藥理學(xué)——第28章作用于血液與造血器官的藥物

1、作用于血液及造血器官的藥物 第二十八章 第一節(jié) 抗凝血藥 第二節(jié) 抗血小板藥 第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 第四節(jié) 促凝血藥 第五節(jié) 抗貧血藥 第一節(jié) 抗凝血藥 抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。 纖維蛋白原 凝血酶原 組織凝血激素 ca2+ 前加速素 前轉(zhuǎn)變素 抗血友病因子 血漿凝血激酶 stuart-prower因子 血漿凝血激酶前質(zhì) 接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（blood clotting factors） 前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈 凝血過程 a凝血酶原 凝血

2、酶纖維蛋白原 纖維蛋白凝血過程：三階段d葡糖醛酸和n-乙酰d葡糖胺殘基交替排列直鏈粘多糖分子量為530 kda，平均12 kda藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取肝素(heparin)化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源基本結(jié)構(gòu) 1.肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。 抗凝血酶（antithrombin ,at ） 【藥理作用】at 是凝血酶及因子、 等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成at 凝血酶復(fù)合物而使酶滅活肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上 肝素與at 所含的賴氨酸結(jié)合后引起at 構(gòu)象改變，使at 所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-at 凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從

3、復(fù)合物上解離，再次與另一分子at 結(jié)合而被反復(fù)利用。at -凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。 2. 降脂作用使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及vldl停藥后 “反跳” 肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800u/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。 【體內(nèi)過程】 1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以

4、及急性心肌梗塞。 2彌漫性血管內(nèi)凝血（dic），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 3心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。 【臨床應(yīng)用】 1. 自發(fā)性出血 注射魚精蛋白（protamine） 2. 血小板缺乏 3. 早產(chǎn)及胎兒死亡 3. 骨質(zhì)疏松 【不良反應(yīng)】 低分子量肝素(low-molecuiar-weight heparins，lmwhs)依諾肝素（enoxaparin）替 地肝素(tedelparin)糖單位小于18，其抗凝作用不以監(jiān)測aptt決定，而應(yīng)測定抗xa活性。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、pf4的親和力低，有更好的量效關(guān)系tl2比肝素長2-4倍。與肝素比

5、較較少與pf4結(jié)合，較少誘導(dǎo)血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-pa)釋放骨ca2+丟失輕 水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(rhirudin)作用與天然水蛭素相同.水 蛭 素 (hirudin) 口服抗凝藥 基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素 香豆素類 雙香豆素（dicoumarol） 華法林（warfarin,芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝） 維生素k拮抗劑 抑制維生素k由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素k的反復(fù)利用 影響含有谷氨酸殘基的凝血因子、的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階

6、段【藥理作用】 對已形成的凝血因子無抑制作用 抗凝作用出現(xiàn)時間較慢 需812小時后發(fā)揮作用 13天達(dá)到高峰 停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天 特點： 口服吸收完全 與血漿蛋白結(jié)合率為90%99% t1/2為1060小時 主要在肝及腎中代謝【體內(nèi)過程】與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展 【臨床應(yīng)用】食物中維生素k缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。【藥物相

7、互作用】阿司匹林(aspirin)乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)第二節(jié) 抗血小板藥與環(huán)氧酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活抑制花生四烯酸代謝，減少對血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓素a2(txa2)的產(chǎn)生，使血小扳功能抑制。抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(pgi2)，后者對血小板有抑制作用。對血小板中環(huán)氧酶的抑制是不可逆的，只有當(dāng)新的血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(adp)、花生四烯酸(aa)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白gp b a受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。 噻氯匹定(tic

8、lpidine)對血小板有抑制作用。抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶使camp濃度增高。 雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)潘生丁(persantin)激活腺苷環(huán)化酶使camp濃度增高。既能抑制多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集與分泌，又能擴(kuò)張血管，有抗血栓形成作用。 前列環(huán)素(prostacyclin，pgl2)第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytic drugs)使纖溶酶原從arg560-val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用 目前應(yīng)用的纖溶藥主

9、要缺點是對纖維蛋白的作用無特異性，溶解血栓同時可誘發(fā)嚴(yán)重出血。組織型纖溶酶原激活物(t-pa)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-pa)有一定程度的特異性，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥，并延長半衰期，采用生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行。c組溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kda的蛋白質(zhì)能與纖溶酶原結(jié)合，形成sk-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。 因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。鏈激酶(streptokinase，sk) 靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗

10、死面積減少，梗死血管重建血流。對深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有療效。須早期用藥血栓形成不超過6h療效最佳。 由人腎細(xì)胞合成，無抗原性。 肝、腎滅活。 臨床應(yīng)用同sk，用于腦栓塞療效明顯。 因價格昂貴，僅用于sk過敏或耐藥者。 不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較sk少。 禁忌證同sk。 尿激酶(urokinase，uk)含527個氨基酸殘基的絲氨酸蛋白內(nèi)源性t-pa由血管內(nèi)皮產(chǎn)生對血栓部位有一定的選擇性組織型纖溶酶原激活物(t-pa)對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍第四節(jié) 促凝血藥維生素k（vitamin k）基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。k1：存在于植物中k2：由腸道細(xì)菌合成

11、或得自腐敗魚粉k3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌k4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性維生素k作為羧化酶的輔酶參與凝血因子、的合成。這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成912個-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性?！舅幚碜饔谩吭隰然磻?yīng)中，氨醌型維生素k被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型維生素k，后者在nadh作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。維生素k缺乏或環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻（被香豆素類），因子、合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。 維生素k缺乏引起的出血：梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆

12、素類、水楊酸鈉等所致出血。長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素k缺乏?！九R床應(yīng)用】潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血?！静涣挤磻?yīng)】 第五節(jié) 抗貧血藥缺鐵性貧血： 鐵劑治療巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和維生素b12治療再生障礙性貧血： 治療比較困難。 鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時也會影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。 硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷鐵(iron

13、 dextran)等。 口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。 食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。 非血紅素鐵和無機(jī)鐵必須還原為fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。 體內(nèi)過程 胃酸、維生素c、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。 四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。 治療缺鐵性貧血，療效甚佳。 硫酸亞鐵吸收良好，價格也低，最常用。 構(gòu)椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。 右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，僅限于少數(shù)嚴(yán)重貧血而又不能口服者應(yīng)用。 臨床應(yīng)用 胃腸道有刺

14、激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用 小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺 不良反應(yīng) 由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。葉酸(folic acid) 食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)人體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5甲基四氫葉酸(5-ch3h4pteglu)。進(jìn)入細(xì)胞后5-ch3h4pteglu作為甲基供給體使維生素b12轉(zhuǎn)成甲基b12，而自身變?yōu)閔4pteglu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝 藥理作用用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素b12合用效果更好。 對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。 對維生素b12缺乏所