藥害救濟(jì)審議實(shí)務(wù)

1、藥害救濟(jì)審議實(shí)務(wù)allopurinol-induced stevens-johnson syndrome國泰綜合醫(yī)院林敏雄主任2008年8月30日案例一張先生，56歲，有高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、痛風(fēng)病史，在甲診所長(zhǎng)期就診，每月固定處方probenecid、enalapril、meloxicam，並輔以飲食控制。因左踝關(guān)節(jié)紅腫疼痛至甲診所檢查發(fā)現(xiàn)，uric acid：12.6 mg/dl、cr：2.0 mg /dl，停用probenecid。改投予allopurinol 50 mg q.d.及colchicine 0.5mg b.i.d.，一星期後增加 allopurinol 至100mg

2、q.d處方一個(gè)月。三星期後，就診甲診所主訴發(fā)燒、喉嚨疼痛、皮膚癢約3天、診斷上呼吸道感染，投予acetaminophen、dextromethorphan。五天後持續(xù)發(fā)燒，臉部、軀幹及四肢起紅疹，至乙醫(yī)院就診，理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn) bt: 38.2，四肢皮膚有瀰漫性丘疹、斑塊併水泡，多處似燙傷破皮傷口，皮膚損傷面積約佔(zhàn)30%，多處口腔潰瘍，雙眼疼痛有分泌物，眼科會(huì)診診斷為角膜潰瘍併角膜炎。實(shí)驗(yàn)室檢查：wbc:12500/l、eosinophil:11%、alt:160 iu/l、ast:148 iu/l、cr: 2.2mg/dl、uric acid: 9.8mg/dl。urinalysis: rbc

3、2030/hpf。myco pneumoniae igm(-) ，hsv type i 、ii igm ab(-) ，varicella-zoster igm(-) ，cmv igm ab(-) 。診斷為史蒂文生氏-強(qiáng)生癥候群，懷疑是allopurinol引起 。住院治療，停用allopurinol、給予steroid及抗生素治療。20天之後病情穩(wěn)定出院。1.案例一之病人是否出現(xiàn)藥害？若屬藥害，是何種藥品引發(fā)所致？l病人出現(xiàn)皮疹、水泡，皮膚損傷占30%體表面積併發(fā)口腔多發(fā)性潰瘍、發(fā) 燒、肝功能異常、嗜伊紅性白血 球增加，可合理診斷為stevens-johnson syndrom（sjs）l絕大

4、多數(shù)的sjs為藥品過敏所致，少數(shù)可能為感染（如mycoplasma pneumoniae、viral diseases），本例在使用allopurinol約四星期之後出現(xiàn)過敏癥狀，allopurinol 為引發(fā)sjs常見的藥品之一，也充分的排除感染造成的可能性?？梢院侠碚J(rèn)定是藥品所致。sjs風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)報(bào)告meloxicam高有enalapril低有probenecid低無2.案例一是否符合藥害救濟(jì)條件？考量因素1. 藥品與臨床事件因果關(guān)係2. 用藥正當(dāng)性3. 藥害發(fā)生後之處置是否得當(dāng)4. 藥害嚴(yán)重程度5. 是否違反藥害救濟(jì)法第13條不得申請(qǐng)救濟(jì)之條件 本例有高尿酸血癥合併痛風(fēng)，allopurin

5、ol使用具正當(dāng)性，劑量依病人腎功能調(diào)整，藥害發(fā)生後立即停用allopurinol並給予適當(dāng)?shù)闹委?，sjs為嚴(yán)重之疾病需住院治療，且本例未有違反藥害救濟(jì)法第13條相關(guān)規(guī)定情事，故符合藥害救濟(jì)。3.案例一如果沒有排除感染癥引起 sjs之可能性，是否仍符合救濟(jì)條件？l要證明藥品與臨床事件的因果關(guān)係要滿足下列條件過去文獻(xiàn)記載及藥理機(jī)轉(zhuǎn)排除器質(zhì)性疾病劑量（type a不良反應(yīng)）時(shí)序相關(guān)性停藥後之反應(yīng)再給藥是否復(fù)發(fā)l藥品不良反應(yīng)之評(píng)估是臨床判斷，而非證明或反證明。l藥害救濟(jì)法之精神強(qiáng)調(diào)合乎情理法的救濟(jì)與公平性 即使本例沒有檢查抗體反應(yīng)以排除感染所致之sjs，仍可合理認(rèn)定為allopurinol所致而給予救

6、濟(jì)。案例二鄭先生40歲，有高血壓、高血脂癥病史，規(guī)則服藥治療，無已知藥物或食物過敏史，亦無痛風(fēng)史。95.10.24 血液檢查cr：1.0 mg/dl，ua ：9.1 mg/dl ，處方 allopurinol 100 mg tid。95.10.31 喉嚨疼痛、口腔黏膜潰瘍，數(shù)日後兩側(cè)大腿出現(xiàn)紅 丘疹，蔓延至全身，有搔癢情形，11.11 紅疹散佈軀 幹及四肢，有散布性水泡，至甲醫(yī)院就診，出現(xiàn)口腔及生殖器 潰瘍，診斷為 allopurinol- related stevens- johnson syndrome，給 予steroid及抗生素，並停用allopurinol。95.11.15 病情穩(wěn)定

