細(xì)菌耐藥性與生素使用

1、細(xì)菌的耐藥性與抗生素合理使用 幾個(gè)病例幾個(gè)病例 說(shuō)明細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀與治療的說(shuō)明細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀與治療的關(guān)系關(guān)系mrsa感染重癥肺炎女，女，1818歲，因重癥肺炎，感染性休克入院。歲，因重癥肺炎，感染性休克入院。給予泰能給予泰能1.5g1.5g日，治療日，治療3 3天體溫仍在天體溫仍在3939一一4040改用穩(wěn)可信改用穩(wěn)可信1g1g日治療日治療3 3天，血藥濃度天，血藥濃度5mg/l5mg/l。體溫未降，體溫未降，x x片兩肺炎癥較前加重，故又改用泰片兩肺炎癥較前加重，故又改用泰能上能能上能2 2一一3g3g日治療，仍無(wú)效。轉(zhuǎn)入日治療，仍無(wú)效。轉(zhuǎn)入icuicu。痰培養(yǎng)提示痰培養(yǎng)提示mrsamrsa

2、感染，改用穩(wěn)可信感染，改用穩(wěn)可信2g2g日治療日治療7 7天，體溫下降，病情緩解。（血藥谷濃度天，體溫下降，病情緩解。（血藥谷濃度5 5一一10ug10ugmlml）。）。腎移植病人腸球菌菌血癥 腎移植后腎移植后4 4個(gè)月，發(fā)熱，入院。個(gè)月，發(fā)熱，入院。全身支持療法，全身支持療法，抗病毒治療，并抗病毒治療，并用泰能甲硝唑等，略有好轉(zhuǎn)。用泰能甲硝唑等，略有好轉(zhuǎn)。 1010天后又發(fā)熱，同時(shí)痰分泌物培養(yǎng)為天后又發(fā)熱，同時(shí)痰分泌物培養(yǎng)為-溶血鏈溶血鏈球菌球菌，改用頭孢哌酮改用頭孢哌酮/ /舒巴坦，舒巴坦，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。 血培養(yǎng)血培養(yǎng)2 2次報(bào)次報(bào)“ -“ -溶血鏈球菌溶血鏈球菌”， 改用哌拉

3、西林改用哌拉西林/ /他唑巴坦氨曲南甲硝唑。他唑巴坦氨曲南甲硝唑。 而后漸發(fā)展為而后漸發(fā)展為mofmof，疑，疑“ -“ -溶血鏈球菌溶血鏈球菌”為腸為腸球菌，建議萬(wàn)古霉素兩性霉素球菌，建議萬(wàn)古霉素兩性霉素b b頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒舒巴坦巴坦。當(dāng)夜死亡。當(dāng)夜死亡。 第二天報(bào)告，第二天報(bào)告，但對(duì)萬(wàn)古霉素，但對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。敏感。mrsa肺炎反復(fù)發(fā)作患者男性，18歲，入院前半月在河中劃破腳，一周前畏寒，發(fā)熱、咳嗽、咳痰。入院后全胸x片顯示為二側(cè)肺炎。痰培養(yǎng)提示“mrsa”對(duì)萬(wàn)古敏感，對(duì)丁胺卡那中敏，舒普深中敏。萬(wàn)古霉素治療一周，體溫漸正常，但胸片仍提示少量陰影沒(méi)有吸收。故給予丁胺卡那和氧氟沙星

4、繼續(xù)抗炎。住院12天出院。出院后5天再次發(fā)熱、畏寒。故又收入院。 x片仍顯示為二側(cè)肺炎。 抗生素的輝煌與耐藥悲劇抗生素的輝煌與耐藥悲劇 抗菌素的分類及作用機(jī)制抗菌素的分類及作用機(jī)制 細(xì)菌的耐藥機(jī)制與耐藥現(xiàn)狀細(xì)菌的耐藥機(jī)制與耐藥現(xiàn)狀 感染的機(jī)制與醫(yī)院感染及醫(yī)院感染的控制感染的機(jī)制與醫(yī)院感染及醫(yī)院感染的控制 抗生素管理與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀剖析抗生素管理與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀剖析優(yōu)化策略優(yōu)化策略(管理和學(xué)術(shù)管理和學(xué)術(shù))概要概要terminology chemotherapy: the use of drugs to treat a disease antimicrobial drugs: interfere wi

5、th the growth of microbes within a host antibiotic: substance produced by a microbe that, in small amounts, inhibits another microbe selective toxicity: a drug that kills harmful microbes without damaging the host 抗感染性疾病抗感染性疾病治療史構(gòu)成了人類治療史構(gòu)成了人類醫(yī)學(xué)史近半個(gè)世紀(jì)醫(yī)學(xué)史近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)的重要組成部以來(lái)的重要組成部分，而且仍將是現(xiàn)分，而且仍將是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要代醫(yī)

6、學(xué)發(fā)展的重要內(nèi)容。內(nèi)容。 但是但是. .抗生素的輝煌與耐藥悲劇“磺胺磺胺”開(kāi)創(chuàng)化學(xué)治療時(shí)代開(kāi)創(chuàng)化學(xué)治療時(shí)代 2020世紀(jì)，不少致病的世紀(jì)，不少致病的“罪魁禍?zhǔn)鬃锟準(zhǔn)住奔?xì)菌在高倍數(shù)的顯微鏡下原形畢露。細(xì)菌在高倍數(shù)的顯微鏡下原形畢露。 德國(guó)化學(xué)家格哈德德國(guó)化學(xué)家格哈德杜馬克也開(kāi)始了杜馬克也開(kāi)始了尋找細(xì)菌尋找細(xì)菌“克星克星”的工作。他整日泡在實(shí)的工作。他整日泡在實(shí)驗(yàn)室里，夜以繼日地進(jìn)行篩選工作。驗(yàn)室里，夜以繼日地進(jìn)行篩選工作。 終終于尋找到了具有殺菌作用的紅色染料于尋找到了具有殺菌作用的紅色染料“百浪多息百浪多息”。青霉素的發(fā)明青霉素的發(fā)明19281928年弗萊明發(fā)明年弗萊明發(fā)明青霉素青霉素 標(biāo)志

