臨床研究常用設(shè)計方案.10

1、臨床研究常用設(shè)計方案臨床研究常用設(shè)計方案第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 研究內(nèi)容：研究內(nèi)容： 病因與危險因素的研究 診斷性實驗的研究 治療措施的研究 預(yù)防研究 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 生存質(zhì)量研究 研究方法：研究方法： 試驗性研究 觀察性研究 觀察性研究觀察性研究不能人為地控制試驗條件，只能在自然情況下，盡量地控制非研究性因素，以得到真實性結(jié)果。觀察性研究有描述性研究、橫斷面研究、病例對照研究與隊列研究。試驗性研究試驗性研究可以人為地控制條件，隨機分組，有目的地設(shè)置各種對照，直接探討某個（些）被研究因素與疾病或事件之間的聯(lián)系。 常用的試驗性研究是臨床試驗，即隨機對照試驗、前后對照試驗、交叉對照試驗等。 臨床

2、研究不同于一般臨床工作 臨床療效統(tǒng)計示意圖臨床療效統(tǒng)計示意圖臨床總有效率臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究與一般臨床治療工作的區(qū)別表臨床治療性研究臨床治療性研究一般臨床治療工作一般臨床治療工作目 的治療疾病，減輕患者痛苦。探討干預(yù)措施的真實效果（有前期基礎(chǔ)、法規(guī)限制）治療疾病，減輕患者痛苦。診斷標(biāo)準(zhǔn)明確明確或不明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)有無判效標(biāo)準(zhǔn)明確、細(xì)致可明確亦可模糊治療方案有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定患者/醫(yī)者對治療藥物可知情亦可不知情知情觀 察 期有嚴(yán)格規(guī)定無嚴(yán)格規(guī)定 治療性臨床研究方案的設(shè)計 選題選題( (申報課題申報課題) ) 制定臨床研究方案制定臨床研究方案 臨床治療與觀察臨

3、床治療與觀察 總結(jié)分析，撰寫報告總結(jié)分析，撰寫報告 1診斷標(biāo)準(zhǔn) 2病例選擇 （納入標(biāo)準(zhǔn) 、排除標(biāo)準(zhǔn) ）3患者知情同意4分組5 治療方案（各組使用的藥物及干預(yù)措施、劑型、給藥途徑和劑量、病情變化處理方案、療程等）6觀察項目、觀察時間、療效評定及觀察記錄方法 人具有社會屬性，人具有社會屬性，直接影響治療性研究質(zhì)量的因素有哪些？直接影響治療性研究質(zhì)量的因素有哪些？影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(1)(1)1. 1.選擇性偏倚（選擇性偏倚（selection biasselection bias）研究對象的選擇和分組時，由于人為的干研究對象的選擇和分組時，由于人為的干預(yù)而導(dǎo)致

4、的偏倚。預(yù)而導(dǎo)致的偏倚。 選擇性偏倚示意圖選擇性偏倚示意圖 選擇性偏倚示意圖選擇性偏倚示意圖 2.測量性偏倚（測量性偏倚（measurement bias）主要是測試研究結(jié)果時，受人為傾向因主要是測試研究結(jié)果時，受人為傾向因素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實性。性。 影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素影響治療性研究質(zhì)量的偏倚因素(2)(2) 3.干擾（干擾（co-intervention）試驗組的對象額外地接受了類似試驗藥物試驗組的對象額外地接受了類似試驗藥物的某種有效制劑，從而人為地造成一種的某種有效制劑，從而人為地造成一種夸大試驗組療效的一種假象?？浯笤囼灲M療效

