HBsAg清除–最接近治愈的標(biāo)志

1、根據(jù)根據(jù)HBeAg定量和定量和HBsAg定量定量制定個體化治療策略制定個體化治療策略第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心 周永興周永興一一.為何要個體化治療為何要個體化治療二二.如何個體化治療如何個體化治療.09.2. EASL指南指南CHB治療的目標(biāo)治療的目標(biāo) 治療目標(biāo)：是阻止疾病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期治療目標(biāo)：是阻止疾病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期 肝病、肝病、HCC和死亡，改善生活和生存質(zhì)量。和死亡，改善生活和生存質(zhì)量。 治療終點：治療終點：.理想的終點理想的終點: sAg消失消失 .滿意的終點滿意的終點: eAg轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 .次要

2、的終點次要的終點: eAg未轉(zhuǎn)者與未轉(zhuǎn)者與eAg-者者 用用NUCs維維DNA測不出測不出; 或用或用 IFN后后DNA測不出測不出 EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009; 符合奪銀摘金目標(biāo)或終點！符合奪銀摘金目標(biāo)或終點！ 不是所有的人能達治療終點！不是所有的人能達治療終點！ 對慢性乙肝必需個體化治療！對慢性乙肝必需個體化治療！Hostor FactorsOther FactorsHBV FactorsViral load 104-5Copies/ml基因型基因型 基因變異基因變異嗜酒嗜酒

3、嗜煙嗜煙黃曲霉菌黃曲霉菌重疊重疊 HBV,CHV,HIV其他其他(肥胖，藥物肥胖，藥物) 病毒相關(guān)肝病進展病毒相關(guān)肝病進展肝硬化肝硬化/或肝癌或肝癌LiaW FY Liver Int 2006 Age 40 Male National Immune Status: 嚴(yán)重性嚴(yán)重性, 程度和程度和 ALT升高頻度升高頻度 .影響疾病進展的因素影響疾病進展的因素HBeAg.據(jù)據(jù)HBV感染的自然史感染的自然史的的期來考慮治療？期來考慮治療？免疫免疫逃避逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA非活動性非活動性sAg攜攜帶帶HBeAg ve/+ve 活動性活動性慢性肝炎慢性肝炎 HBeAg

4、 +ve 慢性肝炎慢性肝炎 免疫免疫耐受耐受免疫免疫清除清除免疫免疫控制控制治療治療治療治療HBV攜帶者攜帶者.應(yīng)治療患者的具體條件應(yīng)治療患者的具體條件? 持續(xù)出現(xiàn)下列指標(biāo)的患者： HBV DNA 2,000 IU/mL (105=100,000 cp/mL) ALT 2NUL 肝組織學(xué)證實為進展性肝病 (G2 F3或計分4分以上) 續(xù)上續(xù)上應(yīng)治療患者的具體條件應(yīng)治療患者的具體條件?肝硬化患者HBV DNA增高(103Copies/ml)器官移植后化療或免疫治療之前 HIV HBV 雙重感染.治療前應(yīng)認(rèn)真評估各種影響因素治療前應(yīng)認(rèn)真評估各種影響因素 評估：應(yīng)對HBV-DNA復(fù)制狀態(tài)、肝病嚴(yán)重程

5、度、患者年齡、性別、 感染的時間、家族史、民族等進行綜合評判。 首先必須確定肝病與HBV感染間的關(guān)係,肝病的嚴(yán)重性。 CBH與其他病的關(guān)系：共同致病的酒精、自免肝，脂肪肝及代謝 性肝病(肝豆 狀核變性)，藥物肝損傷等 嚴(yán)重性包括： 生化檢查-ALT、AST、GGT、ALP、 BRT、 PT、 A/G、ALT /AST 測HBV-DNA量-以IU/ml(1IU5-6=Copeis/ml)表示 其他因素-HCV、HDV，HIV; 影象檢查。判斷肝炎癥和纖維化程度，推薦肝穿刺組織學(xué)檢查。 EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic H

6、epatitis B 2009; 一一.根據(jù)根據(jù)eAg和和sAg的量試行個體化治療的量試行個體化治療 的實驗研究的實驗研究.用用HBeAg定量水平預(yù)測聚乙二醇干擾素的定量水平預(yù)測聚乙二醇干擾素的 治療應(yīng)答治療應(yīng)答Patients with HBeAg+隨機按隨機按 1:1:1的比例分組的比例分組ITT 人數(shù): n=814Lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + oral placebo qd02448隨訪6個月72研究周數(shù)研究周數(shù)隨機隨機治療結(jié)束治療結(jié)束48 周周隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束7

