[經典]腫瘤標志物檢測對肺癌診斷和治療的臨床價值

1、經典腫瘤標志物檢測對肺癌診斷和治療的臨床價值腫瘤標志物檢測對肺癌診斷和治療的臨床價值【摘要】 腫瘤標志物(tumour marker, tm)即腫瘤產生的町以 反映腫瘤自身存在的化學物質，本文綜述一下腫瘤標志物在肺癌的早 期診斷、反映病程、指導治療、評估療效、監(jiān)測復發(fā)或轉移以及提示 預后等方面所起的重耍作用?！娟P鍵詞】肺癌；腫瘤標志物;診斷和治療；臨床價值1肺癌肺癌是當今世界最常見的惡性腫瘤之一。1999年市世界衛(wèi)生組 織(who)提出的肺癌的分類標準:即分為鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、 大細胞癌、肉瘤樣癌和小細胞肺癌(sclc)6個基本類型。因為小細胞 肺癌的治療和預后與其他類型的肺癌有顯著的

2、不同，所以臨床上將肺 癌又分為小細胞肺癌(small cell lung cancer, sclc)和非小細胞肺 癌(non small cell lung cancer, nsclc)2 大類。其中 nsclc 是指除 sclc外的其他所有類型，約占肺癌的70%85%。由于肺癌起病隱匿，患者出現癥狀時多為晚期，預后較差，總的5 年生存率不超過15%。但在早期診斷的肺癌患者中，手術治療的預后 較中晚期肺癌明顯改善,苴生存率可達70%^lo臨床上 傳統的診斷方法如胸片、支氣管鏡、痰細胞學檢查等方法，缺乏足夠 的特異性和敏感性，大多數肺癌患者確診時已為晚

3、期。因此，臨床上急 需一種能夠早期診斷肺癌的方法。近年來，腫瘤標志物(tumor marker, tm)的研究十分活躍。腫瘤標 志物具有高效、高靈敏、方便、標本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，因此檢 測、篩選及鑒定腫瘤標志物一直是肺癌早期診斷研究的重點。它們在 肺癌的早期診斷、反映病程、指導治療、評估療效、監(jiān)測復發(fā)或轉移 以及提示預后等方面起著重要作用。2血清腫瘤標志物1978年,在美國nci召開人類免疫及腫瘤免疫診斷大會期間 herberman首次提11 了腫瘤標志物(tumour marker, tm)這一概念:即 腫瘤產生的可以反映腫瘤自身存在的化學物質。此后越來越多地有價 值的腫瘤標志物不斷的被

4、發(fā)現，腫瘤標志物的認識也逐步地深入，范 圍也逐步地擴大。即在癌變的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞產生、 分泌，直接釋放到細胞組織成分，并以抗原、酶、激素或代謝產物的形 式存在于腫瘤細胞內或宿主體液中的可以反映腫瘤自身存在的一類 物質都可稱為腫瘤標志物。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚 胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們 的存在或量變可以反映出腫瘤的性質、腫瘤組織的發(fā)生、細胞的分化、 細胞的功能，也可以對腫瘤的診斷、分類、預后判斷以及治療提供指 導^{2, 3}o腫瘤標志物對肺癌診斷的價值已經受到廣泛的重視，目前詢未發(fā) 現肺癌特

5、異性抗原，用于檢測的肺癌標志物均為腫瘤相關物質。冃前,比較有代表意義的肺癌腫瘤標志物主要可以分為以下幾類^4-6:胚胎抗原:如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, cea);糖蛋白類抗原：主要有糖類抗原19. 9 (carbohydrate antigen 19. 9, ca19. 9) > 糖類抗原 125 (carbohydrate antigen 125, ca125) > 糖類抗原 153 (carbohydrate antigenl5-3, ca15-3) > 鱗狀細胞抗原(squamous c

6、ell carcinoma antigen, sccag)等；角 蛋白類抗原:包括細胞角蛋口 19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1, cyfra21-1) > 組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide specific antigen, tps)等。酶類抗原：主要包括同t 酶類，如胃泌素釋放肽前體(pro-gastring peptide, progrp)、神經元烯醇化酶(neuron specific endolase, nse) > 乳酸脫氫酶(lacticdehydrogenase, ldh)、谷胱甘肽轉換酶(glu

