損傷的修復介紹

1、 損傷的修復損傷的修復 損傷的修復損傷的修復( (injured repairinjured repair) )n 再生n 纖維性修復n 創(chuàng)傷性修復損傷的修復損傷的修復( (injured repairinjured repair) )n 修復(repair)n損傷造成機體部分細胞和組織喪失后，機體對所形成缺損進行修補恢復的過程n修復過程的形式n再生（regeneration）:由損傷周圍的同種細胞進行修復n纖維性修復/瘢痕修復:由纖維結締組織進行修復n多數(shù)情況上述兩種修復過程同時存在n再生類型:n 完全性再生：完全恢復了原組織的結構和功能. 不完全性再生：不能完全恢復原組織的結構和功能，有瘢

2、痕組織的形成再再 生（生（regenerationregeneration）n再生的分類:生理性再生、病理性再生。n細胞周期（cell cycle）n由間期（g1、s和g2）和分裂期（m期）構成n再生能力：低等動物高等動物n 幼稚組織高分化組織n 易受損傷、經(jīng)常更換的組織再生能力強再再 生（生（regenerationregeneration）n不同類型細胞的再生潛能 不穩(wěn)定細胞（labile cells）n又稱持續(xù)分裂細胞（continuously dividing cell）n這一類細胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細胞n如：表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細胞、生殖器管管腔的被覆細胞

3、、淋巴及造血細胞、間皮細胞等（組織15%的細胞處于分裂期）n干細胞（stem cell）的存在是這類組織不斷更新的必要條件（子代之一繼續(xù)保持干細胞的特征）再再 生（生（regenerationregeneration）穩(wěn)定細胞（stable cells）n又稱靜止細胞（quiescent cell）n生理情況下，這類細胞增殖現(xiàn)象不明顯，在細胞增殖周期中處于g0期，但受到組織損傷的刺激時，則進入dna g1期，表現(xiàn)出較強的再生能力（組織15%的細胞處于分裂期）n各種腺體或腺樣器官的實質(zhì)細胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細胞等n還包括原始的間葉細胞及其分化的各種細胞，如骨、

4、軟骨細胞及平滑肌細胞（較弱）n再生能力由復制潛能決定，而不由處于分裂的細胞數(shù)量永久性細胞（permanent cells）n又稱非分裂細胞（nondividing cell）n此類細胞在出生后不能分裂增生，損傷后則成為永久性缺失n神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞及心肌細胞 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n上皮組織的再生n被覆上皮再生： 鱗狀上皮缺損n由創(chuàng)緣或底部的基底層細胞分裂增生，向缺損中心遷移，單層上皮 鱗狀上皮n粘膜上皮（胃腸）缺損n由鄰近的基底細胞 立方細胞 柱狀細胞n腺上皮再生取決于損傷的狀態(tài)n腺上皮缺損而基底膜未破壞：由殘存細胞分裂補充 腺體完全恢復。n腺上皮缺損而基底膜破壞：難以再生肝

5、細胞再生n部分肝切除后：短期內(nèi)肝臟恢復原來大小n肝細胞壞死而肝小葉網(wǎng)狀支架完整：恢復正常結構n肝細胞壞死而肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷：纖維化，結節(jié)狀再生圖圖1 1 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n纖維組織的再生n在損傷的刺激下，受損處的成纖維細胞進行分裂、增生靜止狀態(tài)纖維細胞未分化間葉細胞成纖維細胞纖維細胞分泌膠原 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n軟骨組織和骨組織的再生n軟骨組織的再生: (起始于軟骨膜的增生)n軟骨膜細胞（形似成纖維細胞）軟骨母細胞n軟骨母細胞分泌軟骨基質(zhì)，轉變?yōu)殪o止的軟骨細胞n軟骨再生能力弱，當缺損較大時由纖維組織參與修補n骨組織的再生: (再生能力強，骨折后可完全修復

6、)n血管的再生n毛細血管的再生: (又稱血管形成)n以生芽（budding）方式完成小動脈、小靜脈。n大血管的修復n由結締組織增生連接 瘢痕修復圖圖2 2 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n肌組織的再生：（肌組織再生能力很弱）n骨骼?。喝Q于肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂n平滑?。簲嚅_的腸管或較大血管主要由纖維瘢痕連接n心?。涸偕芰O弱，一般由瘢痕修復n神經(jīng)組織再生n神經(jīng)細胞（腦、脊髓）破壞：不能再生n由膠質(zhì)細胞及其纖維修補 膠質(zhì)瘢痕n外周圍神經(jīng)受損：n如與其相連的神經(jīng)細胞存活 完全再生n創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤圖圖3 3圖圖4 4 細胞再生的影響因素細胞再生的影響因素n(細胞外微環(huán)境和各種化學因