5、的一種假象。 4.沾染（沾染（contamination）對照組的患者額外地接受了試驗組的藥物，對照組的患者額外地接受了試驗組的藥物，從而人為地造成一種夸大對照組療效的從而人為地造成一種夸大對照組療效的虛假現(xiàn)象。虛假現(xiàn)象。 5.霍桑效應(yīng)（霍桑效應(yīng)（howthorne effect）在治療性研究中，研究者對自己感興趣的在治療性研究中，研究者對自己感興趣的研究對象較對照者往往更為關(guān)照和仔細(xì)；研究對象較對照者往往更為關(guān)照和仔細(xì)；而被關(guān)照的患者對研究人員又極可能報而被關(guān)照的患者對研究人員又極可能報以過份地?zé)崆?，從而對治療反?yīng)報喜不以過份地?zé)崆?，從而對治療反?yīng)報喜不報憂。這種人為地引起夸大客觀效果的報憂

6、。這種人為地引起夸大客觀效果的現(xiàn)象，謂為現(xiàn)象，謂為“霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng)” ” 。 擴大了非特異措施的效果擴大了非特異措施的效果 6.6.安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effectplacebo effect）是指受試對象使用了與有效藥物在外形、顏是指受試對象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)生一些類似于治療措施的作用，包括治療效生一些類似于治療措施的作用，包括治療效應(yīng)或不良反應(yīng)。應(yīng)或不良反應(yīng)。 7.7.機遇（機遇（chancechance）隨機誤差或抽樣誤差所致的偏倚。隨機誤差或抽樣誤差所致的偏倚。 8.8.混亂（混亂

7、（noisenoise）是指“研究”工作雜亂無章，以致造成研究的結(jié)果十分不科學(xué)和不可靠。 9.9.依從性（依從性（compliancecompliance）是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答反應(yīng)的程度?；颊叩囊缽男钥隙〞绊懷芯抠|(zhì)量，不依從率應(yīng)力爭控制在10%范圍內(nèi)。 第二節(jié) 臨床科研設(shè)計的 原則與方法 臨床科研設(shè)計的基本原則隨機 對照 盲法(重復(fù) 倫理)一、隨機（一、隨機（randomizationrandomization） 隨機就是在抽樣或分組時必須做到使總體中的任何一隨機就是在抽樣或分組時必須做到使總體中的任何一個個體都有同等的機會被抽取進(jìn)入樣本，以及樣本個個體都有同等的機會被抽取進(jìn)入樣本，以

8、及樣本中任何一個個體都有同等機會被分配到任何一個組中任何一個個體都有同等機會被分配到任何一個組中去。中去。 目的：目的：消除選擇性偏倚消除選擇性偏倚 類型：類型：隨機抽樣隨機抽樣 隨機分配。隨機分配。隨機抽樣：系統(tǒng)隨機抽樣法、多級抽樣法隨機抽樣：系統(tǒng)隨機抽樣法、多級抽樣法 隨機分配的概念：隨機分配的概念： 目的：目的：（一）隨機分配方案的產(chǎn)生方法（一）隨機分配方案的產(chǎn)生方法 1.簡單隨機法簡單隨機法 隨機數(shù)字表、計算機隨機編碼、拋硬幣、抽簽、擲骰子等方法。 2.區(qū)組隨機法區(qū)組隨機法 能保證組間的病例數(shù)平衡，增加組間可比性 如果臨時要中止試驗進(jìn)行結(jié)果分析，不會造成組間例數(shù)相差太大而導(dǎo)致偏倚，組間

9、例數(shù)最多相差1/2個區(qū)組數(shù)。 區(qū)組隨機的分組方法區(qū)組隨機的分組方法 （1）選擇一合適的區(qū)組數(shù)（block size）：區(qū)組數(shù)即每個區(qū)組的病例數(shù)，一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6，但區(qū)組數(shù)越多越難控制組間例數(shù)的平衡且增加操作操度。 （2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合排列組合以確定每個區(qū)組中病例進(jìn)行各研究組的順序：如區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗組（a）和對照組（b），則有六種組合：aabb、abab、baab、baba、bbaa、abba。 或每組采用隨機數(shù)字表法隨機數(shù)字表法 納入順序 1 2 3 4 第一組 a a b b 第二組 a b a b 第三組

