調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥ppt課件

1、第二十七章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs中國(guó)藥科大學(xué)中藥藥理教研室2大綱要求1、掌握：調(diào)血脂藥物的分類及代表藥，、掌握：調(diào)血脂藥物的分類及代表藥，HMGCoA復(fù)原酶抑制劑、考來(lái)烯胺、普羅布考的藥復(fù)原酶抑制劑、考來(lái)烯胺、普羅布考的藥理作用、作用機(jī)制、臨床運(yùn)用及不良反響。2、熟習(xí)：煙酸，多烯脂肪酸類，苯氧酸類，抗、熟習(xí)：煙酸，多烯脂肪酸類，苯氧酸類，抗氧化劑抗動(dòng)脈硬化作用。3、了解：血脂及動(dòng)脈硬化的關(guān)系，維護(hù)動(dòng)脈內(nèi)、了解：血脂及動(dòng)脈硬化的關(guān)系，維護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥硫酸多糖類的藥理作用。3概述略4第一節(jié) 調(diào)血脂藥一 降

2、低TC和LDL的藥物一他汀類羥甲基戊二酸甲酰輔酶A3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑復(fù)原酶抑制劑洛伐他汀lovastatin辛伐他汀simvastatinlovastatin的甲基化衍生物普伐他汀pravastatin美伐他汀的活性代謝產(chǎn)物氟伐他汀fluvastatin阿伐他汀atorvastatin一 降低TC和LDL的藥物HMG-CoA復(fù)原酶是合成膽固醇的限速酶；他汀類化學(xué)構(gòu)造中開環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA的化學(xué)構(gòu)造非常類似；因此，可于膽固醇合成的早期階段，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA復(fù)原酶；抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。5第

3、一節(jié) 調(diào)血脂藥及作用機(jī)制6【藥理作用】2 非調(diào)血脂非調(diào)血脂作用作用一他汀類他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對(duì)LDLC的降低作用最強(qiáng)，TC次之1 調(diào)血脂作用 降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，46周達(dá)頂峰HDLC略有升高。1 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反響性2 抑制血管平滑肌細(xì)胞VSMCs的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡3 減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的構(gòu)成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和減少4 降低血漿C反響蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的炎性反響5 抑制單核細(xì)胞抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能6 抑制血小板聚集和提高纖溶活性等抑制血小板

4、聚集和提高纖溶活性等第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物7肝中LDL受體表達(dá)LDL IDL去除肝中Apo B-100合成VLDL合成一他汀類HMG-CoA復(fù)原酶Ch合成第一節(jié) 調(diào)血脂藥【臨床運(yùn)用】3 也可用于也可用于 型糖尿病和腎病綜合征引型糖尿病和腎病綜合征引起的高起的高Ch血癥血癥82 對(duì)于病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂合用。一他汀類1 主要用于雜合子家族性和非家族性 a、b和型高脂蛋白血癥第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物9【不良反響及本卷須知】2轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶CPK升高。升高。3 偶有橫紋肌溶解癥,與苯氧酸類如吉非貝齊、煙

5、酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重，應(yīng)引起注重4孕婦及有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者禁用一他汀類1較少而輕，大劑量運(yùn)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反響、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反響。第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物二 膽汁酸結(jié)合樹脂考來(lái)烯胺消膽胺，cholestyramine考來(lái)替泊降膽寧，colestipol此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸結(jié)實(shí)結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量耗費(fèi)Ch，使血漿TC和LDL-C程度降低。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)， apo B也相應(yīng)降低，但 HDL幾無(wú)改動(dòng)。對(duì)TG和VLDL的影響較小。10第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物11CH

6、吸收吸收肝CHCH 轉(zhuǎn)化成膽汁酸轉(zhuǎn)化成膽汁酸【作用機(jī)制】CH7- 羥化酶羥化酶肝肝.膽汁酸腸道膽汁酸重吸收考來(lái)烯胺膽汁酸腸道絡(luò)合物排出體外7- 羥化酶活性羥化酶活性腸膽汁酸重吸收第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂肝CH肝細(xì)胞外表LDL受體LDL 向肝中轉(zhuǎn)移LDL去除LDL-C、TCHMGCoA復(fù)原酶活性肝合成CH與HMGCoA復(fù)原酶抑制劑合用 ，降脂作用加強(qiáng)12第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂二 膽汁酸結(jié)合樹脂【臨床運(yùn)用】適用于 a及 b及家族性雜合子高脂蛋白血癥對(duì)純合子家族性高 Ch血癥無(wú)效對(duì) b型