7、子的調(diào)控是細胞再生的關鍵環(huán)節(jié))n細胞外基質(zhì)（extracelluar matrix, ecm）在細胞再生n 過程中的作用:n影響細胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖和生物學功能膠原蛋白（collagen）n最常見，細胞外支架，提供張力強度n需vit c參與其羥基化彈力蛋白（elastin）n調(diào)節(jié)彈性 細胞再生的影響因素細胞再生的影響因素n粘附性糖蛋白和整合素n與其他細胞外基質(zhì)和特異性的細胞表面蛋白結合n粘附性糖蛋白（adhesive glycoproteins）和整合素（integrins）纖維連接蛋白（fibronectin）層粘連蛋白（laminin） 整合素（integrins）n細胞表面受體的

8、主要家族基質(zhì)細胞蛋白（matricellular proteins）n新命名的分泌性蛋白家族n功能多樣性，但都具有影響細胞-基質(zhì)相互作用的能力蛋白多糖和透明質(zhì)酸素n蛋白多糖（proteoglycans）n調(diào)控結締組織的結構和通透性n透明質(zhì)酸素（hyaluronan）n使多種類型的結締組織（關節(jié)軟骨）具有膨脹壓、抗壓、反彈及潤滑的能力 細胞再生的影響因素細胞再生的影響因素n生長因子（growth factor）n由細胞受到損傷因素的刺激后釋放，刺激同類細胞或同一胚層發(fā)育來的細胞增生，促進修復過程血小板源性生長因子（pdgf）(來源于血小板顆粒)n引起成纖維細胞、平滑肌細胞、膠質(zhì)細胞、單核細胞增生

9、成纖維細胞生長因子（fgf）n刺激內(nèi)皮細胞、其它間葉細胞增生表皮生長因子（egf）(頜下腺分離出的一種6kda多肽)n對上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、平滑肌細胞促進增殖轉化生長因子（tgf）:作用于成纖維細胞、平滑肌細胞血管內(nèi)皮生長因子（vegf）對內(nèi)皮細胞促進作用其他細胞因子（cytokines）nil-1和tnf可刺激成纖維細胞增殖及膠原合成和刺激血管再生 細胞再生的影響因素細胞再生的影響因素n抑素與接觸抑制n抑素（chalone）n具有組織特異性，任何組織都可產(chǎn)生一種抑素抑制本身的增殖n如：表皮抑素、干擾素（ifn）-、tgf-、pge2 n接觸抑制（contact inhibitio

10、n）n細胞生長過程中相互接觸，則生長停止，不至堆積起來n細胞縫隙連接可通過細胞間通訊，參與接觸抑制 人工干預下的組織再生人工干預下的組織再生n干細胞(完美地修復、替代疾病、意外事故、遺傳因素所造成的組織、器 官傷殘人類的追求、難以攻克的醫(yī)學難題)n個體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有無限或較長時間自我更新和多向分化能力的一類細胞n根據(jù)來源和個體發(fā)育過程中的次序，分為：n胚胎干細胞（embryonic stem cell）n起源于著床前胚胎內(nèi)細胞群的全能干細胞，具有向三個胚層分化的能力，可以分化為成體所有類型的成熟細胞n成體干細胞（adult stem cell ）n存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化

11、潛能的不成熟細胞 人工干預下的組織再生人工干預下的組織再生n轉分化(transdifferentiation)/橫向分化？n部分組織中的成體干細胞不僅可以向本身組織進行分化，也可向無關組織類型的成熟細胞進行分化n傳統(tǒng)認為的不可修復、不可再生組織的損傷修復成為可能，更為人工干預下的組織再生的發(fā)展提供廣闊的資源和前景 人工干預下的組織再生人工干預下的組織再生造血干細胞n起源于胚胎時期的卵黃島，定居在骨髓并維持機體終身造血n在人工干預下大量擴增造血祖細胞和各階段的細胞神經(jīng)干細胞n腦組織分離出的能不斷分裂增殖，具有多分化潛能的細胞群落negf反應型細胞 多分化為膠質(zhì)細胞nfgf-2反應型細胞多分化為神