7、著人類進(jìn)入標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素抗生素時(shí)代時(shí)代1941年年 pfizer公司響應(yīng)美國(guó)政府的號(hào)召，開(kāi)始大量生產(chǎn)青霉素公司響應(yīng)美國(guó)政府的號(hào)召，開(kāi)始大量生產(chǎn)青霉素抗菌藥物 “大爆發(fā)” 時(shí)間時(shí)間種類種類名稱名稱1907磺胺百浪多息，磺胺嘧啶1929青霉素類青霉素g,氨芐青霉素 1944氨基苷類鏈霉素、慶大霉素1947氯霉素類氯霉素1948四環(huán)素類金霉素、土霉素1952大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、阿奇霉素6070年代-內(nèi)酰胺、喹諾酮類頭孢菌素、諾氟沙星現(xiàn)在在臨床上常用的現(xiàn)在在臨床上常用的抗菌藥抗菌藥有有200多多種，種類每年還在遞增種，種類每年還在遞增圖圖 19001994年美國(guó)感染病所致死亡的變遷年美國(guó)感染病所致

8、死亡的變遷 0204060801001201401601802001900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990缺乏有效的治療增加死亡率缺乏有效的治療增加死亡率社區(qū)獲得性肺炎死亡率耐藥問(wèn)題接踵而至19401940年，青霉素進(jìn)入臨床年，青霉素進(jìn)入臨床所有金葡球菌均對(duì)其敏感所有金葡球菌均對(duì)其敏感19421942年年報(bào)道對(duì)青霉素耐藥的金葡菌報(bào)道對(duì)青霉素耐藥的金葡菌19441944年，年，kirbykirby從從7 7株耐青霉株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶素金葡菌中提取出青霉素酶隨著青霉素的廣泛使用，金葡隨著青霉素的廣泛使用，金葡菌的耐藥性迅速增加

9、菌的耐藥性迅速增加19611961年，甲氧西林進(jìn)入臨床年，甲氧西林進(jìn)入臨床不久之后報(bào)告出現(xiàn)不久之后報(bào)告出現(xiàn)mrsamrsa萬(wàn)古霉素對(duì)萬(wàn)古霉素對(duì)mrsamrsa敏感敏感2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代末期，對(duì)萬(wàn)古霉年代末期，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的金葡菌的報(bào)告素敏感性降低的金葡菌的報(bào)告20022002年以來(lái)美國(guó)已先后報(bào)道年以來(lái)美國(guó)已先后報(bào)道3 3株株對(duì)萬(wàn)古霉素完全耐藥的金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素完全耐藥的金葡菌community-acquired shigella n.gonorrhea h.influenzae m.catarrhalis s.pneumoniaehospital-acquired s.aur

10、eus gram negative rods enterobacteriaceaemrsavreesbl1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000emergence of antibiotic resistant bacteria prsp美國(guó)醫(yī)院感染中美國(guó)醫(yī)院感染中mrsa的檢出率的檢出率 1975 - 1997yearmrsa % 耐藥菌迅速蔓延mrsa: 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌vre: 耐萬(wàn)古霉素的腸球菌耐萬(wàn)古霉素的腸球菌fqrp:耐喹諾酮的銅綠假單胞菌耐喹諾酮的銅綠假單胞菌s. pneumoniae: prevalence of

11、penicillin- intermediate and -resistant strainssw usa12% 28%ne usa10% 20%brazil29% 1%mexico27% 25%south africa55% 25%saudi arabia44% 18%hong kong6% 74%pen-i (penicillin mic 0.121 g/ml)pen-r (penicillin mic 2 g/ml)the alexander project 1999, smithkline beecham data on file23s. pneumoniae: prevalence

12、of macrolide-resistant strainssw usa34%ne usa25%brazil4%mexico22%south africa23%saudi arabia18%hong kong82%macrolide resistance defined as erythromycin mic 1 g/mlthe alexander project 1999, smithkline beecham data on file美國(guó)美國(guó)nhsnnhsnjan.06jan.06oct.07 oct.07 icuicu插管相關(guān)感染病原體耐藥性插管相關(guān)感染病原體耐藥性細(xì)菌種類抗菌藥物耐藥率

13、%金黃色葡萄球菌苯唑西林56.2屎腸球菌萬(wàn)古霉素80.0氨芐西林90.4糞腸球菌萬(wàn)古霉素 6.9氨芐西林 3.8銅綠假單胞菌氟喹諾酮類30.7哌拉西林或哌拉西林-他唑巴坦17.5亞胺培南或美羅培南25.3產(chǎn)酸克雷伯菌頭孢他啶或頭孢三嗪16.8全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)大腸埃希菌耐藥率020406080100氨芐西林哌拉西林頭孢呋辛頭孢曲松頭孢他啶頭孢吡肟慶大霉素抗菌藥物種類耐藥率 2002200320062007鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率010203040506070哌拉西林 頭孢他啶 頭孢吡肟 亞胺培南 左氧沙星抗菌藥物種類耐藥率 2002200320062007銅綠假單胞菌耐藥率01020304050哌拉

14、西林頭孢他啶亞胺培南頭孢吡肟左氧沙星抗菌藥物種類耐藥率2002200320062007金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌青霉素青霉素1960s青霉素耐藥的金葡菌青霉素耐藥的金葡菌甲氧西林甲氧西林1980s甲氧西林耐藥的金葡菌甲氧西林耐藥的金葡菌(mrsa)耐萬(wàn)古霉素的腸球菌耐萬(wàn)古霉素的腸球菌 (vre)萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素1990s1997對(duì)萬(wàn)古霉素對(duì)萬(wàn)古霉素 敏感性降低的金葡菌敏感性降低的金葡菌(visa/gisa) 2002 耐萬(wàn)古霉素耐萬(wàn)古霉素金葡菌金葡菌耐藥的金黃色葡萄球菌mrsa在全球廣泛流行意大利意大利: 50%希臘希臘: 34%英國(guó)英國(guó): 27%法國(guó)法國(guó): 21%西班牙西班牙: 19%香港

15、香港: 74% 日本日本: 72%新加坡新加坡: 62%臺(tái)灣臺(tái)灣: 61% 澳大利亞澳大利亞: 24% 南非南非: 42%美國(guó)美國(guó): 34%阿根廷阿根廷: 43%智力智力: 45%巴西巴西: 34%墨西哥墨西哥: 11%中國(guó)大陸？中國(guó)大陸？1. diekema dj, et al. clin infect dis. 2001;32:s114-32. 全球全球mrsamrsa菌血癥的比例不斷增高菌血癥的比例不斷增高2006-07年mohnarin 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)mohnarin (moh national antimicrobial resistant investigation net ) mr

