ICH毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則毒性研究中全身暴露量的評(píng)價(jià)

1、該指導(dǎo)原則為ich （人用藥品注冊(cè)技術(shù)更求的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）三方（歐盟、日木和美國(guó)）協(xié)調(diào)的指導(dǎo)原則。 根據(jù)ich程序，該指導(dǎo)原則山ich專家工作組（安全性）起草，并提交管理部門討論協(xié)商。1994年10月 27 iei,在ich®序的第4階段會(huì)議上，該指導(dǎo)原則被ich籌備委員會(huì)推薦給歐盟、日木和美國(guó)的行政管 理部門采納。1995年3月,該指導(dǎo)原則發(fā)布在美國(guó)fda的federal register i： （60 fr 11264）,適用于化學(xué) 藥物和生物制品醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布。i前言 本指導(dǎo)原則所涉及的毒物代謝動(dòng)力學(xué)（毒代動(dòng)力學(xué)） 僅與擬開發(fā)作為人用的藥品有關(guān)。毒代動(dòng)力學(xué)是藥代動(dòng)力學(xué)在全身

2、暴露評(píng)價(jià)中的延伸，為非臨床毒性研究 的一個(gè)組成部分，或?yàn)槟骋惶厥庠O(shè)計(jì)的支持研究。研究結(jié)果可用于闡明毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全性的關(guān) 系（文小其它術(shù)語(yǔ)的定義見注釋1）。 制定該指導(dǎo)原則是為了使人們理解毒代動(dòng)力學(xué)的意義和應(yīng)用，指導(dǎo) 毒代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)毒性試驗(yàn)需與毒代動(dòng)力學(xué)和結(jié)合,這將冇助于解釋毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和 制定合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。毒代動(dòng)力學(xué)測(cè)定通常是結(jié)合于毒性研究中，故乂被稱為“伴隨毒代動(dòng)力學(xué)"。毒性 試驗(yàn)的試驗(yàn)程序有助于獲得受試動(dòng)物多劑量的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。如果在毒性試驗(yàn)中測(cè)定了合適的指標(biāo)或參 數(shù)，毒代動(dòng)力學(xué)研究可避免重復(fù)的毒性試驗(yàn)。冇時(shí)，模擬毒性試驗(yàn)的支持研究也可獲得相應(yīng)的

3、毒代動(dòng)力學(xué) 數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的優(yōu)化設(shè)計(jì)町以減少試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和代謝過程的研究，對(duì)解釋毒理學(xué) 的發(fā)現(xiàn)可能冇價(jià)值，但毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)側(cè)重于新藥毒性研究中的動(dòng)力學(xué)。因此，毒代動(dòng)力學(xué)是非臨床試驗(yàn)設(shè) 計(jì)的組成部分，在理解帝性試驗(yàn)結(jié)果和臨床人體用藥風(fēng)險(xiǎn)性、安全性時(shí)可提高毒理學(xué)資料的價(jià)值。港代動(dòng) 力學(xué)已成為毒性試驗(yàn)的組成部分，成為非臨床和臨床試驗(yàn)間的橋梁，其研究重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果，而 不是為描述受試物的基木藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征。山于藥品開發(fā)是在非臨床和臨床間反饋的動(dòng)態(tài)過程，因 此毒代動(dòng)力學(xué)研究無嚴(yán)格的、詳細(xì)的試驗(yàn)程序，也無必要在全部研究屮獲収毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)該科學(xué)地 判斷什么情況下需要進(jìn)行。在

4、考慮某個(gè)毒性試驗(yàn)是否需要獲取毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和評(píng)估暴露量時(shí)，應(yīng)靈活地、 逐步地和逐例地作出判斷，以獲得足夠資料來評(píng)價(jià)藥物的危險(xiǎn)性和安全性。2毒代動(dòng)力學(xué)的目的和測(cè)疋 參數(shù) 無代動(dòng)力學(xué)的主要目的是：描述化合物在動(dòng)物造成的全身暴鉤和其與毒性研究劑量和時(shí)間關(guān)系。 次要目的是： 了解毒性研究中造成的暴露量與毒理學(xué)結(jié)呆之間的關(guān)系，以評(píng)價(jià)這些結(jié)果與臨床安全性 z間的關(guān)系。支持非臨床毒性研究的動(dòng)物種屬選擇和給藥方案。結(jié)介毒性研究結(jié)果，提供有助于 后續(xù)非臨床毒性研究的信息。 要達(dá)到這些目的，可在某一項(xiàng)研究過程中通過選擇合適的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采樣 測(cè)定而獲得一個(gè)或多個(gè)帶代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2。這些測(cè)定通常包括血漿（全血或血淸）的