10、b a a b 第四組 b a b a 第五組 b b a a 第六組 a b b a排列組合分組示意圖排列組合分組示意圖 3.分層隨機法分層隨機法 根據(jù)研究對象的重要臨床特征或影響研究結(jié)根據(jù)研究對象的重要臨床特征或影響研究結(jié)果的某些主要因素，如年齡、病情、有無果的某些主要因素，如年齡、病情、有無合并癥或危險因素，將研究對象分為不同合并癥或危險因素，將研究對象分為不同組（統(tǒng)計學(xué)稱為分層），再進(jìn)行隨機分配。組（統(tǒng)計學(xué)稱為分層），再進(jìn)行隨機分配。 研研 究究 對對 象象特征二特征二特征三特征三特征一特征一分分層層治療組治療組對照組對照組治療組治療組治療組治療組治療組治療組對照組對照組對照組對照組對

11、照組對照組 糖尿病患者糖尿病患者有并發(fā)癥有并發(fā)癥無并發(fā)癥無并發(fā)癥分分層層治療組治療組治療組治療組對照組對照組對照組對照組治療組治療組治療組治療組治療組治療組對照組對照組對照組對照組對照組對照組二級高血壓二級高血壓三級高血壓三級高血壓一級高血壓一級高血壓 原發(fā)性高血壓患者原發(fā)性高血壓患者 二級高血壓二級高血壓三級高血壓三級高血壓一級高血壓一級高血壓 治療組治療組對照組對照組原發(fā)性高血壓患者原發(fā)性高血壓患者治療組治療組治療組治療組治療組治療組對照組對照組對照組對照組對照組對照組二級高血壓二級高血壓三級高血壓三級高血壓一級高血壓一級高血壓 治療組治療組對照組對照組慢性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎治療組治

12、療組治療組治療組治療組治療組對照組對照組對照組對照組對照組對照組腎腎 病病 型型高高 血血 壓壓 型型普普 通通 型型 優(yōu)點：優(yōu)點：該方法可保證組間基線的可比性，該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。增加結(jié)果的可信度。 缺點：缺點：分層多時，需要的樣本量大。分層多時，需要的樣本量大。適用于：適用于：多中心臨床試驗和需揭示混雜偏多中心臨床試驗和需揭示混雜偏倚時。倚時。（二）隨機分配方案的隱藏（二）隨機分配方案的隱藏 即研究人員和受試對象不能預(yù)知下一位研究對象的分配方案，以防止選擇性偏倚。 隨機分配方案隱藏方法包括由中心辦公室、藥房控制隨機分配方案，或采用編號或編碼的容器保存隨機分配方案

13、，或采用按順序編碼、密封、不透光的信封。 隨機分配方案的隱藏比采用隨機方法產(chǎn)生隨機分配方案更重要。只有隨機分配與分配方案隱藏相結(jié)合只有隨機分配與分配方案隱藏相結(jié)合才是完全意義的隨機化。才是完全意義的隨機化。二、對照（二、對照（controlcontrol） “對照”，即設(shè)立與試驗組條件相同及診斷一致的一組對象，接受某種與試驗組不一樣的干預(yù)措施，目的是用以與試驗組結(jié)果進(jìn)行對照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評價試驗措施的真實效果。（一）對照組的類別（一）對照組的類別1.1.同期對照（同期對照（concurrent controlconcurrent control） 試驗組和對照組的研究同

14、步進(jìn)行，兩組對試驗組和對照組的研究同步進(jìn)行，兩組對象從同一時間、同一地點選擇，診斷方法、象從同一時間、同一地點選擇，診斷方法、試驗條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。試驗條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。 在多中心協(xié)作研究中，每個中心都應(yīng)設(shè)有在多中心協(xié)作研究中，每個中心都應(yīng)設(shè)有試驗組和對照組，不可采用一個中心病人試驗組和對照組，不可采用一個中心病人作為試驗組，另一個中心的病人作為對照作為試驗組，另一個中心的病人作為對照組，這樣會造成基線可比性差。組，這樣會造成基線可比性差。 2.自身對照（自身對照（self control） 試驗對象在試驗的前后兩個階段，分別試驗對象在試驗的前后兩個階段，分別接受兩