7、tathione stransferase, gst)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, mmps)、腫瘤 m2 型丙酮酸激酶(tumor m2 pyruvate kinase, tum2-pk)等sup>7/sup>。現將各腫瘤標志物及 其臨床價值綜述如下。2. 1胚胎抗原2. 1. 1癌胚抗原(cea) cea在肺癌患者血清中的水平明顯要高于 止常人和良性肺病組患者sup>8 </sup>,其中腺癌陽性率放高，達 70%以上，明顯高于鱗癌;非小細胞肺癌明顯高于小細胞肺癌，并且tnm 分期越高，血清cea水平越高。在肺癌引起的

8、胸腔積液中,cea的陽性 率高達75%o 一般認為，在多種用作肺癌療效評定和復發(fā)監(jiān)測的腫瘤 標志物中，以癌胚抗原最為有效。用癌胚抗原作隨訪指標，可對50%60% 術后復發(fā)或化療后再度惡化的病例作出有效預報，而這種預報要比影 像診斷手段早4周左右的吋間。當發(fā)現在正常值以上3倍吋,將預示 可能有全身轉移。對于肺癌手術的患者，在術后可有短期cea升高， 一般會在2個月左右下降恢復，如長期不下降或繼續(xù)升高，應當考慮 有轉移的可能。因其特異性較低,般多與其他的腫瘤標志物聯合檢 測才能提高對肺癌的確診率。2.2糖蛋口類抗原2. 2.1鱗癌相關抗原(scc-ag) scc-ag是肺鱗癌較特異的標志物, 肺鱗

9、癌患者屮scc-ag陽性率為40%60%,而其他類型肺癌時陽性率 不足30%,盡管scc-ag的敏感性要低于cea,但特異性比較高。另 外,scc-ag在血清半衰期很短,在肺癌根治術后該抗原將在72 h內即 轉陰，術后復發(fā)或轉移時再度升高，并早于臨床發(fā)現。因此,scc-ag在 監(jiān)測肺癌治療效果有較大價值。scc-ag 高還可見于子宮頸癌、卵 巢癌、了宮癌、食管癌等惡性腫瘤及肝炎、肝硬化、肺炎、結核、腎 功能衰竭等疾病。2.2.2 糖類抗原(ca)主要有 ca19.9、ca15-3、ca125、ca50 等。ca125:肺癌患者血清ca125有較高的陽性率，其敏感性為 30%61%,特杲性為34

10、%67%。ca125濃度的測定可提示肺癌患者的預 后，兒乎所有ca125濃度水平升高患者均為肺癌晚期，其生存期較 ca125水平止常者明顯縮短。ca19. 9及ca50檢測肺癌的敏感性為44%51%,特異性為67%69%。 治療前ca19. 9與病期呈正相關,但與預后無關，治療后約有1/5的患 者ca19. 9下降。有遠處轉移的肺癌患者,其血清ca50高于無轉移者。 ca15-3存在于多種腺癌內。2.3角蛋口類抗原2. 3. 1細胞角蛋白19片段(cyfra21-1) cyfra21-1 乂稱細胞角 質,cyfra21-1存在于肺癌、食管癌等上皮起源的腫瘤細胞的細胞質 屮，它是癌細胞分化過程屮

11、產生的細胞角質蛋白19(ck19)的片段。 cyfra21-1對鱗癌的敏感性(76. 5%)較腺癌(47. 8%)和小細胞肺癌 (42. 1%)顯著高，對鱗癌i -iv期患者的敏感性分別為60. 0%, 88. 8%, 80. 0%, 100%,應用 cyfra21-1 和 cea 聯合檢測 nsclc,其 敏感性及準確性高達75. 4%及78. l%⁹o因此認 為,cyfra21-1是目前檢測肺鱗癌的首選tm¹⁰,且其血 清濃度高低與鱗癌分期有關。2. 3. 2組織多肽抗原(tpa)血清tpa在各種組

12、織 類型的肺癌患者體內均增高，無明顯組織特異性。一些研究提示,tpa 診斷肺癌的敏感性與cyfra21-1和當，陽性率約61%,將110 u/l作為 pta臨界值吋其診斷肺癌的特異性約為95%o2.3.3組織多肽特異性抗原(tps) nsclc患者血清中tps檢測的 敏感性為36%,特異性為90%o在伴淋巴結轉移的nsclc患者及在化療 中病情仍進展患者,血清中tps明顯增高。2. 4酶類抗原2.4. 1神經元特杲性烯醇化酶(nse)小細胞肺癌(sclc)因具有 神經內分泌細胞和apud細胞的特征，可高頻度地產生nse,比其他肺 癌和正常對照高510倍以上。目前,nse已被公認為sclc的最有