7、2 周周研究設(shè)計研究設(shè)計 (研究研究 240)PEG IFN -2a單藥治療單藥治療24周周HBVDNA定量的定量的指導(dǎo)指導(dǎo)價值價值A(chǔ)ll Patients(n=265)45%(n=118)34%(n=8921%(n=56)HBeAg seroconversion at week 72HBV DNA (copies/ml) at week 2453%(62/118)17%(15/89)9.0 log 100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al, Hepatology 2008PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）=德

8、國Paul-Ehrlich研究 所據(jù)羅氏和雅培微粒子化學(xué)或電化學(xué)發(fā)光制定標(biāo)準(zhǔn)曲線Fried et al, Hepatology 2008HBeAg均值均值 (PEIU/ml)HBV DNA均值均值 (log cp/ml)對派羅欣應(yīng)答的指導(dǎo)價值:HBeAg vs HBV DNA 第第24周時周時:HBeAg 100 U/mL: NPV 96%HBV DNA 7 log: NPV 86%第第24周周HBeAg 比比 HBV DNA能更好地指導(dǎo)遠(yuǎn)期能更好地指導(dǎo)遠(yuǎn)期HBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率.HBsAg定量水平可以指導(dǎo)聚乙二醇干擾素定量水平可以指導(dǎo)聚乙二醇干擾素 的治療應(yīng)答的治療應(yīng)答Patient

9、s with HBeAg陽性乙肝患者隨機按陽性乙肝患者隨機按 1:1:1的比例的比例分組分組ITT 人數(shù): n=814Lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + oral placebo qd02448隨訪6個月72研究周數(shù)研究周數(shù)隨機隨機治療結(jié)束治療結(jié)束48 周周隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束72 周周研究設(shè)計研究設(shè)計 (研究研究 240)派羅欣派羅欣(拉米夫定拉米夫定) HBsAg定量水平下降更定量水平下降更多多HBsAg drop vs baseline (IU/mL)post treatm

10、entHBsAg drop vs baseline (IU/mL)post treatment256256227237n=252254239210n=派羅欣治療派羅欣治療48周周派羅欣拉米夫定治療派羅欣拉米夫定治療48周周241178254207n=HBsAg drop vs baseline (IU/mL)拉米夫定治療拉米夫定治療48周周post treatmentLau et al. APASL 2009 Poster 083HBeAg轉(zhuǎn)換者比無轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)換者比無轉(zhuǎn)換的HBsAg水平顯著下降水平顯著下降-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-

11、1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012 周周24 周周48 周周治療后治療后6個月個月治療后治療后6個月有個月有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者血清學(xué)轉(zhuǎn)換者 (n=137)治療后治療后6個月無個月無HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者血清學(xué)轉(zhuǎn)換者(n=262)與基線相比與基線相比HBsAg (log10 IU/mL)派羅欣 拉米夫定-治療的病人所有時間點都有病人的HBsAg值Lau et al. APASL 2009 Poster 083派羅欣派羅欣治療治療24周周HBsAg定量的指導(dǎo)價值定量的指導(dǎo)價值32%52%16%停藥停藥1年后的年后的HBeAg轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 24周周HBsAg

12、 (IU/mL)51%(66/129)32%(53/166)20,000 1,5001,500-20,000 19%(8/43)Lau et al. APASL 2009 Poster 083在在24周時周時 HBsAg 1500 IU/mL 的病人的病人 ，51%獲得治療后獲得治療后1年的年的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，其中血清轉(zhuǎn)換，其中20%獲得獲得HBsAg清除清除對于部分應(yīng)答的患者能否通過延長療程或聯(lián)合治療提高療效？對于部分應(yīng)答的患者能否通過延長療程或聯(lián)合治療提高療效？所有患者所有患者 二二. 延長治療時間的個體化方案延長治療時間的個體化方案派羅欣延長療程治療派羅欣延長療程治療HBeAg陽性

13、乙肝的研究陽性乙肝的研究Wu et al. APASL 2008 派羅欣派羅欣180 g qw治療治療48周周49例中國HBeAg陽性乙肝患者延長治療延長治療72-96周周18例HBeAg轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)治療監(jiān)測HBsAg定量情況31例HBeAg未轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)治療監(jiān)測HBeAg定量情況延長治療延長治療72-96周周延長療程可提高延長療程可提高HBeAg和和HBsAg清除清除率率累積HBeAg消失率(%)派羅欣派羅欣治療周治療周18%30%35%015456037%30Wu. APASL 20081251%2436487253%9696周累積周累積HBsAg清除率清除率=27 (13/49)48

