非諾貝特獨(dú)有的微血管獲益城市會(huì)1

1、浙一醫(yī)院心內(nèi)科 姜文軍gaede p et al. n eng j med 2008;358:580-91.hba1c= 7.7%hba1c= 7.7%sys bp=140 mmhgsys bp=140 mmhgdias bp=74 mmhgdias bp=74 mmhgldl-c= 71 mg/dl(1.8)ldl-c= 71 mg/dl(1.8)hdl-c=51 mg/dl(1.3)hdl-c=51 mg/dl(1.3)tg= 29-1148 mg/dl tg= 29-1148 mg/dl 中位中位數(shù)數(shù)99 mg/dl 99 mg/dl 腎病腎病25%: 發(fā)生腎病發(fā)生腎病周圍神經(jīng)病周圍神經(jīng)

2、病55%: 周圍神經(jīng)病變進(jìn)展周圍神經(jīng)病變進(jìn)展視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病51%: 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展視網(wǎng)膜病變進(jìn)展積極血壓控制并不能完全減少微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)積極血壓控制并不能完全減少微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)nukpds: 降低血壓（降低血壓（150/85mmhg）可使視敏度缺失的發(fā)生減少）可使視敏度缺失的發(fā)生減少47%（p=0.0004），但在神經(jīng)病變或腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)明顯改變。），但在神經(jīng)病變或腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)明顯改變。1nadvance 強(qiáng)化降低血壓（收縮壓強(qiáng)化降低血壓（收縮壓:5.60.2mmhg,舒張壓舒張壓:2.20.1mmhg ）在微血管事件風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)明顯作用。在微血管事件風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)明顯作用。2ndire

3、ct-protect 2 坎地沙坦阻斷腎素坎地沙坦阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（ras），并不明顯延緩），并不明顯延緩2型糖型糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。31.ukpds 39.bmj .1998;317:713-202.patel a, et al. lancet.2007;370:829-403.sjlie ak, et al.lancet.2008;372:1385-93強(qiáng)化血糖控制并不能完全防治微血管并發(fā)癥強(qiáng)化血糖控制并不能完全防治微血管并發(fā)癥nukpds1: 糖化血紅蛋白（糖化血紅蛋白（hba1c）每降低）每降低1%，微血管的聯(lián)合

4、終點(diǎn)，微血管的聯(lián)合終點(diǎn)降低降低37%。n 需要激光治療的視網(wǎng)膜病變需要激光治療的視網(wǎng)膜病變n 玻璃體出血玻璃體出血n 致死性或非致死性腎衰致死性或非致死性腎衰n advance: 強(qiáng)化血糖控制（強(qiáng)化血糖控制（hba1c6.5%）組中，腎臟病變降低了）組中，腎臟病變降低了21%，但對(duì)視網(wǎng)膜病變無(wú)明顯作用。，但對(duì)視網(wǎng)膜病變無(wú)明顯作用。21.ukpds 35. bmj.2000;321:405-122.patel a,et al. n engl j med.2008;358:2560-72他汀對(duì)微血管事件的療效他汀對(duì)微血管事件的療效1. colhoun hm, betteridge dj, durr

5、ington pn, et al. lancet 2004;364:685-96.2. baigent c, keech a, kearney pm, et al. lancet 2005;366:1267-78.3. athyros vg, papageorgiou aa, mercouris br, et al. curr med res opin 2002;18:220-8.4. colhoun hm, betteridge dj, durrington pn, et al. am j kidney dis 2009;54:810-9.5. collins r, armitage j,

6、parish s, sleigh p, peto r. lancet 2003;361:2005-16.所有患者均接受常規(guī)治療， 包括加用其他降脂治療安慰劑, n = 4,900 平均隨訪平均隨訪5 5年年 lancet 2005; 366: 184961field微血管事件終點(diǎn)微血管事件終點(diǎn) - 預(yù)先確定的終點(diǎn)預(yù)先確定的終點(diǎn)激光治療激光治療 腎病發(fā)展腎病發(fā)展 截肢術(shù)截肢術(shù)視網(wǎng)膜病變發(fā)展視網(wǎng)膜病變發(fā)展 蛋白尿蛋白尿, 腎小球?yàn)V過(guò)率下降腎小球?yàn)V過(guò)率下降 非創(chuàng)傷性非創(chuàng)傷性非諾貝特非諾貝特累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%安慰劑安慰劑非諾貝特有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程非諾貝特有效延緩糖

7、尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程(field)累積風(fēng)險(xiǎn) (%)隨機(jī)分組后的年數(shù)hr = 0.7095% ci = 0.580.85p = 0.00034,9004,8954,7754,7924,6644,7014,5734,6184,4724,5022,5182,529安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特8358411086420012345非諾貝特非諾貝特安慰劑安慰劑6field study investigators. lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 在指定的年限仍在隨訪的患者數(shù)累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%起效迅速，起效迅速，8個(gè)月即可獲益?zhèn)€月即可獲益此獲

8、益獨(dú)立于血糖和血壓控制此獲益獨(dú)立于血糖和血壓控制field study investigators. lancet 2007;370:1687-97.非諾貝特顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變首次激光治療需求非諾貝特顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變首次激光治療需求fieldfield研究：研究：非諾貝特降低白蛋白尿的進(jìn)展非諾貝特降低白蛋白尿的進(jìn)展field study investigators. lancet 2005 ; 366: 1849-61 非創(chuàng)傷性截肢非創(chuàng)傷性截肢(field)(field) 所有患者均因糖尿病而截肢，隨訪這些患者至所有患者均因糖尿病而截肢，隨訪這些患者至fieldfield研究結(jié)束