15、種不同的干預(yù)措施，最后比較兩接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。種措施的效果。 適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一階段結(jié)束時應(yīng)有洗脫期，以避免前一種階段結(jié)束時應(yīng)有洗脫期，以避免前一種治療措施的后效應(yīng)。治療措施的后效應(yīng)。 3.歷史性對照（歷史性對照（instorical control） 將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。結(jié)果作比較。 歷史性對照不可隨機分配研究對象，為歷史性對照不可隨機分配研究對象，為非同期對照。非同期對照。 1.無干預(yù)措施無干預(yù)措施（no intervention）2.安慰劑對照安慰劑

16、對照（placebq control） 空白對照示意圖2020303004050100%20%40%60%80%100%無效（% ）特異性治療措施（% ）非特異性治療措施（% ）疾病自然緩解（% ）（二）對照措施（二）對照措施不同藥物對照療效差異示意圖不同藥物對照療效差異示意圖3.藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對照藥物（標(biāo)準(zhǔn)）對照三、盲法（三、盲法（blindnessblindness） （一）盲法的分類（一）盲法的分類 1.單盲（single-blind） 2.雙盲（boubleblind） 3.三盲（trible-blind） 1.單盲（單盲（single-blind） 只是只是受試對象受試對象不知道他們是

17、在試驗組或?qū)φ战M。不知道他們是在試驗組或?qū)φ战M。檢驗人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對象的診檢驗人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對象的診斷情況也屬于單盲。斷情況也屬于單盲。單盲的優(yōu)點是方法簡單，容易進(jìn)行；研究者知道單盲的優(yōu)點是方法簡單，容易進(jìn)行；研究者知道受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處理；減少來自病人的偏倚；理；減少來自病人的偏倚；單盲的缺點是不能避免研究者一方的偏倚。單盲的缺點是不能避免研究者一方的偏倚。 2.雙盲（雙盲（boubleblind） 受試對象受試對象和和研究者研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。情況。雙盲的優(yōu)

18、點是可避免來自受試對象和研究者雙方雙盲的優(yōu)點是可避免來自受試對象和研究者雙方的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評價真實、可的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評價真實、可靠；靠；缺點為在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥缺點為在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥物容易被破密，不適用于危重病人。物容易被破密，不適用于危重病人。 3.三盲（三盲（trible-blind） 受試對象、研究者受試對象、研究者和和資料分析或報告者資料分析或報告者都不知道都不知道受試對象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。受試對象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。三盲的優(yōu)點是可避免資料收集、結(jié)果評價和資料三盲的優(yōu)點是可避免資料收集、結(jié)果

19、評價和資料分析時的偏倚；分析時的偏倚；缺點為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。缺點為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。 4.雙模擬（雙偽）有些情況難以直接使用盲法，如進(jìn)行不同劑型的藥有些情況難以直接使用盲法，如進(jìn)行不同劑型的藥物比較，為了解決其間的差異，就將兩個劑型都物比較，為了解決其間的差異，就將兩個劑型都制作制作1 1種安慰劑，每組患者都使用一種藥物加另一種安慰劑，每組患者都使用一種藥物加另一種劑型的安慰劑，使兩組患者同時使用兩種劑型種劑型的安慰劑，使兩組患者同時使用兩種劑型但僅但僅1 1種藥物的治療，形成偽飾以便于盲法對照。種藥物的治療，形成偽飾以便于盲法對照。 治療組用注射劑注射劑a a，對照