16、samrsa與與mrsemrse的檢出率分別為的檢出率分別為56.1%56.1%和和81.0%;81.0%; 對(duì)青霉素不敏感的肺炎鏈球菌比率為對(duì)青霉素不敏感的肺炎鏈球菌比率為7.8%;7.8%; 已出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的糞腸球菌和屎腸球菌已出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的糞腸球菌和屎腸球菌; ; 大腸埃希菌、腸桿菌屬對(duì)大多數(shù)被測(cè)藥物耐藥率大腸埃希菌、腸桿菌屬對(duì)大多數(shù)被測(cè)藥物耐藥率 40.0% , 40.0% ,其中大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥率約其中大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥率約70.0% ,70.0% ,產(chǎn)超產(chǎn)超廣譜廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(esbls(esbls) )比率為比率為

17、35.3%;35.3%; 非發(fā)酵菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率非發(fā)酵菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率20.0%20.0%40.0%40.0%。 多重耐藥菌(multidrug-resistant organisms，mdros） 主要是指對(duì)臨床使用三種或三種以上抗菌藥物同時(shí)出主要是指對(duì)臨床使用三種或三種以上抗菌藥物同時(shí)出現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。 “超級(jí)細(xì)菌” 指濫用抗生素使得細(xì)菌的抗藥性越來(lái)越強(qiáng)，所以給這指濫用抗生素使得細(xì)菌的抗藥性越來(lái)越強(qiáng)，所以給這類細(xì)菌統(tǒng)稱超級(jí)細(xì)菌。不過(guò)是一個(gè)科普名詞，是一個(gè)讓市類細(xì)菌統(tǒng)稱超級(jí)細(xì)菌。不過(guò)是一個(gè)科普名詞，是一個(gè)讓市民通俗易懂的名詞。民通俗易懂的名詞。 “超級(jí)細(xì)菌超級(jí)細(xì)菌”耐藥性

18、之強(qiáng)、演變之快以及隊(duì)伍之壯大耐藥性之強(qiáng)、演變之快以及隊(duì)伍之壯大遠(yuǎn)超出人們的預(yù)料。遠(yuǎn)超出人們的預(yù)料。 常見(jiàn)多重耐藥菌常見(jiàn)多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsamrsa）、耐萬(wàn)古霉素腸）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（球菌（vrevre）、產(chǎn)超廣譜）、產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（esblsesbls）的細(xì)菌、）的細(xì)菌、耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（crecre）如產(chǎn)碳青霉烯酶（如產(chǎn)）如產(chǎn)碳青霉烯酶（如產(chǎn)ndm-1ndm-1或產(chǎn)或產(chǎn)kpc kpc 酶）的腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯鮑曼不酶）的腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌（動(dòng)桿菌（cr-abcr-a

19、b）、多重耐藥）、多重耐藥/ /泛耐藥銅綠假單胞菌泛耐藥銅綠假單胞菌（mdr/pdr-pamdr/pdr-pa）等。）等。 研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：ndm-1ndm-1編碼的編碼的“新德里新德里- -金屬金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶”能夠分解碳青霉烯抗生素，而后者是迄今為止在抗感染治能夠分解碳青霉烯抗生素，而后者是迄今為止在抗感染治療中，抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的一類抗生素，廣泛應(yīng)療中，抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的一類抗生素，廣泛應(yīng)用于重癥感染患者的治療。用于重癥感染患者的治療。院內(nèi)感染常見(jiàn)的耐藥菌革蘭陰性菌 產(chǎn)esbl的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌 高產(chǎn)amp-c酶的腸桿菌科菌 耐藥的非發(fā)酵糖菌（綠膿桿菌、不

20、動(dòng)桿菌等）革蘭陽(yáng)性菌 耐甲氧西林的葡萄球菌（mrsa，mrscon） 耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（vre）大腸埃希菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌屎腸球菌屎腸球菌陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌醫(yī)院感染防控的重點(diǎn)防控耐藥菌感染 美國(guó)每年發(fā)生200萬(wàn)例院內(nèi)感染，其中50-60%由耐藥菌引起 (weinstein ra, emerg infect dis 1998;4:416-420) 耐藥菌院內(nèi)感染住院時(shí)間和病死率大約是敏感菌的2倍 (murthy r, chest 2001;119: 405s-411s)抗生素使用與細(xì)菌耐藥的變遷5050年代年代：青霉素應(yīng)用青霉素應(yīng)用, ,金葡菌出現(xiàn)耐藥金葡菌出現(xiàn)耐藥6060

21、年代年代：耐金葡菌酶新型青霉素應(yīng)用，耐金葡菌酶新型青霉素應(yīng)用，g g- -桿菌為主要病原菌，桿菌為主要病原菌，耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（mrsamrsa）出現(xiàn)）出現(xiàn)；70-8070-80年代年代：第第3 3代頭孢菌素問(wèn)世，耐藥的代頭孢菌素問(wèn)世，耐藥的g g+ +球菌和真菌日漸球菌和真菌日漸成為主要的醫(yī)院病原菌。成為主要的醫(yī)院病原菌。9090年代年代：多重耐藥的多重耐藥的g-g-桿菌出現(xiàn)，桿菌出現(xiàn)，產(chǎn)超廣譜酶（產(chǎn)超廣譜酶（esblsesbls）的）的腸桿菌及克雷伯菌；腸桿菌及克雷伯菌；mrsamrsa繼續(xù)存在，耐萬(wàn)古霉素腸球繼續(xù)存在，耐萬(wàn)古霉素腸球（vrevre）耐青霉素肺炎鏈球菌（）

