童開啟、方便老人開啟以及 保護(hù)隱私等性能、鮮明的色澤和優(yōu)美的造型設(shè)計(jì)可以增加患者對藥品的信任，增強(qiáng)用藥的順應(yīng)性。包 裝外觀的設(shè)計(jì)常常對藥品的質(zhì)量以及應(yīng)用和推廣起到重要作用，在達(dá)到相同冃的的前提下，最后對包 裝從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上進(jìn)行比較和取舍。2. 常用藥品包裝材料在傳統(tǒng)的包裝

43、中，使用得最多的是玻璃制品。藥用玻璃有很好的化學(xué)穩(wěn)定性、耐熱、易滅菌、防 濕、阻隔空氣性能，光潔透明、棕色玻璃還具有蔽光作用。根據(jù)制劑要求，可選用普通玻璃、中性玻 璃以及一些特殊性質(zhì)的玻璃等。普通玻璃在長期與水溶液接觸過程屮可釋放出堿性物質(zhì)和脫落不溶性 玻璃碎片，特別在包裝酸、堿性較強(qiáng)的溶液時(shí)更容易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。中性玻璃具有較好的抗酸、抗堿、 抗水性能及熱穩(wěn)定性，通常用于注射液的包裝材料。在玻料中加以少量氧化錯(cuò)或氧化頓，其性能進(jìn)一 步提咼。 我國藥典要求，用于盛裝輸液的玻璃瓶，其表面耐水性必須達(dá)到gb2416. 1屮的i1c1級和i1c2級的要 求（等效于1s04802標(biāo)準(zhǔn)）。符合該要求的玻璃

44、是氧化硼含量在10%以上的硼硅酸鹽玻璃，簡稱1型 玻璃，是國內(nèi)外都還在發(fā)展的方向。另一種是經(jīng)過內(nèi)表面處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃，簡稱叮型玻璃, 氧化硼含量一般為2%7%,經(jīng)過處理其內(nèi)表而有一層很薄的富硅層，能達(dá)到i型玻璃的效果，但不能 重復(fù)使用，因?yàn)闃O薄的富硅層在洗瓶、滅菌過程中可能被破壞。同樣，對于注射用抗牛素?zé)o菌粉末的 包裝，也采用表面脫堿處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃、無硼或低硼屮性玻璃制備的模制瓶或管制瓶。玻璃 組成中的堿性氧化物含量一般控制在13%以下。發(fā)展高質(zhì)玻材、高機(jī)械強(qiáng)度、低膨脹系數(shù)、規(guī)格尺寸 穩(wěn)定性好、外觀質(zhì)量及包裝質(zhì)量優(yōu)良的管制瓶是抗生素包裝的發(fā)展方向。玻璃的缺點(diǎn)是易碎、貯運(yùn)不便、不易加工成特殊要求的容器或成本較高，除在注射劑品種中仍占主導(dǎo) 地位外，在藥品包裝總銷售額中已下降到約9%。隨著高分子材料工業(yè)的發(fā)展，越來越多的玻璃包裝逐 漸被塑料包裝所代替，廣泛用于包括注射劑在內(nèi)的各類劑型的容器、瓶蓋、瓶封、泡罩包裝、注射器 和安瓶等的生產(chǎn)，市場占有率約為28%。常用的塑料有聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、 聚酰胺、聚苯乙烯等。塑料包裝價(jià)格低廉、加工方便、品種類型多、可以根據(jù)制劑性質(zhì)和要求選擇。 例如，高密度聚乙烯的氣密性優(yōu)于低密度聚乙烯；聚偏二氯乙烯則具有良好的氣密性、防潮性、耐油 性以及化學(xué)反應(yīng)惰性，可以用作輸液的軟包裝，但對