20、組用膠囊膠囊b b，兩組進(jìn)行比較 治療組: 注射劑注射劑a a+膠囊b模擬劑 對照組: 注射劑a模擬劑+膠囊膠囊b b單模擬單模擬 中醫(yī)藥研究的常用方法中醫(yī)藥研究的常用方法西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療中中 藥藥中藥模擬劑中藥模擬劑（二）盲法實施過程中應(yīng)注意的問題（二）盲法實施過程中應(yīng)注意的問題 1.可行性可行性 2.盲法的類型及方法盲法的類型及方法 3.防止破密防止破密 4.制定中止盲法試驗條件制定中止盲法試驗條件 四、重復(fù)原則四、重復(fù)原則重復(fù)（replication）也是臨床科研的重要方法和基本原則之一。重復(fù)原則是指在相同試驗條件下進(jìn)行多次研究，確保研究結(jié)果的重現(xiàn)性，具體包括： 同一研究對象的重

21、復(fù)觀察是保證觀察結(jié)果的準(zhǔn)確度和可靠度。例如，在測量血壓時，一般對同一研究對象測量3次，以3次測量結(jié)果的平均值作為最終觀察值。 多個研究對象的重復(fù)觀察，避免把個別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定樣本量（sample size）的重復(fù)，使結(jié)果具有穩(wěn)定性，使假設(shè)檢驗達(dá)到預(yù)定的目的。（計算樣本量）第三節(jié) 隨機對照試驗 一、概一、概 念念隨機對照試驗（randonilzed controlled trial，rct）是采用隨機分配的方法，將合格的研究對象分別分配到試驗組和對照組，然后接受相應(yīng)的試驗措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指

22、標(biāo)對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價。 隨機對照試驗設(shè)計模式隨機對照試驗設(shè)計模式隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖試驗效應(yīng)期試驗效應(yīng)期合格的研究對象合格的研究對象自愿加入的合格的研究對象自愿加入的合格的研究對象隨隨 機機 分分 配配試驗組試驗組對照組對照組陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果 二、應(yīng)用范圍二、應(yīng)用范圍 （一）臨床治療性或預(yù)防性研究（一）臨床治療性或預(yù)防性研究 （二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W（二）在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究研究 （三）非臨床試驗的系統(tǒng)工程（三）非臨床試驗的系統(tǒng)工程 四、隨機對照試驗的優(yōu)缺點四、隨機對照試驗的優(yōu)缺點

23、（一）優(yōu)點（一）優(yōu)點1. 防止選擇性偏倚。2.組間可比性好。3.研究對象的診斷確切。4.盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果更真實、可靠。5.高質(zhì)量的單個rct，可成為系統(tǒng)評價的可靠資源。 （二）缺點：（二）缺點：1.隨機對照試驗比較費時，人力與財力支付較大。2.研究結(jié)果的代表性和外在的真實性受到一定的局限。3.安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用、對照組措施選擇不當(dāng)，或讓受試對象暴露于某種有害致病危險因子，則會違背醫(yī)德的原則。 4.有些研究不適于用隨機對照的方法（如內(nèi)科治療與外科手術(shù)的比較）。 5.對難治性疾病有特效或療效明顯的方法或藥物，僅用大樣本cct而不一定使用rct就能說明問題。五、特殊類型的隨機對照試驗五、特殊

24、類型的隨機對照試驗 （一）非等量隨機對照試驗（unequal randomization control trial） （二）組群隨機對照試驗（cluster randomized control trial） （三）單個患者的隨機對照試驗（number of one randomized control trial） （四）半隨機對照試驗（quasi-randomized control trial） 第四節(jié) 其它常用臨床研究設(shè)計方案 一、交叉對照試驗 兩組受試對象先后接受兩種不同的處理措施，其間采用互相交換處理措施的方法，最后將結(jié)果進(jìn)行對照比較。 （一）交叉對照試驗設(shè)計模式（一）交叉對照試