22、耐青霉素肺炎鏈球菌（prpprp）出現(xiàn)、近年來(lái)又出現(xiàn)）出現(xiàn)、近年來(lái)又出現(xiàn)了中介的萬(wàn)古霉素金葡菌了中介的萬(wàn)古霉素金葡菌(visa)(visa)抗生素分類及其特點(diǎn)i.-內(nèi)酰胺類ii. 氨基糖苷類iii. 大環(huán)內(nèi)酯類iv. 林可霉素類v. 多肽類抗生素vi. 氯霉素類vii.磷霉素類viii.喹諾酮類ix. 抗真菌藥青霉素類頭孢菌素類頭霉烯類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（1）第一代頭孢菌素（1962-1970）（2）第二代頭孢菌素（3）第三代頭孢菌素（1979-1988）（4）第四代頭孢菌素:完成本關(guān)系圖（根據(jù)自己的需要）完成本關(guān)系圖（根據(jù)自己的需要）-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類頭

23、霉烯類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑q -lactam antibiotics are frequently prescribed drugs that share a common structure and mechanism of action by inhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan in the cell wall of the microorganism -內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有相同化學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的臨床常用藥物，它們的共同作結(jié)構(gòu)的臨床常用藥物，它們的共同作用機(jī)制是抑

24、制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成，成，青霉素類（1）青霉素g，青霉素v（2）耐酶青霉素，對(duì)mrsa無(wú)效 甲氧西林（methicillin） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 雙氯西林（dicloxacillin）（3）廣譜青霉素 氨芐西林 阿莫西林 羧芐西林 替卡西林（羧噻吩青霉素） 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿樸西林（4）抗g-青霉素 美西林 替莫西林 福米西林頭孢菌素類（1）第一代頭孢菌素（1962-1970） 頭孢唑林（cefazolin） 頭孢拉定（cefradine） 頭孢硫咪（cefathiamidine）（2）第二代頭

25、孢菌素 頭孢呋新 頭孢孟多（3）第三代頭孢菌素（1979-1988） 頭孢噻肟、頭孢唑肟(ceftizoxime） 抗菌譜廣，對(duì)腸道桿菌、流感桿菌及淋球菌活力強(qiáng)，但對(duì)綠膿桿菌、產(chǎn)堿桿菌和不動(dòng)桿菌作用差。 頭孢曲松：具有長(zhǎng)效、廣譜、低毒的特點(diǎn)，半衰期長(zhǎng)達(dá)8 h 頭孢他定：第三代中抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)者，對(duì)其他g-桿菌亦有高效，對(duì)多種-內(nèi)酰胺酶甚為穩(wěn)定。 頭孢哌酮：對(duì)綠膿桿菌活力強(qiáng)，主要經(jīng)肝膽排泄。 口服頭孢克肟(cefixime）和頭孢布烯(ceftibuten） 抗菌譜廣，生物利用度很好，半衰期長(zhǎng) （4）第四代頭孢菌素: 頭孢匹羅、 頭孢吡肟、 頭孢唑蘭 與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)

26、染色體酶的細(xì)菌有效，但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對(duì)產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌無(wú)效，也不適用于嚴(yán)重厭氧菌感染表120世紀(jì)90年代上市的新頭孢菌素名稱英文名商品名試驗(yàn)編號(hào)開(kāi)發(fā)單位首先上市年份注射用頭孢地秦1cefodizimeneucefthr-221hoechst日本1990(四代)頭孢匹羅2cefopiromecefromhr-810hoechst瑞典1992頭孢吡肟3cefepimemaxipimebmy-28142b.m.s.瑞典1993頭孢唑蘭4cefozopranfirstcinsce-2787武田日本1995頭孢瑟利5cefoseliswinceffk-037藤澤日本1998口服

27、用頭孢地尼6cefdinircefzonfk-482藤澤日本1991(三代)頭孢布烯7ceftibutinceftem7432-s鹽野義日本1993頭孢泊肟酯8cefpodoxim proxetilbanancs-807三共日本1990頭孢他美酯9cefetamet pivoxilglobocefro15-8075武田墨西哥1992頭孢托侖酯10cefditoren pivoxilmeiactme-1207明治制果日本1994頭孢卡品酯11cefcapene pivoxilflomoxs-1108鹽野義日本1997(二代)頭孢替安酯12cefotiam hexetilpansporinsce-

28、2174武田日本1991(一代)頭孢丙烯13cefprozilcefzilbmy-28100bms美國(guó)1992氯碳頭孢14loracarbeflorabidkt-3777協(xié)和發(fā)酵美國(guó)1992頭霉烯類 頭孢西丁：厭氧菌及放線菌作用強(qiáng)， 頭孢美唑：對(duì)一般g+及g-菌作用強(qiáng)，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對(duì)厭氧菌與頭孢西丁相似。 頭孢替坦：對(duì)需氧（尤其是g-菌）及厭氧菌均有活力 拉氧頭孢：第三代頭孢菌素相似，對(duì)脆弱類桿菌比頭孢西丁強(qiáng)28倍。 碳青霉烯類 亞胺培南伊米培南+西司他丁 克倍寧帕尼培南+倍他米聾隆 美洛培南 帕尼培南與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南不需要

29、加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性則相似或稍弱單環(huán)-內(nèi)酰胺類 氨曲南（aztreonam）對(duì)g-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對(duì)g+球菌和厭氧菌幾乎無(wú)活力。 卡蘆莫南(carumonam）對(duì)催產(chǎn)克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優(yōu)于其他抗生素。與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。?替卡西林+克拉維酸（30：1或15：1 特美汀） 氨芐西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林） 頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深） 哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）氨基糖苷類 鏈霉素 阿米卡星 奈替米星 福提米星

30、小諾米星 大觀霉素 14元環(huán)：紅霉素、克拉、羅紅 15元環(huán)：阿齊霉素 16元環(huán)：白、麥迪、交沙、羅它大環(huán)內(nèi)酯類 新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜沒(méi)有明顯擴(kuò)大，但因藥代動(dòng)力學(xué)改善而使副作用減少，是其明顯的進(jìn)步。大環(huán)內(nèi)酯類與喹諾酮類藥物類似，其細(xì)胞及組織類似，其細(xì)胞及組織穿透力強(qiáng)，組織中的濃度高于血藥濃度，細(xì)胞內(nèi)濃度高于細(xì)胞外，適用于支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。目前多認(rèn)為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。林可霉素類 林可霉素（潔霉素） 克林霉素（氯潔霉素） 抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似，主要抗g+球、桿菌，對(duì)各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效。在骨組織中濃度高，適用于骨關(guān)節(jié)化膿性感染。主要