9、研究結(jié)束（n=115 1.2%n=115 1.2%） 由由2 2個(gè)臨床醫(yī)師以盲法方式獨(dú)立觀察研究中所有非創(chuàng)傷性截肢個(gè)臨床醫(yī)師以盲法方式獨(dú)立觀察研究中所有非創(chuàng)傷性截肢 非創(chuàng)傷性截肢分為范圍較大截肢或小指節(jié)截肢（分別為踝關(guān)非創(chuàng)傷性截肢分為范圍較大截肢或小指節(jié)截肢（分別為踝關(guān)節(jié)以上或以下的截肢）節(jié)以上或以下的截肢）如果同一肢體沒有并發(fā)大血管病變，小指節(jié)截肢被推定為微血管病變?nèi)绻恢w沒有并發(fā)大血管病變，小指節(jié)截肢被推定為微血管病變所致所致rajamani k et al. lancet. 2009;373:1780-8.非諾貝特顯著減少2型糖尿病患者的首次截肢(field)l 在在5年的隨訪期間，

10、非諾貝特的益處在治療年的隨訪期間，非諾貝特的益處在治療1.5年后就顯現(xiàn)出來(lái)年后就顯現(xiàn)出來(lái)rajamani k et al. lancet. 2009;373:1780-8.非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢(field)rajamani k et al. lancet. 2009;373:1780-8.keech ac et al. lancet. 2005;366:1849-61.keech ac et al. lancet. 2007;370:1687-97.400微血管病變截肢患者數(shù)微血管病變截肢患者數(shù)20安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特3010340.

11、69%180.37%-47%p=0.02750n非諾貝特對(duì)這組截肢患者的療效，進(jìn)一步支持其對(duì)視網(wǎng)膜病變和腎臟病變等微血管病變的臨床益處。風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 (%)(%)0 05 5101015152020252530303535白蛋白排泄率白蛋白排泄率-31%p0.001lancet. 2005;366:18491861 -47%=0.027p-14%p =0.002ginsberg hn et al. am j cardiol 2007;99(12a):56i-67i.accord study group. n engl j med. 2010. epub.* 根據(jù)患者 ldl-c 水平和 c

12、vd 病史*生物等效于 200 mg 微?；?145 mg 納米晶體. egfr 30-50 ml/min/1.73 m2 的患者接受較低劑量的非諾貝特, 約為常規(guī)劑量的 1/35,518 5,518 例例 t2dmt2dm患者患者辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg 20-40 mg + + 非諾貝特非諾貝特 160 mg160 mg* * * (n=2,765)(n=2,765)1 1個(gè)月個(gè)月辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg20-40 mg* *-40%p=0.006or 0.60 95% ci 0.42-0.87the accord study group and accord eye

13、 study group. n engl j med june 29, 2010. epub. arr = 3.7%nnt = 27 (%)(%) 10.2%6.5%024681012基線有基線有dr的患者中獲益更為顯著的患者中獲益更為顯著progression of dr (primary endpoint) defined as progression of 3 steps or more on the etdrs scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vit

14、rectomy-40%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)p=0.006-57%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)比0.43 (95% ci 0.27-0.70)accord eye: progression of dr by retinopathy status at baseline整體人群1(n=1,593)基線有dr的人群1,2(n=817) 1. accord study group & accord eye study group. n engl j med. 2010;363(3):233-44.2. accord eye clinical study report (1000289863). 15 may 2013.d

15、r進(jìn)展發(fā)生于:整個(gè)人群:非諾貝特組6.5% vs. 安慰劑組10.2% 基線有dr亞組人群: 非諾貝特組6.7% vs.安慰劑組 13.6%基線無(wú)dr患者中未觀察到獲益(非諾貝特組6.2% vs.安慰劑組 6.4)1231. accord study group. n engl j med march 14, 2010. epub.2. field study investigators. lancet 2005;366:1849-61.3. ansquer jc et al. am j kidney dis 2005:45:485-49.辛伐他汀辛伐他汀+非諾貝特非諾貝特(n=2,765)辛

16、伐他汀辛伐他汀(n=2,753)下降率下降率 p 值值微量蛋白尿微量蛋白尿 (30 to 300mg/g)1,050 (38.2%)1,137 (41.6%) -8.17% 0.01大量蛋白尿大量蛋白尿(300 mg/g)289 (10.5%)337 (12.3%) -14.63% 0.032013-10-11非諾貝特在澳大利亞獲批非諾貝特在澳大利亞獲批dr新適應(yīng)癥新適應(yīng)癥262014英國(guó)心血管疾病預(yù)防指南推薦意見英國(guó)心血管疾病預(yù)防指南推薦意見l降脂治療降脂治療 獨(dú)立于降脂作用之外，貝特類藥物具有預(yù)防和治療2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。ppar-激動(dòng)劑激動(dòng)劑非諾貝特非諾貝特兩項(xiàng)大型、長(zhǎng)期的臨床研究確證了非諾貝特在兩項(xiàng)大型、長(zhǎng)期的臨床研究確證了非諾貝特在dr中的獲益中的獲益1. accord study group & accord eye study group. n engl j med. 2010;363(3):233-44. 2. keech ac et al. lancet. 2007;370(9600):1687-97.3. field study investigators. lancet 2005;366:1849-61.accord