25、驗設(shè)計模式 隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果試驗效應(yīng)期試驗效應(yīng)期自愿加入的合格的研究對象自愿加入的合格的研究對象隨機或非隨機分配隨機或非隨機分配試驗組試驗組對照組對照組試驗效應(yīng)期試驗效應(yīng)期對照組對照組試驗組試驗組洗脫期洗脫期交叉（二）交叉對照試驗的適用范圍（二）交叉對照試驗的適用范圍 適用于治療性試驗，特別適合于癥狀或體征反復(fù)出現(xiàn)的慢性疾病 。 應(yīng)用實例應(yīng)用實例為了觀察中藥復(fù)方生脈口服液對冠心病患者的心功能效應(yīng)，采用隨機雙盲安慰劑對照，交叉試驗的方法進(jìn)行研究，研究用心臟微阻抗圖評價短期服用生脈口服液對冠心病患者

26、的心功能效應(yīng)。當(dāng)時采用1973年世界衛(wèi)生組織冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)入選病例40例，其中男35例，女5例，平均年齡（57.52士10.78）歲，其中慢性穩(wěn)定型心絞痛9例，陳舊性心肌梗死31例，心功能級37例。隨機分成甲組和乙組，甲組服1號藥，乙組服2號藥。1號藥是生脈口服液：每10ml支相當(dāng)生藥人參、麥冬、五味子各5.5g;2號藥是安慰劑，由焦糖液配制而成。生脈口服液與安慰劑口服液均由統(tǒng)一的中藥廠生產(chǎn)，外觀相同，10ml支。所有患者均停用心血管系統(tǒng)藥物7天，再進(jìn)入試驗。第一階段甲組服1號藥，乙組服2號藥，連續(xù)服用20天，停藥洗脫期10天。然后進(jìn)入第二階段，此時甲組服2號藥，乙組服1號藥，同樣連續(xù)服用20

27、天。治療前后均進(jìn)行相關(guān)檢測，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生脈口服液可改善患者的左室收縮功能，而安慰劑口服液無此作用。二、隊列研究二、隊列研究 （cohorts tudy） 隊列研究是從因到果的研究。 被觀察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危險因素，自然形成暴露組與非暴露組，自然形成暴露組與非暴露組，研究者對觀察人群的暴露因素，既不能隨機分配，也不能加以控制。 隨訪一段時期或數(shù)年后，分別確定兩個群體中發(fā)生目標(biāo)疾病的病例或某種不良反應(yīng)的例數(shù)，并對其差別進(jìn)行比較。 （一）隊列研究的設(shè)計模式（一）隊列研究的設(shè)計模式 隊列研究根據(jù)觀察時間順序時間順序分為 前瞻性隊列研究 回顧性（歷史性）隊列研究 根據(jù)被觀察人群

28、觀察人群的不同分為： 同群體隊列研究與 不同群體隊列研究 前瞻性隊列研究設(shè)計模式前瞻性隊列研究設(shè)計模式前瞻性隊列研究設(shè)計模式示意圖（病因?qū)W）前瞻性隊列研究設(shè)計模式示意圖（病因?qū)W）非暴露隊列非暴露隊列暴露隊列暴露隊列無病群體無病群體觀察一定時間有病有病有病有病無病無病無病無病現(xiàn)在時點現(xiàn)在時點將來時點將來時點觀察樣本指向觀察樣本指向 對照（非暴露）隊列對照（非暴露）隊列試驗（暴露）隊列試驗（暴露）隊列納入群體納入群體觀察一定時間有效有效有效有效無效無效無效無效現(xiàn)在時點現(xiàn)在時點將來時點將來時點觀察樣本指向觀察樣本指向前瞻性隊列研究設(shè)計模式示意圖（治療性）前瞻性隊列研究設(shè)計模式示意圖（治療性）回顧性隊