31、經(jīng)膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調(diào)和偽膜性腸炎（難辨梭狀芽胞桿菌）。 多肽類抗生素 萬(wàn)古霉素，去甲萬(wàn)古霉素： 對(duì)g+球、桿菌包括mrsa、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（mrse）和腸球菌有強(qiáng)大作用，對(duì)難辨梭菌也有極強(qiáng)的活力，用于治療偽膜性腸炎成人：1-2g，兒童20-40mg/kg，2-3次，15mg/min 替考拉寧(teicoplanin，壁霉素）： 抗菌譜同萬(wàn)古霉素，但不良反應(yīng)率（6%13%）比萬(wàn)古霉素（25%）低。 多粘菌素b、e：對(duì)g-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，由于毒性較大僅作局部應(yīng)用。氯霉素類 透血腦屏障強(qiáng)，脂溶性強(qiáng) 抗厭氧菌（脆弱類） 廣譜磷霉素類 廣譜 體內(nèi)分布廣 毒性小喹諾酮類

32、全化學(xué)合成藥物 傳統(tǒng)的分類方法： 第一代為現(xiàn)臨床已不應(yīng)用的萘啶酸； 第二代為應(yīng)用于尿路和胃腸道感染的吡哌酸； 第三代則囊括了所有氟喹諾酮類藥物。 新的分類方法：第一代：原來(lái)一代、二代合稱； 第二代：早期開(kāi)發(fā)的氟喹諾酮類藥物總稱； 第三代：第二代基礎(chǔ)上又增加了抗革蘭陽(yáng)性球 菌的活性； 第四代：第三代的基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的活 性。喹諾酮類 第一代：萘啶酸、吡哌酸 ，抗g-桿菌 第二代：氧氟沙星、環(huán)丙沙星，抗g-桿菌為主 第三代：帕珠沙星、司帕沙星，抗g-桿菌、g+球菌 第四代：曲伐沙星、莫西沙星 ，抗g-桿菌、g+球菌、厭氧菌 喹諾酮類 諾氟沙星（1979年第一個(gè)氟喹喏酮） 培氟沙星 依諾沙星

33、氧氟沙星左旋氧氟沙星環(huán)丙沙星洛美沙星氟羅沙星帕珠沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星 抗真菌藥 二性霉素b 抗菌譜廣，效力強(qiáng)，用于毛霉菌、曲菌感染； 吡咯類： 第一代：克霉唑 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑 第三代：氟康唑：念珠菌、隱球菌、球孢子菌 有效，曲菌、毛霉菌無(wú)效 伊曲康唑：對(duì)一般真菌及曲菌（？） 有效。 5氟胞嘧啶抗菌藥物的作用機(jī)制 干擾細(xì)菌的細(xì)胞壁合成； 損傷細(xì)胞膜，破壞其屏障作用； 影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成； 抑制細(xì)菌核酸的合成； 其他：（1）抑制細(xì)菌葉酸代謝； （2）抑制結(jié)核環(huán)脂酸的合成。the action of antimicrobial drugsfigure 20.2*1920-19

34、601920-1960年年g+g+菌菌葡萄球菌、鏈球菌葡萄球菌、鏈球菌*1960-19701960-1970年年g-g-菌菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌*7070年代末年代末-今今g+g+， g-g-菌菌mrsamrsa耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌vrevre耐萬(wàn)古霉素腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌prspprsp耐青霉素肺炎鏈球菌耐青霉素肺炎鏈球菌當(dāng)前世界十大耐藥問(wèn)題1. mrsa; mrse; mrcns.2. 耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(vre)3. 耐克林霉素和頭孢菌素的厭氧菌.4. 氨芐耐藥的流感嗜血桿菌.5. 青霉素耐藥奈瑟氏菌.6. 青霉素耐藥肺炎球菌(prp)7. 多重耐藥結(jié)核菌(mdr-

35、tb)8. 產(chǎn)esbl大腸桿菌和克雷伯菌.9.產(chǎn)ampc酶腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌。10. 多重耐藥非發(fā)酵菌:綠膿、不動(dòng)、嗜麥芽細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌耐藥的遺傳學(xué)基礎(chǔ) inherent (natural) resistance 天然耐藥天然耐藥細(xì)菌染色體決定，代代相傳的天然耐藥。 acquired resistance 細(xì)菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對(duì)抗生素或抗菌藥有不被殺滅的抵抗力。 vertical evolution mutation: 10-8 selection horizontal evolution conjugation transduction transfo

36、rmation 抗菌藥物：抗菌藥物：耐藥基因轉(zhuǎn)移方式耐藥基因轉(zhuǎn)移方式 transformation 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化:耐藥菌耐藥菌dna進(jìn)入敏感菌并發(fā)生同種基因重組進(jìn)入敏感菌并發(fā)生同種基因重組 transduction 轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo):噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌 conjugation 接合接合:耐藥菌和敏感菌通過(guò)直接接觸轉(zhuǎn)移耐藥基因耐藥菌和敏感菌通過(guò)直接接觸轉(zhuǎn)移耐藥基因 translocation or transposition 易位或轉(zhuǎn)座易位或轉(zhuǎn)座:耐藥基因自質(zhì)粒耐藥基因自質(zhì)粒a質(zhì)粒質(zhì)粒b；質(zhì)粒；質(zhì)粒染染色體；染色體色體；染色體噬菌體噬菌體 耐藥性的生物化學(xué)基礎(chǔ)耐藥性的生

37、物化學(xué)基礎(chǔ) 1.1.抗菌藥物向無(wú)活性形式轉(zhuǎn)化抗菌藥物向無(wú)活性形式轉(zhuǎn)化 各種水解酶的產(chǎn)生各種水解酶的產(chǎn)生 2.2.對(duì)抗菌藥物的作用靶位的修飾對(duì)抗菌藥物的作用靶位的修飾 基因突變基因突變 3.3.細(xì)菌對(duì)抗生素通透性的變化細(xì)菌對(duì)抗生素通透性的變化 膜改變膜改變 4.4.主動(dòng)排出主動(dòng)排出抗菌藥物的作用機(jī)制干擾細(xì)菌的細(xì)胞壁合成 細(xì)菌具有細(xì)胞壁（哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁）：糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)構(gòu)成。 鏈狀交叉的粘肽構(gòu)成細(xì)胞壁。 鱗霉素抑制粘肽合成第一步（細(xì)胞質(zhì)內(nèi)） 桿菌肽、萬(wàn)古霉素抑制粘肽合成第二步（細(xì)胞膜內(nèi)）。 -內(nèi)酰胺類抑制粘肽合成第三步（細(xì)胞膜外），阻止粘肽鏈交聯(lián)。 青霉素結(jié)合蛋白理論（pbp）?？咕?/p>