13、價 值的tm z-,它的敏感性可達40%70%,特杲性可達65%80%,被廣泛 用于肺癌的診斷和治療后隨訪監(jiān)測。研究發(fā)現，肺癌患者血清烯醇化 酶濃度大于10 u g/l者可見于70%小細胞肺癌患者，而在非小細胞肺 癌患者中不足20%o 標志物，認為其敏感性高于cea, scc及nse,對鱗癌和腺癌表達的陽性2.4.2谷胱甘肽s轉移酶(gst- n )作為一種新的nsclc腫瘤率分別為94%和70. 5%,并認為其治療前血清濃度水平能作為預測對 含鉗聯合治療方案化療反應的一項參考指標。⁹2.4.3胃泌素釋放肽前體(rrogrp)胃泌素釋放肽前體(pr

14、ogrp) 是sclc的自主生長因子，多數sclc可產生pro grp。特別是對局限 期(ld) sclc診斷準確性優(yōu)于nse,能在一定程度上提高sclc早期診斷 水平,對監(jiān)測病情、評估療效、推測預后亦有較高價值。2. 4. 4腫瘤m2型丙酮酸激酶(tum2-pk)在nsclc中,m2-pk敏感 性高達65%,高于cyfra (58%)、cea (42%),其濃度與肺癌的組織學類型 無關，但與肺癌分期明顯相關，但其特異性較低。從組織學分類來看,progrp對sclc放敏感,cea對腺癌最敏 感,cyfra 21-1對鱗癌最敏感。progrp和nse聯合應用于sclc時， 陽性率可達88%, c

15、ea與cyfra聯合應用于nsclc陽性率可達82%。初 步研究表明,progrp是檢測sclc最敏感的標志物,progrp可與nse聯 合監(jiān)測sclc的療效。2. 5其他腫瘤標志物2. 5. 1鐵蛋白(ferritin) rfn.清鐵蛋白不是一種特異性的腫瘤標 志物，但對檢測肺癌病情的演變，腫瘤的消長、復發(fā)和轉移仍有一定的 臨床價值。鐵蛋口還可作為鑒別胸腹水良性或惡性的良好指標。2.5.2 b 2微球蛋白b 2微球蛋白(b2mg)b2mg對鱗癌、腺 癌、sclc等敏感性分別為70%. 100. 0%、76. 5%;而特異性均為92. 0%; 陽性率分別為 20%、50%、35. 3%<

16、sup>ll</sup>o2.6腫瘤基因標志物包括癌基因、抑癌基因及其產物，可為肺癌 的早期診斷及病情檢測提供依據。3前景腫瘤標志物的檢測，對肺癌的早期診斷、組織學分型、臨床分期、 預后判斷和療效監(jiān)測具有重要應用價值。理想的腫瘤標志物應具有： 敏感性高、特異性好、半衰期短、準確性高等特點。盡管現在有許多 腫瘤標志物不斷被發(fā)現、研究和應用，但由于肺癌組織病理的多樣性、 同種病理腫瘤細胞的異質性和腫瘤工物學行為的復雜性，迄今為止仍 未發(fā)現一種特異性、敏感性均i 分理想的腫瘤標志物,單項指標的檢 測仍有一定局限性。因此,今后的研究方向之一是探索新的可實際應 用于臨床診斷和治療的靈敏

17、、特異的肺癌腫瘤標志物。此外,對多種 腫瘤標志物聯合檢測也不失為種能有效提高肺癌檢出率的手段。總之，隨著肺癌分了病理學研究的不斷深入，以及隨之發(fā)現的更 多更具有特杲性和敏感性的肺癌標志物,再結合蛋口質芯片技術將有 可能使肺癌的臨床診斷提高到一個新的水平，以期在更早的笫一時間 內檢測到患者病理狀態(tài)，為及早治療、治愈打下良好的基礎，提高患者 的存活率、存活期和生存質量。希望在未來的不久達到降低肺癌的發(fā) 病率及病死率的最終目標。參考文獻1 klose j, kobalz utwo-dimensional electrophoresis of proteins:an updated protocol

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