5、原型化合物和/或代 謝物的濃度，應(yīng)根據(jù)情況選擇。血漿（或全血或血清）auc, cmax和cme）是毒代動(dòng)力學(xué)研究中評(píng)價(jià)暴 露最常用的參數(shù)。對(duì)于某些藥物，以非血漿蛋口結(jié)合（游離型）的藥物濃度來評(píng)價(jià)暴露更為合適。 毒代 動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以從毒性研究的全部動(dòng)物獲得，也可從代表性的組或衛(wèi)星組，或從單獨(dú)設(shè)計(jì)的研究中獲得。毒代動(dòng)力學(xué)信息可來h單劑量、重復(fù)劑量、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性的試驗(yàn)研究,它冇助于評(píng)價(jià)毒理 學(xué)反應(yīng)。對(duì)擬定改變臨床給藥途徑的評(píng)價(jià)，毒代動(dòng)力學(xué)信息也具有價(jià)值。3 -般原則3引言 下而 段落中提出的一般原則在個(gè)體研究設(shè)計(jì)中應(yīng)予考慮。必須注意，凡在glp實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的無性研究，其伴 隨的毒代動(dòng)力學(xué)

6、也必須符合glp的要求。在模擬毒性研究的條件下，冋顧性地設(shè)計(jì)毒代動(dòng)力學(xué)研究以獲得 系列特定數(shù)據(jù)用于安全性評(píng)價(jià)時(shí)，也應(yīng)執(zhí)行g(shù)lp。 3.2暴露的定量 全身暴踴可用來評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)受試物 的負(fù)荷量，并冇助f解釋動(dòng)物種屬間、劑量組間和性別間的毒性和似性和差異性。暴露程度可用原型化合 物或其代謝物的血漿（血淸或全血）濃度或auc表示。某些情況下，可設(shè)計(jì)測(cè)定組織中的藥物濃度。在進(jìn) 行動(dòng)物毒性研究時(shí)，為使動(dòng)物毒性研究的不同劑量能達(dá)到相應(yīng)的暴露，應(yīng)考慮人體治療劑量（預(yù)期的或已 采用的）的整體暴露和劑疑依賴性，考慮受試物的藥效學(xué)（定性或定昴的）可能存在的種屬差異性。 藥 效作用或毒性也可為暴露捉供支持性證據(jù)，某些

7、情況下，甚至可替代藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 應(yīng)確定達(dá)到何種 暴露程度來進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)或特征的研究，應(yīng)警惕引起非線性且劑量相關(guān)的動(dòng)力學(xué)改變。毒代動(dòng)力學(xué) 資料信息可用于種屬間的毒性比較，這優(yōu)丁簡(jiǎn)單以劑量/體重（或體表而積）進(jìn)行的比較。3.3采樣時(shí) 間點(diǎn)的確定 伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)盡量達(dá)到所需的頻度，但不可過于頻繁以至于 干擾正常進(jìn)行的研究并引起動(dòng)物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。在毎項(xiàng)研究中，時(shí)間點(diǎn)的數(shù)議應(yīng)滿足暴露評(píng)價(jià)的要 求（見3.2）。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究、預(yù)試驗(yàn)或劑量范用毒性研究以及在相同動(dòng)物模烈或町以介 理外推的其它動(dòng)物模型上獲得的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。3.4達(dá)到適當(dāng)暴露的給藥劑量