38、物的作用機(jī)制損傷細(xì)胞膜，破壞其屏障作用 細(xì)胞膜是一種半透膜結(jié)構(gòu)：內(nèi)外各一層蛋白質(zhì)，中間一層脂質(zhì)。 多粘菌素：與脂質(zhì)結(jié)合，失去定向滲透作用，使胞內(nèi)物質(zhì)流失。 二性霉素、制霉菌素與真菌胞膜的麥角固醇結(jié)合，通透性增加。 咪唑類能抑制胞膜類固醇的生物合成，影響通透性?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 蛋白質(zhì)合成三個(gè)階段：起始階段、延長(zhǎng)階段、終止階段。 氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素可作用于全部過(guò)程。 紅霉素、林可霉素作用與第二階段。 細(xì)菌核糖體沉降系數(shù)：70s - 50s+30s 哺乳動(dòng)物核糖體沉降系數(shù)：80s- 60s+40s 氨基糖苷、四環(huán)素作用于30s； 氯霉素、紅霉素、林可霉素作用于50s?？咕?/p>

39、藥物的作用機(jī)制抑制細(xì)菌核酸的合成 利福平：與dna依賴的rna聚合酶（轉(zhuǎn)錄酶） 亞單位結(jié)合，抑制mrna轉(zhuǎn)錄。 喹喏酮類：作用于dna復(fù)制過(guò)程中的dna旋轉(zhuǎn)酶（或拓?fù)洚悩?gòu)酶2） 氧氟沙星、環(huán)丙沙星具有其它作用機(jī)制?？咕幬锏淖饔脵C(jī)制其他 （1）抑制細(xì)菌葉酸代謝； 磺胺類、tmp，不能合成嘌呤，阻止核酸合成。 （2）抑制結(jié)核環(huán)脂酸的合成 異煙肼抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成酶，合成減少，細(xì)胞壁缺損，細(xì)胞內(nèi)容外漏，菌體死亡。b bantibiotic interactions with gram negative organismsantibiotic interactions with gram negat

40、ive organismspenicillin binding proteinspenicillin binding proteinsompfompfompcompc cephalosporinscephalosporins slower diffusion due toslower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges imipenemimipenem rapid diffusion due to small sizerapid diffusion due to small sizeand zwitterio

41、nic and zwitterionic +/- charge)+/- charge)pbp3pbp3pbp2pbp2pbp1apbp1apb1bpb1bbeta lactamases(hydrolyzing enzymes)cbd/rr青霉素結(jié)合蛋白pbp(penicillin-binding protein) pbp-存在于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜的能與-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白質(zhì)。4-8種。 pbp1-3：細(xì)菌維持生命所必需。 pbp1：影響細(xì)菌伸長(zhǎng)，形成原生質(zhì)球。 pbp2：維持細(xì)菌形態(tài)，細(xì)菌變圓。 pbp3：與細(xì)菌分裂繁殖有關(guān)。合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物感染免疫反應(yīng)殺菌抗藥性副作用耐受性

42、抗菌藥物不合理應(yīng)用抗菌藥物不合理應(yīng)用 (lover)(lover) 醫(yī)醫(yī)院感染院感染 耐藥菌株耐藥菌株 (husband) (husband) (wife) (wife) 關(guān)于醫(yī)院感染與抗菌藥物使用之間的關(guān)于醫(yī)院感染與抗菌藥物使用之間的危險(xiǎn)危險(xiǎn)“三角三角”關(guān)系關(guān)系 目前臨床抗感染治療中不盡人意的地方 不熟悉指南，抗菌藥物選用缺乏原則性或與指南相距甚遠(yuǎn) 沒(méi)有按照藥物代謝/藥效學(xué)應(yīng)用藥物 沒(méi)有很好的依據(jù)個(gè)體差異選用合適藥物 致病菌尋找的意識(shí)不強(qiáng)或相關(guān)檢查不熟悉 沒(méi)有了解當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥信息 受醫(yī)藥代表的影響中國(guó)中國(guó)抗菌藥物抗菌藥物濫濫用更加嚴(yán)重！用更加嚴(yán)重！ 中國(guó)是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國(guó)家之

43、一中國(guó)是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國(guó)家之一 抗菌藥是國(guó)內(nèi)抗菌藥是國(guó)內(nèi)耗量最大耗量最大的藥物的藥物 不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重 濫用誤區(qū)2003年度中國(guó)與國(guó)際藥品銷售比較中國(guó)使用抗菌藥物比例中國(guó)使用抗菌藥物比例抗菌藥物抗菌藥物25%25%其它其它75%75%抗菌藥物其它 銷售額前銷售額前10位藥物位藥物：v 中國(guó)：有中國(guó)：有4種抗生素種抗生素（多為頭孢類抗生素）（多為頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、且排名第一、二、四、五位五位v 世界：沒(méi)有抗菌藥世界：沒(méi)有抗菌藥 不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重v抗菌藥占門診處方量的抗菌藥占門診處方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比例最大v住院患者住院患者7979應(yīng)用了應(yīng)用

44、了1 1種或種或1 1種以上抗菌藥種以上抗菌藥v門診感冒患者約有門診感冒患者約有75%75%應(yīng)用抗生素應(yīng)用抗生素v外科手術(shù)抗生素使用率達(dá)外科手術(shù)抗生素使用率達(dá)95%95%，其中使用廣譜抗，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占生素和聯(lián)合使用的占58%58%v根據(jù)藥敏試驗(yàn)而選擇的只占根據(jù)藥敏試驗(yàn)而選擇的只占1414 v抗菌藥消炎退熱藥抗菌藥消炎退熱藥v抗菌藥預(yù)防所有感染抗菌藥預(yù)防所有感染v新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種v一種抗菌藥物即可達(dá)到藥效的卻用一種抗菌藥物即可達(dá)到藥效的卻用2323種種v口服抗菌藥物可達(dá)到效果的卻用靜脈注射口服抗菌藥物可達(dá)到效果的卻用靜脈注射濫濫 用