14、周累積周累積HBsAg清除率清除率=10 (5/49)派羅欣延長療程治療派羅欣延長療程治療HBeAg陽性乙肝的研究陽性乙肝的研究N=31 例派羅欣治療例派羅欣治療48周部分應(yīng)答的患者周部分應(yīng)答的患者HBV DNA抑制抑制48周周)派羅欣派羅欣 180 g/周周聯(lián)合治療聯(lián)合治療(48周周)結(jié)論結(jié)論個體化治療首先應(yīng)對患者進行治療前評估個體化治療首先應(yīng)對患者進行治療前評估定量定量HBeAg和和HBsAg水平對于個體化治療具有指水平對于個體化治療具有指導(dǎo)價值導(dǎo)價值定期監(jiān)測可進一步選擇定期監(jiān)測可進一步選擇延長療程延長療程或者或者聯(lián)合治療聯(lián)合治療可可提療效，初步結(jié)果顯示，提療效，初步結(jié)果顯示，HBeAg血

15、清轉(zhuǎn)換率可提血清轉(zhuǎn)換率可提高到高到50以上，以上，HBsAg清除率可顯著提高清除率可顯著提高個體化治療方案：個體化治療方案：監(jiān)測：監(jiān)測：HBV DNA、HBeAg和和HBsAg定量定量個體化方案個體化方案：延長療程延長療程聯(lián)合治療聯(lián)合治療檢測檢測HBeAgHBeAg是一種可溶性的抗原蛋白，在血清中游離是一種可溶性的抗原蛋白，在血清中游離存在，可用免疫學(xué)方法檢測存在，可用免疫學(xué)方法檢測定量定量HBeAg檢測是臨床上評價檢測是臨床上評價HBV復(fù)制，評估抗復(fù)制，評估抗病毒藥物療效的較敏感、穩(wěn)定和可靠的指標(biāo)病毒藥物療效的較敏感、穩(wěn)定和可靠的指標(biāo)HBeAg定量檢測的方法 目前HBeAg檢測方法主要有酶免

16、疫法、化學(xué)發(fā)光法（如微粒子化學(xué)發(fā)光、電化學(xué)發(fā)光）等，大部分屬于定性或半定量檢測，定性結(jié)果表示為“陰性”或“陽性”，半定量結(jié)果以S/CO（Signal/Cut-off）或COI（Cut-Off Index）等形式表示2。 隨著實驗技術(shù)的進展，近年來出現(xiàn)了定量HBeAg檢測試劑，如羅氏公司Elecsys HBeAg和雅培公司AxSYM HBe 2.0等，根據(jù)HBeAg S/CO或COI值在一定范圍之內(nèi)與HBeA含量呈線性相關(guān)的原理，以德國Paul-Ehrlich研究所提供的HBeAg參考物質(zhì)制定標(biāo)準(zhǔn)曲線，從而實現(xiàn)HBeAg定量檢測，結(jié)果以PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institut

17、e Unit/ml）表示HBeAg檢測提供治療監(jiān)控的豐富信息檢測提供治療監(jiān)控的豐富信息 當(dāng)當(dāng)COI 400的時候的時候 COI結(jié)果與結(jié)果與 HBeAg 的的PEI U/ml 之間的換算之間的換算關(guān)系關(guān)系HBeAg濃度濃度 (PEI U/mL) = (COI Sample COI 陰性質(zhì)控陰性質(zhì)控 ) x 0.227 COI Sample: = 標(biāo)本的標(biāo)本的COI報告結(jié)果報告結(jié)果 COI 陰性質(zhì)控陰性質(zhì)控 : = 陰性質(zhì)控的陰性質(zhì)控的COI結(jié)果結(jié)果(400 時，建議將標(biāo)本稀釋時，建議將標(biāo)本稀釋21倍倍(200 l 稀釋液稀釋液10 l 標(biāo)本標(biāo)本)，然后進行檢測，然后進行檢測HBeAg檢測提供治療監(jiān)控的豐富信息檢測提供治療監(jiān)控的豐富信息檢測檢測HBsAg目前普遍應(yīng)用的目前普遍應(yīng)用的HBsAg定量篩查檢驗定量篩查檢驗商業(yè)化檢測方法商業(yè)化檢測方法Elecsys II 羅氏羅氏 ADVIA Centaur HBsAg Assay 拜耳拜耳Hepanostika HBsAg BiomerieuxArchitect HBsAg (QT) 檢測范圍檢測范圍: 0 250.0 IU/ml (WHO) 樣本值樣本值250 IU/mL，則進行稀釋，則進行稀釋 稀釋系數(shù)自動計算稀釋前樣本的濃度稀釋系數(shù)自動計算稀釋前樣本