8、設(shè)置毒性研究的劑量設(shè)置主耍依據(jù)受試動(dòng)物的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥效反應(yīng)確定。但卜面列舉的毒代動(dòng)力學(xué)原則可能有助于劑量水 平的設(shè)置。341低劑量 低劑最最好是無毒性反應(yīng)劑量。任何毒性研究中的動(dòng)物暴露，在理論上應(yīng)等 同于或剛剛超過病人擬用的（或己知的）最高劑量，但這種理想狀態(tài)并非總是町以達(dá)到。低劑量通常依毒 理學(xué)的考慮而定，但應(yīng)測(cè)定全身暴踞量。3.4.2小劑量 根據(jù)毒性研究目的，中等劑量的暴需通常是低 劑量暴露的合適倍數(shù)和髙劑量暴露的合適分?jǐn)?shù)。3.4.3高劑雖在毒性研究中，高劑量通常依毒理學(xué)的 耍求而定，但所川劑量應(yīng)達(dá)到可評(píng)價(jià)的雄露。當(dāng)無代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明化合物的吸收限制了母體化合物和 /或代謝物暴露時(shí)，且無

9、其它劑昴限制因素存在時(shí)，該化合物能達(dá)到最大暴露的最低劑最將被認(rèn)為是可采 用的最高劑量。當(dāng)選擇的劑量引起非線性動(dòng)力學(xué)時(shí)，應(yīng)特別注意其與毒性硏究中毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性。 什i是，非線性動(dòng)力學(xué)并非必然導(dǎo)致毒性研究中的劑呈限制或毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)的無效。此種悄況下,毒代動(dòng)力學(xué) 研究將非常有助于評(píng)價(jià)劑量與暴露間的相關(guān)性。3.5毒性研究中址露評(píng)估的范圍在毒性研究中，全身 疑露應(yīng)通過適當(dāng)數(shù)量的動(dòng)物利劑量組進(jìn)行測(cè)定，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供依據(jù)。伴隨每代動(dòng)力學(xué)既可在主研究也可 在特殊衛(wèi)星組研究的所有動(dòng)物或有代表性的部分動(dòng)物上進(jìn)行。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的樣本通常來自主研究所用 的動(dòng)物，因?yàn)橹鞒x究中的動(dòng)物包括大動(dòng)物，而衛(wèi)星組常為較小的（嚙

10、齒類）動(dòng)物。所用動(dòng)物數(shù)量至少應(yīng)能獲得足夠的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在主研究中，應(yīng)采用雄性和雌性動(dòng)物。暴踞的測(cè)定通常應(yīng)包括兩種性別的 動(dòng)物，除非有特殊的理由。如果劑雖方案基本不變（見4.3）,則不必在不同研究中獲取轟代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。3.6暴鉤解釋中的復(fù)雜因素 如上所述，暴露評(píng)估有助于解釋毒性發(fā)現(xiàn)和對(duì)比人體疑露，但應(yīng)注懣 以下兒點(diǎn)：暴露評(píng)佔(zhàn)應(yīng)考慮蛋白質(zhì)結(jié)合、組織攝収、受體性質(zhì)和代謝概貌上的種屬差異。例如，對(duì)于高蛋 白結(jié)介的化介物，用游離（耒結(jié)介）濃度來表示暴誘則更為介適。此外，代謝物的藥理活性、毒理學(xué)作用 和生物制品的抗原性也是考慮因素。另外，即使在血漿濃度相對(duì)較低時(shí)，特殊的紐織或器官也會(huì)冇較高水 平的受試

11、物和/或代謝物的存在。3.7給藥途徑 改變給藥途徑（例如吸入、局部或非腸道給藥）的毒 代動(dòng)力學(xué)的研究應(yīng)根據(jù)受試物在擬給藥途徑下的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，需要根據(jù)臨床給藥途徑采取合適的非臨 床給藥途徑。對(duì)某一藥品，有時(shí)會(huì)被改變臨床給藥途徑，例如一種口服劑世開發(fā)的產(chǎn)品后來被作為靜脈給 約途徑開發(fā)。在此情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)明顯縮小安全范用。改變給藥途徑時(shí)應(yīng)該 比較現(xiàn)冇的和擬定改變的給藥途徑下母體化合物和/或其相關(guān)代謝物（auc和cinax）的全身暴鉤。如果 新途徑導(dǎo)致auc和/或cnux的增加或代謝途徑的改變，則應(yīng)考慮繼續(xù)進(jìn)行動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保 證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑

12、相比，進(jìn)入體內(nèi)的藥物無顯著增加或改變，則附加的非臨床毒性 研究可側(cè)匝于局部毒性實(shí)驗(yàn)。3.8代謝物的測(cè)定 毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試物在產(chǎn)生毒性表現(xiàn) 下動(dòng)物達(dá)到的全身暴谿情況。然而在下列情況下，毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)更需關(guān)注血漿或其它體液中代謝物濃度 的測(cè)定。受試化合物作為“前體化合物”且其釋放的代謝物為主要的活性成份?；衔锟杀淮x為一 種或多種具有藥理或毒理活性代謝物，且產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織/器官反應(yīng)。受試物在體內(nèi)被廣泛代 謝，毒性研究?jī)H可以通過測(cè)定血漿或組織中的代謝物濃度來進(jìn)行契露評(píng)估。3.9數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)衆(zhòng)露 評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)需有代表性。山于動(dòng)力學(xué)參數(shù)多存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，且毒代動(dòng)力學(xué)資料多

13、來源于小樣 木的動(dòng)物，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)注意求算平均值或屮位數(shù)并評(píng)估變界情況，某些情況 下,個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)或許比經(jīng)整理、統(tǒng)計(jì)分析過的成組資料更為重要。 如果進(jìn)行了數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換（如對(duì)數(shù)轉(zhuǎn) 換），應(yīng)提供理由。3.10分析方法將藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合于毒性試驗(yàn)意味著應(yīng)早期建立分析物和基質(zhì)的分 析方法，且要根據(jù)代謝利種屬差異而定。毒代動(dòng)力學(xué)研究使川的分析方法對(duì)于被測(cè)物應(yīng)是特異的，而且應(yīng) 冇足夠的精確度和精密度，檢測(cè)限應(yīng)滿足毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)預(yù)期的濃度范圍。分析物和基質(zhì)（生物體液或 組織）分析方法的選擇應(yīng)排除樣木中內(nèi)源性物質(zhì)可能引起的干擾。通常選擇血漿、血淸或全血（來自各個(gè) 種屬）作為毒代動(dòng)力學(xué)研究

14、的基質(zhì)。如果化合物是消旋體或其它對(duì)映異構(gòu)體的混合物，對(duì)所選的分析物 （消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體）應(yīng)進(jìn)行附加說明。非臨床研究中檢測(cè)的分析物和基質(zhì)，理論上應(yīng)與臨床研究-致。如果在非臨床和臨床研究中應(yīng)用了不同的分析方法，應(yīng)進(jìn)行合理的認(rèn)證。3.11報(bào)告 完整的毒代動(dòng)力 學(xué)資料應(yīng)包括對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果的自身評(píng)價(jià)和對(duì)毒性反應(yīng)的解釋，并報(bào)告分析方法。另外，應(yīng)說明測(cè)定所 選基質(zhì)和分析物的理由（見3.8和3.10）。 木報(bào)告在申報(bào)資料中的位置収決于動(dòng)力學(xué)資料是針對(duì)某一毒性 研究，還是支持所冇的毒性試驗(yàn)。4.毒性試驗(yàn)不同領(lǐng)域屮的毒代動(dòng)力學(xué)一特殊方面 4引言 根據(jù)上述毒代動(dòng)力學(xué)原則，以下特殊考慮 是針對(duì)毒性試驗(yàn)的某個(gè)領(lǐng)域。

15、暴踞監(jiān)測(cè)和特征描述的頻度對(duì)根據(jù)需要增減。町僅從某些個(gè)別動(dòng)物取樣，這 可能冇助于解釋這些動(dòng)物的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。4.2單劑量毒性研究。這項(xiàng)研究通常是生物分析方法尚未建 立前已經(jīng)進(jìn)行的早期試驗(yàn)研究，兇此不可能在這項(xiàng)研究中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)。如有必耍，可在這些研 究中采集血漿樣本，貯存以待后期分析，但耍求提供分析物在樣木基質(zhì)中的穩(wěn)定性資料。另外，為了回答在單劑最毒性研究中出現(xiàn)的特殊問題，可在此研究完成后進(jìn)行附加的毒代動(dòng)力學(xué)研究。單劑量動(dòng)力學(xué) 研究結(jié)果冇助于制劑的選擇和給藥期后暴踞速率和持續(xù)時(shí)間的預(yù)測(cè)，這冇利于后期研究中選擇適宜的劑鼠 水平。4.3重復(fù)劑量毒性研究試驗(yàn)方案和種屬的選擇應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和藥代