45、用 誤誤 區(qū)：區(qū)：抗菌藥物濫用后果抗菌藥物濫用后果3.耐藥性耐藥性耐藥細(xì)菌引起的院內(nèi)感染耐藥細(xì)菌引起的院內(nèi)感染濫用濫用1.毒副作毒副作用用2.負(fù)擔(dān)加重負(fù)擔(dān)加重感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重菌群失調(diào)和機(jī)會(huì)性感染我國(guó)每年有我國(guó)每年有8萬(wàn)人萬(wàn)人直接或間接死于抗生素濫用直接或間接死于抗生素濫用英國(guó)醫(yī)生罷工與病人死亡的情況變化英國(guó)醫(yī)生罷工與病人死亡的情況變化導(dǎo)致殘疾甚至死亡導(dǎo)致殘疾甚至死亡邰麗華邰麗華 高燒，大劑量注射鏈霉素導(dǎo)致了雙耳失聰v國(guó)內(nèi)每年有國(guó)內(nèi)每年有20萬(wàn)人萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)，其中有死于藥品不良反應(yīng)，其中有40%與抗生素相關(guān)與抗生素相關(guān)v中國(guó)三分之一的殘疾人屬于聽(tīng)力殘疾，而中

46、國(guó)三分之一的殘疾人屬于聽(tīng)力殘疾，而60%到到80%的致聾原因與的致聾原因與使用抗生素有關(guān)使用抗生素有關(guān)姚姚 明明 急性腎炎過(guò)量使用抗菌藥物導(dǎo)致左耳失聰急性腎炎過(guò)量使用抗菌藥物導(dǎo)致左耳失聰中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)調(diào)查(1997)住院病人抗生素使用率： 三級(jí)醫(yī)院 70 二級(jí)醫(yī)院 80 一級(jí)醫(yī)院 90who統(tǒng)計(jì) 30美國(guó)統(tǒng)計(jì) 20上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心督促(2003) 126家醫(yī)院(3級(jí)32家、二甲37家、二乙57家)抗生素使用率 80三級(jí)8家、二甲13家、二乙16家903家(二乙，其中兩家為中醫(yī)院) 甲狀腺等類手術(shù) 1家三級(jí)、4家二甲、13家二乙圍術(shù)期抗生素應(yīng)用1周問(wèn)題的形式: 不合理用藥(ir

47、rational/inappropriate drug therapy) 濫用藥物(misuse of drug) 過(guò)度用藥(overmedication 或overmedicine ) 大處方(overprescribing) 藥物濫用(drug abuse) 表 抗菌藥物應(yīng)用不合理的類型(835療程分析) 類型構(gòu)成比(%)1.治療病毒性或非感染性疾病 12.692.用作退熱藥 8.983.無(wú)預(yù)防用藥的適應(yīng)證 9.384.選用的抗生素不恰當(dāng) 5.875.術(shù)前用藥時(shí)間太長(zhǎng) 22.046.術(shù)后用藥時(shí)間太長(zhǎng) 29.827.治療療程太短(頻繁換藥) 6.238.治療療程太長(zhǎng) 3.359.伍用3種以上

48、抗生素?zé)o協(xié)同作用或有禁忌 1.2010.嚴(yán)重藥物反應(yīng) 1.44合 計(jì) 100.00原因分析v管理層面：v臨床醫(yī)師層面：素質(zhì)、 知識(shí)和認(rèn)識(shí)水平問(wèn)題、 能力問(wèn)題(分析、判斷、決策) 行為惰性和學(xué)風(fēng)問(wèn)題v社會(huì)層面：抗生素合理使用原則抗生素合理使用原則選擇因素 是感染性疾病嗎？感染灶在哪？ 哪類致病菌？哪一種細(xì)菌？ 耐藥菌還是敏感菌？ 選哪種抗菌藥？ 組織濃度如何？ 藥量、用法、途徑？ 副作用、患者肝腎功能、過(guò)敏反應(yīng)？ 是否便宜但效果仍好？ 用藥療程？ 會(huì)引起二重感染嗎？ 會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？factors affecting the effect of antimicrobials at the sit

49、es of infections the concentration of the antimicrobial (influenced by its ease of access and rate of excretion) local ph and redox potential ability of the pathogen to destroy the antibiotic destruction of antimicrobial by host lysozymes and proteases renal and/or hepatic damage which can impair an

50、tibiotic excretion 抗菌藥物應(yīng)用指針太松抗菌藥物應(yīng)用指針太松 過(guò)度應(yīng)用過(guò)度應(yīng)用- 重復(fù)使用重復(fù)使用- 過(guò)大劑量使用過(guò)大劑量使用- 過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用- 過(guò)多聯(lián)合使用過(guò)多聯(lián)合使用 對(duì)抗菌藥物了解不足：抗菌活性、對(duì)抗菌藥物了解不足：抗菌活性、抗菌譜藥代藥效特征、毒副反應(yīng)抗菌譜藥代藥效特征、毒副反應(yīng) 受不良社會(huì)風(fēng)氣影響受不良社會(huì)風(fēng)氣影響抗菌藥物應(yīng)用問(wèn)題抗菌藥物應(yīng)用問(wèn)題抗感染治療失敗的原因1及早確立感染性疾病的病原及早確立感染性疾病的病原診斷，嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)癥診斷，嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)癥（1）正確的臨床診斷，特別是感染性疾病的病原診斷。（2）充分了解感染菌譜的分布及細(xì)菌耐

51、藥性變遷。（3） 根據(jù)對(duì)感染的臨床診斷、感染評(píng)估、年齡等因素來(lái)推測(cè)最可能的病原菌。選用合適的抗生素?？咕幬铮航?jīng)驗(yàn)性用藥弊端抗菌藥物：經(jīng)驗(yàn)性用藥弊端 選擇抗菌藥物存在選擇抗菌藥物存在盲目性盲目性 同一部位感染可以是同一部位感染可以是多種細(xì)菌感染多種細(xì)菌感染，經(jīng)驗(yàn)上判，經(jīng)驗(yàn)上判斷有時(shí)有誤斷有時(shí)有誤 部分病人并部分病人并非非細(xì)菌感染細(xì)菌感染，造成治療上失誤，造成治療上失誤 應(yīng)用抗菌藥物造成應(yīng)用抗菌藥物造成診斷和治療上不規(guī)范或失誤診斷和治療上不規(guī)范或失誤 臨床特征及療效發(fā)生改變，造成臨床特征及療效發(fā)生改變，造成診斷困難和治診斷困難和治療耐藥療耐藥 2結(jié)合臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力結(jié)合臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