29、列研究設(shè)計模式回顧性隊列研究設(shè)計模式回顧性隊列研究設(shè)計模式示意圖回顧性隊列研究設(shè)計模式示意圖暴暴 露露 組組有病有病無病無病非非 暴暴 露露 組組有病有病無病無病現(xiàn)在時點現(xiàn)在時點過去時點過去時點觀察樣本指向觀察樣本指向（二）隊列研究的應(yīng)用范圍（二）隊列研究的應(yīng)用范圍 凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項措施對固定人群的影響，均可使用隊列研究。本研究常用于病因研究、治療性研究、預(yù)防性研究或預(yù)后研究。 （三）隊列研究的優(yōu)缺點（三）隊列研究的優(yōu)缺點 同群體隊列研究的優(yōu)點 同群體隊列研究是病因研究中可行性最好的經(jīng)典研究方法，能直接反映因果關(guān)系； 對納入標(biāo)準(zhǔn)、處理措施與結(jié)果評定，均可作到標(biāo)準(zhǔn)化； 對結(jié)

30、果有影響的因素，如暴露因素的強度、年齡等，可通過分層隨訪或配對法納入兩組。易控制沾染或干擾。 同群體隊列研究的缺點： 如對發(fā)病因素較多的疾病，難以保證將所有可能致病因素，都能明確地分在暴露對照組； 觀察時間愈長，受試者依從性愈難保證，沾染、干擾、失訪增多，影響結(jié)果的正確； 由于分組是自然形成，很難保持兩組平衡。 研究實例一研究實例一 在sars爆發(fā)期間，香港的11所醫(yī)院對中藥預(yù)防sars的效果進(jìn)行了觀察，預(yù)防組1063名醫(yī)護(hù)工作者服用中藥2周，對照組36111名醫(yī)護(hù)工作者未服用中藥。結(jié)果顯示服用中藥組無一人患病，未服用中藥組有0.4%的醫(yī)護(hù)工作者患此病。 研究實例二研究實例二 法國的larro

31、que等于2008年報道了早產(chǎn)兒與神經(jīng)發(fā)育障礙關(guān)系的隊列研究結(jié)果。選擇1997年在法國9個地區(qū)出生的所有胎齡為2232周的早產(chǎn)兒作為暴露組,同期在同地區(qū)出生胎齡為3940周的正常足月兒作為對照組,跟蹤隨訪5年后,對兩組存活幼兒進(jìn)行臨床檢查并采用精神行為復(fù)合量表(mental processing compositescale,mpc)等進(jìn)行認(rèn)知功能評定,在調(diào)整了母親生育年齡、產(chǎn)次、受教育程度、出生地及家庭社會地位后,仍可見早產(chǎn)兒組的mpc評分異常率遠(yuǎn)高于正常足月兒,表明在早產(chǎn)兒5歲時,其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險較正常足月兒更高。 三、非隨機同期對照試驗三、非隨機同期對照試驗（non-random

32、ized concurrent controlled trail，nrcct，cct） （一）非隨機同期對照試驗的設(shè)計模式非隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖非隨機對照試驗設(shè)計模式示意圖試驗效應(yīng)期試驗效應(yīng)期合合格格的的研研究究對對象象自愿加入的合格的研究對象自愿加入的合格的研究對象非非 隨隨 機機 分分 配配試驗組試驗組對照組對照組陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果陽性結(jié)果陽性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果 （二）非隨機同期對照試驗的應(yīng)用范圍（二）非隨機同期對照試驗的應(yīng)用范圍 這種方法曾被廣泛應(yīng)用于各種治療性和預(yù)防性研究，但近幾年來，隨著經(jīng)驗醫(yī)學(xué)向ebm轉(zhuǎn)變及人們對rct方案的普遍認(rèn)可，采用cct的臨床療效研究已