12、經(jīng)原表型祖細胞n在適當微環(huán)境中，具有向其他組織細胞多向分化的能力骨髓間充質(zhì)干細胞n骨髓中分離出的最具有分化潛能的多能干細胞n可向中胚層和神經(jīng)外胚層各種不同類型的組織細胞分化其他n表皮干細胞、肌肉干細胞、肝臟干細胞、胰腺干細胞等 纖纖 維維 性性 修修 復復 組織結構破壞（實質(zhì)與間質(zhì)細胞的損傷）， 其修復不能單獨由實質(zhì)細胞再生來完成，需要纖維性修復的參與。n肉芽組織的形態(tài)及作用n瘢痕組織的形態(tài)及作用n肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制纖維性修復纖維性修復（肉芽組織的形態(tài)及作用）肉芽組織的形態(tài)及作用）n肉芽組織（granulation tissue）n由新生薄壁的毛細血管以及增生的成纖維細胞構成，

13、并伴有炎性細胞浸潤，肉眼表現(xiàn)為鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽 n形態(tài)n肉眼鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽n鏡下n大量由內(nèi)皮細胞增生形成的實性細胞索及擴張的毛細血管，垂直于創(chuàng)面生長，并以小動脈為軸心，在周圍形成袢狀彎曲的毛細血管網(wǎng)n毛細血管周圍有許多新生的成纖維細胞，其中一些為肌成纖維細胞（myofibroblast）n常有大量滲出液及炎性細胞，以巨噬細胞為主，多少不等的中性粒細胞和淋巴細胞圖圖5 5圖圖6 6圖圖7 7纖維性修復纖維性修復（肉芽組織的形態(tài)及作用）肉芽組織的形態(tài)及作用）n作用：抗感染及保護創(chuàng)面 填補創(chuàng)口及其他組織缺損 機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物

14、n結局n肉芽組織在損傷后23天出現(xiàn)，自下而上或從周圍向中心生長推進，逐漸成熟n成熟標志n間質(zhì)水分逐漸吸收減少n炎細胞減少并逐漸消失n部分毛細血管管腔閉塞、數(shù)目減少n成纖維細胞產(chǎn)生越來越多的膠原，逐漸變?yōu)槔w維細胞n老化階段-瘢痕組織纖維性修復纖維性修復（瘢痕組織的形態(tài)及作用）瘢痕組織的形態(tài)及作用）n瘢痕（scar）組織n肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結締組織n形態(tài)n肉眼n局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白半透明，質(zhì)硬韌并缺乏彈性n鏡下n由大量平行或交錯分布的膠原纖維組成，纖維束玻璃樣變n纖維細胞很稀少，血管減少圖圖8 8纖維性修復纖維性修復（瘢痕組織的形態(tài)及作用）瘢痕組織的形態(tài)及作用）n作用及對機體的

15、影響n有利的一面n填補并連接創(chuàng)口或其他缺損-保持組織器官的完整性n增強抗拉力-保持組織器官的堅固性n瘢痕膨出，疝，室壁瘤n不利的一面n瘢痕收縮：關節(jié)攣縮或活動受限，管腔狹窄n瘢痕性粘連：器官之間或器官與體腔壁之間 功能障礙n器官硬化：器官內(nèi)廣泛纖維化 器官硬化 n瘢痕組織過度增生：肥大性瘢痕n瘢痕疙瘩（keloid）：肥大性瘢痕突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地擴延（蟹足種） 纖纖 維維 性性 修修 復復 （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制） 形成過程：血管生成 成纖維細胞的增殖和遷移 細胞外基質(zhì)成分的積聚和纖維組織的重建血管生成(血管新生)n血管形成（va

16、sculogenesis）n血管新生初期，由內(nèi)皮細胞前期細胞或血管母細胞形成新的血管n血管生成（angiogenesis）n血管新生由組織中既存的成熟血管的內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖和游走，形成小的血管n病理狀態(tài)下的血管生成，既包括廣義的血管形成又有狹義的血管生成 纖纖 維維 性性 修修 復復 （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）n血管生成n血管生成的步驟n原有血管基底膜降解并引起毛細血管芽的形成和細胞遷移n內(nèi)皮細胞向刺激方向遷移n位于遷移細胞后面的內(nèi)皮細胞增殖和發(fā)育成熟n血管生成的步驟的調(diào)控n生長因子和受體nvegf和血管生成素發(fā)揮特殊作用n細胞外基質(zhì)n整合素：