52、特點(diǎn)合理選藥和給藥方案學(xué)特點(diǎn)合理選藥和給藥方案 熟悉藥物的抗菌譜。熟悉藥物的抗菌譜。 熟悉臨床藥理和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。熟悉臨床藥理和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 熟悉藥物在感染組織中的濃度。熟悉藥物在感染組織中的濃度。 濃度依賴性殺菌作用 時(shí)間依賴性殺菌作用 抗生素的后效作用（ pae）選擇抗生素前參考 pk/pd基本概念（1）方案方案時(shí)間時(shí)間濃度濃度組織組織體液體液感染感染部位部位藥理藥理毒理毒理抗菌抗菌作用作用 d藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥藥效效學(xué)學(xué)(pharmacokinetics，pk) (pharmacodynamics，pd) pk/pd基本概念（基本概念（2）抗菌活性 主要參數(shù)：最低抑菌濃度（mics;m

53、inimal inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度（mbcs;minimal bactericidal concentrations)mic50、 mic90mbc50、mbc90 評(píng)定抗生素對(duì)感染病原體抗菌活性評(píng)定抗生素對(duì)感染病原體抗菌活性24小時(shí)小時(shí)auc/mic峰濃度峰濃度/mic 抗生素?fù)?jù)殺菌活性分類（持續(xù)后效應(yīng)-無(wú)或輕、中度） b-l abx（p、cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán),紅、克）、四環(huán) 在mic4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合 殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間 超過(guò)mic時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第一大類：第一大類：時(shí)間依賴殺菌作時(shí)間依賴殺菌作用用第

54、二大類第二大類 濃度依賴殺菌作用藥物濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥 物濃度越高，物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍殺菌率及殺菌范圍 也越大也越大24小時(shí)小時(shí)auc/mic、峰濃度、峰濃度/mic 是療效相關(guān)的主要參數(shù)是療效相關(guān)的主要參數(shù) 抗生素合理應(yīng)用的藥理學(xué)考慮藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù)參數(shù) 藥物藥物高于高于mic時(shí)間時(shí)間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環(huán)、克林環(huán)、克林24h auc/mic氨基糖苷、氟喹酮、阿奇氨基糖

55、苷、氟喹酮、阿奇峰值峰值/mic 四環(huán)、萬(wàn)古、鏈陽(yáng)四環(huán)、萬(wàn)古、鏈陽(yáng) 氨基糖苷、氟喹酮氨基糖苷、氟喹酮主要抗生素b-內(nèi)酰胺類 血藥濃度高于mic時(shí)間最主要參數(shù) 給藥間期并不需要都超過(guò)mic t%mic30-40% 起效 t %40-50% mic，有效 青、羧芐 ： t% mic稍低 給藥劑量給藥劑量按各種抗菌藥物的按各種抗菌藥物的治療劑量范圍治療劑量范圍給藥給藥 較大劑量（治療劑量范圍高限）：較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感

56、染等） 較小劑量（治療劑量范圍低限）：較小劑量（治療劑量范圍低限）：?jiǎn)渭冃韵履蚵犯袉渭冃韵履蚵犯腥?，由于多?shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥次數(shù)給藥次數(shù)l青霉素類、頭孢菌素類和其他青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥次給藥l氟喹諾酮類、氨基糖苷類等氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次可一日給藥一次(重重癥感染者例外癥感染者例外)療程療程抗菌藥物療程因感染不同而異抗菌藥物療程因感染不同而異 一般感染宜用至一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退體溫正常、癥狀消退后

57、后7296小時(shí)，特殊情況，妥善處理小時(shí)，特殊情況，妥善處理 敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)3按照患者的生理、病理、免疫學(xué)狀態(tài)合理用藥（1）新生兒（2）老年人：（3）妊娠期：（4）抗生素在肝功能減退時(shí)的應(yīng)用。（5）抗生素在腎功能減退時(shí)的應(yīng)用。（6）抗生素在免疫缺陷者感染中的應(yīng)用耐藥性耐藥性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用機(jī)體機(jī)體抗菌藥抗菌

58、藥病原體病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力抗病能力體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程防治作用與不良反應(yīng)防治作用與不良反應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治療高機(jī)體抵抗力強(qiáng)調(diào)綜合治療高機(jī)體抵抗力綜合治療措施綜合治療措施注意飲食和休息；注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；改善微循環(huán)，補(bǔ)充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。治療原發(fā)病和局部病變等。4、聯(lián)合應(yīng)用抗生素必須有明確的指征 聯(lián)合應(yīng)用抗生素后可出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用抗生素后可出現(xiàn)“無(wú)關(guān)、相加、無(wú)關(guān)、相加、協(xié)同和桔抗協(xié)同和桔抗”四種作用四種作用。 聯(lián)合用藥的指征為：聯(lián)合用藥的指征為：病因未明的嚴(yán)重

59、感染、單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染、單一抗生素不能控制的混合感染、較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥性可能者和聯(lián)合用藥使毒性較大的藥量得以減少者。 病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。 單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性，如慢性 尿尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。 長(zhǎng)期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者長(zhǎng)期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療如治療結(jié)核病常用鏈霉素異煙肼。結(jié)核病常用鏈霉素異煙肼。聯(lián)合用藥的指征（

60、聯(lián)合用藥的指征（1） 抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí) 如：青霉素如：青霉素 sd 治療流行性腦脊髓膜炎治療流行性腦脊髓膜炎 青霉素青霉素 克林霉素克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎喹諾酮類治療骨髓炎 單一抗菌藥不能有效控制的感染單一抗菌藥不能有效控制的感染 如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染 為了防止二重感染，為了防止二重感染，在使用廣譜抗生素的同時(shí)常在使用廣譜抗生素的同時(shí)常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會(huì)加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會(huì) 為了減少不良反應(yīng)，為了減少不良反應(yīng)，如兩性霉素如兩性霉素b+氟胞嘧啶聯(lián)氟胞嘧啶