16、動(dòng)力學(xué)原理相符合，但 在既無動(dòng)物資料也無人體藥代動(dòng)力學(xué)資料可借鑒的研究初期，此耍求或許難以達(dá)到。毒代動(dòng)力學(xué)應(yīng)盡可 能納入毒性研究的設(shè)計(jì)中，它包插在合適劑量水平下首次給藥到試驗(yàn)結(jié)束全過程的暴露監(jiān)測(cè)和特征研究。 對(duì)后期研究所采用的程序?qū)⒁罁?jù)前期研究結(jié)果及試驗(yàn)方案而改變。當(dāng)早期毒性研究出現(xiàn)難以解釋的毒性問 題時(shí)，町能需要延長(zhǎng)、縮短或改變對(duì)特定化介物的毒性監(jiān)測(cè)和特征研究。4.4遺傳毒性研究體內(nèi)遺傳 毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述動(dòng)物全身暴踞情況或標(biāo)本紐織中的特定暴露情 況。4.5致癌性研究4.5指標(biāo)和劑量范圍的研究 為獲得有助于主研究（見4.5.2）的毒代動(dòng)力學(xué)資 料，應(yīng)對(duì)這些研究適

17、當(dāng)?shù)剡M(jìn)行監(jiān)測(cè)或特征描述,尤其應(yīng)注懣在早期毒性研究中未觀察的動(dòng)物種屈、品系以 及首次采用的給藥途徑和方法等悄況。應(yīng)特別注意摻食給藥情況下獲得的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。毒代動(dòng)力 學(xué)數(shù)據(jù)可能冇助于根據(jù)臨床暴誘資料進(jìn)行劑量選擇,當(dāng)出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特征時(shí)還可以用來解釋毒性研究 的復(fù)雜因素。理論上，理想化的致癌性研究所選劑量產(chǎn)生的全身暴踞值應(yīng)超過人用最人治療暴露量的若干 倍。但由于這種理想化的劑量選擇會(huì)不可避免地受到種屈特界性問題的困擾，因此，該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)致癌 研究應(yīng)評(píng)價(jià)適當(dāng)劑量時(shí)母體化合物及其代謝物在不同研究階段達(dá)到的全身暴露，以便止確比較動(dòng)物模型和 人的暴露，用于評(píng)價(jià)毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。 致癌性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)受試動(dòng)物和

18、人可能達(dá)到的全身暴露（終點(diǎn)指標(biāo)）來 確定最高劑量是町被接受的。在以往研究中，毒性終點(diǎn)指標(biāo)通常用于高劑量的選擇。4.5.2主研究試 驗(yàn)方案和動(dòng)物種屬、品系的選擇應(yīng)盡可能根據(jù)已冇的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料。實(shí)際上，這些研究絕 大多數(shù)都采用人鼠和小鼠。如本章引言所述，主張通過監(jiān)測(cè)確保主研究中的眾露與獨(dú)立的或特定劑量范 圍研究所獲得的動(dòng)力學(xué)特征描述-致。這種監(jiān)測(cè)，在少數(shù)研究中是適用的，但超過6個(gè)月則無必耍。4.6 生殖毒性研究4.6.1引言 生殖毒性研究前，最好常握一些藥代動(dòng)力學(xué)資料，可根據(jù)這些資料選擇動(dòng)物 和調(diào)整研究設(shè)計(jì)及劑量方案。此時(shí)并不需要復(fù)雜的或是來自孕期或哺乳期動(dòng)物的資料，但獲得的研究結(jié)果 可能需要進(jìn)一步結(jié)合孕期或哺乳期動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)。生殖毒性小暴露的限度通常由母體 毒性確定。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)并非對(duì)所有化合物都是需耍，某些情況f,毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的，尤其 是對(duì)低毒性的化合物。當(dāng)試驗(yàn)未出現(xiàn)藥效反應(yīng)或毒性反應(yīng)時(shí)，可能懷疑是否采用了足夠的全身暴露量。 此時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)原理冇助于確定生殖過程中不同階段不同劑