17、3n基質(zhì)-細胞蛋白：血栓粘合素1、sparc、細胞粘合素cn蛋白水解酶：纖溶酶原激活劑、基質(zhì)金屬蛋白酶圖圖9 9 纖纖 維維 性性 修修 復復 （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）n纖維化n損傷部位的成纖維細胞遷移和增殖n多種生長因子可啟動成纖維細胞向損傷部位遷移和隨之發(fā)生的增殖ntgf-、pdgf、egf、fgf、il-1和tnf-n細胞外基質(zhì)的積聚n成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)并在細胞外積聚n纖維性膠原是細胞外基質(zhì)的主要成分，對創(chuàng)傷愈合過程中張力的形成尤為重要n許多調(diào)節(jié)成纖維細胞增殖的生長因子亦可刺激細胞外基質(zhì)的合成 纖纖 維維 性性 修修 復復 （肉芽

18、組織和瘢痕組織的形成過程及機制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制）n組織重構組織重構n 肉芽組織轉變?yōu)轳：鄣倪^程也包括細胞外基質(zhì)的結構改變過程n 細胞外基質(zhì)的合成與降解的最終結果不僅導致結締組織的重構，又是慢性炎癥和創(chuàng)傷愈合的重要特征n膠原和其他細胞外基質(zhì)成分的降解由鋅離子依賴性的基質(zhì)金屬蛋白酶家族來完成n間質(zhì)膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶素、膜型金屬蛋白酶n創(chuàng)傷愈合過程中膠原酶及其抑制劑活性受到嚴密調(diào)控n也是損傷部位清除壞死物質(zhì)和結締組織重構的必要條件 創(chuàng)傷愈合創(chuàng)傷愈合（wound healingwound healing）n概念:機體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺n 損后的愈復過程n (

19、包括：各種組織再生、肉芽組織增生、瘢痕形成的復雜組合)n皮膚創(chuàng)傷愈合n骨折愈合 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的基本過程（皮膚手術切口為例）傷口的早期變化：數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應 凝塊和痂皮形成-保護傷口作用傷口收縮-縮小創(chuàng)面：第23日后出現(xiàn)，14天左右停止 由傷口邊緣新生的肌成纖維細胞的牽拉作用引起肉芽組織增生和瘢痕形成n第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口n第56天起成纖維細胞 膠原纖維n其后一周膠原纖維形成活躍，之后逐漸緩慢-出現(xiàn)瘢痕形成n一個月瘢痕完全形成表皮及其他組織再生n創(chuàng)傷24h內(nèi)，傷口邊緣的基底細胞開始增生，并向傷口中心遷移n單層上皮 鱗狀上皮（附屬器被破

20、壞不完全再生） 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n不健康的肉芽組織n肉芽組織長時間不能將傷口填平并形成瘢痕，則上皮再生延緩n所必需營養(yǎng)及生長因子缺乏n過度生長的肉芽組織（exuberant granulation）n異物及感染等n特殊情況n傷口過大（20cm），需要植皮n皮膚附屬器完全破壞，則不能完全再生圖圖10 10 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的類型n一期愈合（healing by first intention）n見于：組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)n 面對合嚴密的傷口n愈合時間n表皮再生在2448h內(nèi)將傷口覆蓋n肉芽組織在第3天從傷口邊緣長出n第57天

21、傷口兩側出現(xiàn)膠原纖維連接-臨床愈合，可拆線。鮮紅色 白色n1月后覆蓋切口的表皮結構基本正常n3個月抗拉力強度達頂峰n數(shù)月后形成一條白色線狀瘢痕n結局：瘢痕小，不影響功能 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的類型n二期愈合（healing by second intention）n見于：n組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對合，或伴有感染的傷口n與一期愈合不同點n局部組織變性、壞死，炎癥反應明顯n只有感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開始n傷口大、傷口收縮明顯，需長出多量肉芽組織將傷口填平n愈合的時間較長，形成的瘢痕較大圖圖11 11 骨骨 折折 愈愈 合合n骨折（bone fracture）n類型：外傷性骨折、病理性骨折n骨再生能力很強n骨折愈合的好壞，所需的時間與骨折的部位、性質(zhì)、錯位的程度、年