7、高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和 VLDL的藥物配合運(yùn)用。13第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂二 膽汁酸結(jié)合樹脂【不良反響】 少數(shù)人用后能夠有便秘、腹脹、曖氣和食欲減退等，普通在兩周后可消逝，假設(shè)便秘過(guò)久，應(yīng)停藥。 偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等 可干擾脂溶性維生素吸收。14第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低降低TC和和LDL的藥物的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂15二、降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。 能降低血漿TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，

8、吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揚(yáng)抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。第一節(jié) 調(diào)血脂藥【作用機(jī)制】第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物一貝特類1抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL2 加強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝3 添加HDL的合成，減慢HDL的去除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)4 促進(jìn)LDL顆粒的去除。研討發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體-過(guò)氧化物酶體增殖激活受體peroxisome proliferatoractivated receptor-, PPAR-，調(diào)理LPL、apoC、apoAI等基因的表

9、達(dá)，降低apo C轉(zhuǎn)錄、添加LPL和apoAI的生成。16一貝特類【臨床運(yùn)用】用于原發(fā)性高 TG血癥對(duì)III型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血癥17第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物二煙酸nicotinic acid【藥理作用】 降低血漿TG和VLDL，降低LPa【作用機(jī)制】 煙酸降低細(xì)胞cAMP的程度，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料缺乏，減少VLDL的合成和釋放, 使LDL來(lái)源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，添加PGI2的生成，發(fā)揚(yáng)抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。18第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及

10、VLDL的藥物19【作用機(jī)制】升高 HDL是由于使 TG濃度降低導(dǎo)致 HDL分解代謝減少所致,有利于 Ch的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)煙酸降低細(xì)胞cAMP的程度，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的 TG不易分解出 FFA第一節(jié) 調(diào)血脂藥20二煙酸nicotinic acid【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化，并證明其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無(wú)關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后14h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥57日生效，35周達(dá)Emax與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用加強(qiáng)，升高血漿 HDL最近以為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二

11、、降低TG及VLDL的藥物二煙酸nicotinic acid【臨床運(yùn)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)b和型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LPa血癥?！静涣挤错懠氨揪眄氈科つw潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。21第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物三、降低Lpa的藥物脂蛋白aLpa 是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿 LPa升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)要素，也是PTCA后再狹窄的危險(xiǎn)要素。降低血漿 LPa程度，曾經(jīng)成為防治AS研討的熱點(diǎn)

12、。22第一節(jié) 調(diào)血脂藥23第二節(jié) 抗氧化劑氧自在基oxygen free radical在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和開展中發(fā)揚(yáng)重要作用。1氧自在基可使血管內(nèi)皮損傷；曾經(jīng)證明氧自在基可使血管內(nèi)皮損傷；曾經(jīng)證明Ox-LDL影響影響動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生和開展的多個(gè)過(guò)程，2LPa和和VLDL也可被氧化加強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作也可被氧化加強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用；3具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致動(dòng)脈粥樣硬化要素。因此，防止氧自在基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和開展的重要措施。24第二節(jié) 抗氧化劑第二節(jié) 抗氧化劑普羅布考丙丁酚，probucol

13、【藥理作用】為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)為維生素E的5-6倍，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自在基，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過(guò)程。能抑制 HMG COA復(fù)原酶，使Ch合成減少并能添加 LDL的去除，血漿 LDLC程度降低，HDL-C降低30%，.對(duì)VLDL、TG影響較少提高 HDL數(shù)量和活性，添加 HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)去除加快。25第二節(jié) 抗氧化劑第二節(jié) 抗氧化劑【作用機(jī)制】普羅布考的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用能夠是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1抗氧化作用2調(diào)血脂作用3對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響【臨床運(yùn)用】用于各型高 Ch血癥對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。有報(bào)道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。26第二節(jié) 抗氧化劑27第三節(jié) 多烯脂肪酸n3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸 eicosapentaenoic acid， EPA二十二碳六烯酸 docosahe。enolc acid, DHA1調(diào)血脂作用降低 TG及 VLDL TG的作用較強(qiáng)，升高 HDL C，明顯升高 HDL2， apo Aapo A 比值明顯加大。DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱n3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸2非調(diào)血脂作用非調(diào)血脂作用抗血小板聚集、抗血栓構(gòu)成和擴(kuò)張血管的作用抑制VSMCS的增殖和遷移添