33、經(jīng)逐漸減少。 （三）非隨機同期對照試驗的優(yōu)點（三）非隨機同期對照試驗的優(yōu)點 有較好的依從性； 對某些療法之間的比較（如手術(shù)與非手術(shù)、中藥與西藥）、目前倫理學(xué)爭論較激烈的疾病，在不能貫徹隨機分組原則的情況下，cct還是一種唯一可行的研究方法。 與rct比較，開展cct研究所需成本較低。 由于分組未采用隨機化方法，受選擇性偏倚和測量性偏倚的影響較大，組間的可比性難以保證，在按不同地點加以分組時，這種偏差就更為明顯，其論證強度也遠(yuǎn)低于rct，但如果積累的病例量大，其結(jié)果也有一定價值。非隨機同期對照試驗的缺點非隨機同期對照試驗的缺點實用性臨床試驗實用性臨床試驗(pragmatic clinical t

34、rials， pct) pct主要是針對解釋性試驗，即經(jīng)典rct而言的，主要用于常規(guī)臨床實踐中療效對比研究。（又稱實用性rct） 這種試驗通常在臨床醫(yī)療實踐中選擇兩種待比較的臨床干預(yù)措施或方案;采用寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，以保證結(jié)論能夠最大程度地外推;觀察多種結(jié)局，其中包括功能狀態(tài)和醫(yī)療服務(wù)利用情況;研究在實際臨床實踐條件下進(jìn)行，并盡可能減少對常規(guī)治療的干預(yù)。實用性實用性rct與解釋性與解釋性rct的原型特征比較的原型特征比較項目實用性試驗(pragmatic trials)解釋性試驗(explanatory trials)問題哪一種治療方法最好?治療有效么? 為什么?目的提供最佳治療解釋治療的科學(xué)機

35、制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療,允許醫(yī)生適當(dāng)調(diào)整治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療,嚴(yán)格執(zhí)行方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)實際人群,范圍寬,排除少(幾乎可全被納入)理想人群,范圍窄,限制多(僅10%15%的患者符合條件)受試人群性質(zhì)異質(zhì)性(強調(diào)外部真實性)同質(zhì)性（強調(diào)內(nèi)部真實性）干預(yù)常規(guī)治療,復(fù)雜干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)治療,簡單干預(yù) 項目實用性試驗(pragmatic trials) 解釋性試驗(explanatory trials)隨機化分組組群隨機化,或者個人隨機化個人隨機化樣本量 樣本量較大以獲得高把握度統(tǒng)計學(xué)估算, 樣本量較小盲法難以雙盲設(shè)計雙盲,偏倚最小化對照不用安慰劑,與公認(rèn)的陽性治療比較安慰劑對照評價臨床實際總效應(yīng)比較(或效果，e

36、ffectiveness)理想條件特異性療效(或效力，efficacy)臨床結(jié)局多種結(jié)局只針對主要結(jié)局 項目實用性試驗(pragmatic trials) 解釋性試驗(explanatory trials)測量/記錄整體、全面被測量和記錄到的患者關(guān)鍵信息、醫(yī)療處理過程和臨床結(jié)局信息有限對臨床的影響高相關(guān)影響低相關(guān)影響可行性成本較低、適合在實際臨床環(huán)境中廣泛開展，不存在依從性問題。昂貴、實際臨床環(huán)境中難以廣泛開展，且易受少部分依從性差者影響。觀察期 通常隨訪期較長通常隨訪期較短 pct 更適合用來評價以個體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點的中醫(yī)藥療法的臨床效果, 建議采用實用性rct 對中醫(yī)藥的整體治療效果進(jìn)行評價。1967年schwartz和lellouch最早提出了臨床試驗有兩種截然不同的態(tài)度,實用性與解釋性態(tài)度的區(qū)別,當(dāng)時并沒有引起人們的重視。1989 年macrae再次描述了兩種研究的區(qū)別,并應(yīng)用效力( efficacy)與效果( effectiveness)兩個術(shù)語加以區(qū)分。截止到2007年10月,