基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺ppt課件

1、基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心臟毒性的關(guān)系臟毒性的關(guān)系殷秋憶20211011環(huán)磷酰胺的代謝GSTP-心臟上蛋白丙烯醛加合物累積環(huán)磷酰胺的心臟毒性環(huán)磷酰胺的心臟毒性毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少 CTX 的治療窗較窄，不良反響包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等, 且其療效和不良反響的個體差別大。 藥物基因組學(xué)的研討進展提示, 與CTX體內(nèi)過程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運體等的基因多態(tài)性, 能夠與CTX療效及不良反響的個體差別親密相關(guān)。 相關(guān)基因：CYP2B6、

2、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4B-cell NHLCYP2B6CYP2C19為證明Yule et al. CTX及其代謝產(chǎn)物的去除下降可導(dǎo)致兒童B-cell NHL復(fù)發(fā)風(fēng)險升高METHODS方案：方案：COPADM詳細：詳細：環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4長春新堿長春新堿 2.0mg/m2，d1 氫化潑尼松氫化潑尼松 60mg/m2/day，d1-7 多柔比星多柔比星 60mg/m2，d2 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亞葉酸亞葉酸 15mg/m2，po q6h 鞘內(nèi)甲氨蝶呤鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松氫化可的松

3、8-15mg，d2,6樣本搜集：樣本搜集：B-cell NHL患者患者49例例搜集血漿樣本搜集血漿樣本644個個環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：250mg/m2 bid，d2,3,4 共共6個個doseDose 1：d2 運用環(huán)磷酰胺前，后運用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose 5：d4 運用環(huán)磷酰胺前，后運用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hRESULTSDose 5 vs dose 1 CP CL (3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.minDose 1 Cm

4、ax 9.8-114.6ug/ml15-120minDose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml15-60minRESULTS Dose 5 vs Dose 1 一切代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著添加 Dose 1 DCCP AUC0-6h對無進展生存期具有負(fù)相關(guān)影響 再度惡化患者vs無病生存患者 Doses 1 and 5 DCCP AUC0-6h 分別高74% and 38% RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose 1 (1.540.11 vs 2.200.31 L/h/m2)dose 5 (3.120.17 vs 4.350.37 L/h/m2)2. CYP2B6*6

5、對CTX CL有顯著影響，至少1個變異的等位基因與CL下降有關(guān)RESULTSCYP2C19*17對CTX CL無顯著影響，略有下降趨勢與CYP2C19野生型純合子相比dose 1 (1.490.19 L/h/m2 vs 1.940.19 L/h/m2)dose 5 (3.120.36 L/h/m2 vs 3.860.25 L/h/m2)RESULTSDose 1 環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系Dose 5 環(huán)磷酰胺CL與生存率的關(guān)系環(huán)磷酰胺的去除與無病生存率無明顯相關(guān)性RESULTS(C) Dose 1 DCCP AUC0-6h 與生存率的關(guān)系(D) Dose 5 DCCP AUC0-6h 與生存

6、率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論 本研討結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cell NHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)絡(luò)。 證明了CYP2B6基因型對CTX藥代動力學(xué)有影響。 CTX的藥理學(xué)變化對臨床結(jié)果沒有明確的影響。R-CHOP vs (R)-ACVBP毒性比較分別研討R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期結(jié)論

7、Yao et al. 的研討未發(fā)現(xiàn)ABCB1 SNP與3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系CTX和多柔比星治療的乳腺癌患者，能夠由于未覆蓋本文研討的rs2229109，因此rs2229109被以為是特異的多態(tài)性。CBR1的變異型可預(yù)測相關(guān)化療毒性. CBR1的兩個SNP位于21號染色體，位置接近，處于高鎖鏈形狀，能夠是兩個變異型產(chǎn)生一樣的結(jié)果的緣由。ABCB1 and CBR1 多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個基因 19個多態(tài)型平均劑量：R-CHOP21利妥昔單抗 121.1 mg/m2環(huán)磷酰胺 232.0 mg/m2阿霉

8、素 15.0 mg/m2長春新堿 0.42 mg/m2強的松 161.0 mg/m2基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure 1aGSTA1 rs3957357 CT/TT (3-year EFS: 69.4%GSTA1 rs3957357 CC (3-year EFS: 40.9%)Figure 1bCYBA rs4673 TT (3-year EFS:42.9%CYBA rs4673 CT/CC (3-year EFS: 62.9%)基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure 1cABCC2 rs17222723 AT/AA(3-year EFS: 37.5%)ABCC2 rs17222723 TT

9、(3-year EFS: 65.3%)相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系123/658(18.6%)NCF4 rs1883112 AG/ GG基因型P =0.023為2-4級心臟毒性的獨立風(fēng)險因子結(jié)論 許多基因多態(tài)性影響烷化劑的解毒GSTA1 rs3957357和阿霉素藥效學(xué)CYBA rs4673，可預(yù)測接受R-CHOP21治療的DLBCL患者的EFS NCF4 rs1883112(NADPH氧化酶和調(diào)理ROS產(chǎn)生相關(guān))，可作為R-CHOP21毒性的潛在維護基因參考文獻D Rossi, S Rasi, S Franceschetti,et al.Analysis of the host p

10、harmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21. Leukemia (2021) 23, 11181126.Clelia Madeddua, Martino Deiddab, Alessandra Pirasb,et al.Pathophysiology of cardiotoxicity induced by nonanthracycline chemotherapy. Italian Federation of Cardiology, 2021, Vol 17 (suppl 1).Lars P. Jordheim, Vincent Ribrag, Herv Ghesquieres et al.Single nucleotide polymorphisms in ABCB1 and CBR1 can predict toxicity to R-CHOP type regimens in patients with diffuse non-Hodgkin lymphoma. haematologica 2021; 100:e205.Gareth J. Veal,Michael Co