7、出院。 4.案例二為allopurinol引發(fā)之 sjs，是否符合藥害救濟(jì)條件？l藥害救濟(jì)法第13條有10項(xiàng)排除條款，在審議過程中較常被討論者為：有事實(shí)足以認(rèn)定藥害之產(chǎn)生應(yīng)由藥害受害人、藥物製造業(yè)者或輸入業(yè)者、醫(yī)師、或其他之人負(fù)其責(zé)任（第一款）未依藥物許可證所載之適應(yīng)癥或效能而為之使用（第八款）常見且可預(yù)期之藥物不良反應(yīng)（第九款）l本案例因asymptomatic hyperuricemia (ah)使用 allopurinol導(dǎo)致sjs，allopurinol在94年4月1日由衛(wèi)生署統(tǒng)一適應(yīng)癥為：痛風(fēng)癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿酸結(jié)石、癌癥或經(jīng)化學(xué)治療產(chǎn)生之高尿酸血癥。本例allopurinol之使

8、用不符適應(yīng)癥，屬off-label use，依據(jù)藥害救濟(jì)法第13條第8款，不符合救濟(jì)條件。l大多數(shù)無癥狀高尿酸血癥病人不會(huì)發(fā)展成痛風(fēng)。雖然有文獻(xiàn)研究顯示ah是心血管疾病、高血壓、慢性腎臟病、代謝癥候群的相關(guān)因子（association），但到目前為止，因果關(guān)係（causality）並未被證明。也沒有證據(jù)顯示以藥品治療降低尿酸可以預(yù)防心血管、代謝性及腎臟疾病或減少死亡率。ah之病人大部分是不需治療的。在考量allopurinol不良反應(yīng)之機(jī)率與嚴(yán)重度，權(quán)衡利弊得失，一般而言，以allopurinol來治療ah在目前無法被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)摹?.allopurinol引起的過敏反應(yīng)，除了off-labe

9、l use的原因以外，還有哪些情況是不符合救濟(jì)條件？l（1）有事實(shí)足以認(rèn)定藥害之產(chǎn)生應(yīng)由受害人、醫(yī)師或其他之人負(fù)其責(zé)任（13條第一款）。受害人未經(jīng)醫(yī)師處方擅自至藥局購買使用 allopurinolsjs發(fā)生之後，不遵醫(yī)囑自行出院，拒絕治療導(dǎo)致死亡醫(yī)師未注意個(gè)案已有allopurinol 過敏史再度投予已明顯出現(xiàn)過敏癥狀，未能適時(shí)停藥腎功能不良情況下劑量明顯偏高（2） 89年5月31日藥害救濟(jì)法實(shí)施以前已發(fā) 現(xiàn)之藥害（14條）（3） 輕微的過敏反應(yīng)（13條第5款），例 如引起urticaria，門診治療後痊癒。6.因off-label use而不符救濟(jì)條件的藥害案例中，除了allopurinol

10、之外，還有何種藥品是最常見而臨床醫(yī)師務(wù)必特別注意的？1. 以carbamazepine最常見，根據(jù)歷年審議結(jié)果，在137例carbamazepine導(dǎo)致之藥害，76例不符合救濟(jì)條件中，71例是因off-label use。2. carbamazepine的適應(yīng)癥目前為癲癇癥、三叉神經(jīng)痛、腎原性尿崩癥及雙極性疾患3. carbamazepine之off-label use，例如： sciatica、diabetic neuropathic pain、post-herpetic neuralgia、carpal tunnel syndrome及神經(jīng)病變導(dǎo)致的numbness。上述使用造成的藥害無法

11、獲得救濟(jì)對(duì)衛(wèi)生署的建議1. 依據(jù)實(shí)證醫(yī)學(xué)精神，對(duì)有學(xué)理根據(jù)及文獻(xiàn)佐証之off-label use產(chǎn)生之藥害給予救濟(jì)2. 同成分同劑型之學(xué)名藥，適應(yīng)癥儘速統(tǒng)一3. 藥害審議之相關(guān)案例及提醒醫(yī)師應(yīng)注意事項(xiàng)能有效率的傳達(dá)醫(yī)藥界對(duì)醫(yī)界的建議1. 注意衛(wèi)生署公告及中文仿單內(nèi)容中藥品使用應(yīng)注意事項(xiàng)、警語、副作用、禁忌等2. 謹(jǐn)慎行醫(yī)；有療效的藥品都具有某種程度的不良反應(yīng)；醫(yī)藥科技愈進(jìn)步，醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加參考資料1. 藥害救濟(jì)法令解釋彙集.財(cái)團(tuán)法人藥害救濟(jì)基金會(huì) 2007年10月.2. 藥害救濟(jì)審議委員會(huì)會(huì)議記錄.衛(wèi)生署藥政處.3. becker ma et al. asymptomatic hyperuricemia. uptodate 2007. 4. feig di et al. a risk factor and a target for treatment？ j am soc nephrol 2006;17:s69-735. halevy s et al. allopurinol is the most common cause of stevens-johnson syndrome and to