第6十五章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、目錄目錄第第15章章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cellular signal transduction目錄目錄o 細(xì)胞通訊（細(xì)胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（target cell）接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。 o 細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 年度年度 重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者

2、1923年年胰島素胰島素frederick grant bantingjohn james richard macleod1936年年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞henry hallett daleotto loewi1950年年腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素edward calvin kendallphilip showalter henchtadeus reichstein1970年年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活放及滅活sir bernard katzulf von eulerjulius axelrod1971年年激素作用的第二信使機(jī)制激素作用的

3、第二信使機(jī)制earl wilber sutherland1982年年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)sune k. bergstrmbengt i. samuelssonjohn r. vane1986年年生長因子生長因子stanley cohenrita levi-montalcini年度年度重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者1992年年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制edmond h. fischeredwin g. krebs1994年年g蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用alfred gilman，martin rod

4、bell1998年年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子子robert f. furchgott，louis j. ignarro，ferid murad2000年年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)arvid carlsson，paul greengard，eric r. kandel2001年年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子leland h. hartwellr. timothy huntpaul m. nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制peter agreroderick mackinnon2004 嗅受體及其作用機(jī)

5、制嗅受體及其作用機(jī)制richard axel，linda b. buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解aaron ciechanover，avram hershko，irwin rose目錄目錄第一節(jié)第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述the general information of signal transduction目錄目錄細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號受體受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化性、位置變化n細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 目錄目錄一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式膜結(jié)合

6、型兩種形式o 生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過換能途徑將各類刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號化學(xué)信號（chemical signaling）。o 化學(xué)信號可以是化學(xué)信號可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜結(jié)合形式的結(jié)合形式的。 目錄目錄（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的進(jìn)化過程進(jìn)化過程o 化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外

7、環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄n多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié)：激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。信號系統(tǒng)。 目錄目錄（二）可溶性分子信號作用距離不等（二）可溶性分子信號作用距離不等o 多細(xì)胞生

8、物與鄰近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)距離的細(xì)多細(xì)胞生物與鄰近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為種通訊方式稱為化學(xué)通訊化學(xué)通訊。目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：三類：作用距離最遠(yuǎn)的作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)

9、化學(xué)信號，稱為信號，稱為激素激素；屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子，主，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自自分泌（分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 目錄目錄神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷

10、氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子化學(xué)信號的分類化學(xué)信號的分類目錄目錄o 無論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動物體內(nèi)的無論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會受到其他一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號的細(xì)胞隨時又受到其他細(xì)胞信號的發(fā)出信號的細(xì)胞隨時又受到其他細(xì)胞信號的調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)。目錄目錄o 網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用都具有一定程

11、度的冗余和代償性，單一缺陷不都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會導(dǎo)致對機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。會導(dǎo)致對機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。 目錄目錄（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號（三）細(xì)胞表面分子也是重要的細(xì)胞外信號細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。也是一種細(xì)胞間直接通訊。 o 細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。細(xì)

12、胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。目錄目錄屬于這一類通訊的有：屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、的相互作用、t淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞與胞與b淋巴細(xì)胞表面分淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 目錄目錄二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號o受體（受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂是蛋白質(zhì)，個別糖脂 。o受體的作用：受體的作用：一是識別外源信號分子，即一是識別外源信號分子，即配體（配體（l

13、igand）；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。別的信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 （一）化學(xué)信號通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學(xué)信號通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄o 受體與信號分子結(jié)合的特性：受體與信號分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目錄目錄（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)o 受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的

14、位置分為：l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號分子和其它接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號分子和其它細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。 接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 目錄目

15、錄三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)工作的基礎(chǔ)o 膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。o 構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）和小分子活性和小分子活性物質(zhì)物質(zhì)（第二信使，（第二信使，second messenger）。目錄目錄o 在細(xì)胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相在細(xì)胞中，各種

16、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相互作用將信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)互作用將信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（導(dǎo)通路（signal transduction pathway）。）。o 不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）系統(tǒng)）系統(tǒng) 。轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白rnarna加工蛋白加工蛋白rnarna轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架nh2aaaaam7gtranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號

17、轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖目錄目錄o 細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的基本方式包括：細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的基本方式包括：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子intracellular signal molecules目錄目錄一、第二信使的濃度

18、和分布變化是一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，年，e. sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)糖原分解的機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclic amp，camp），從而提出了），從而提出了camp是激素在細(xì)胞內(nèi)的第是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學(xué)說。二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學(xué)說。 目錄目錄o 小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)：小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)： 在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信在完

19、整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；號的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)。阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng)。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 目錄目錄o 細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要變細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會受到膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的們水解的酶都會受到膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)

20、節(jié)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。目錄目錄( (一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使o 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有camp和和cgmp兩種。兩種。 目錄目錄o camp和和cgmp的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝目錄目錄1核苷酸環(huán)化酶催化核苷酸環(huán)化酶催化camp和和cgmp生成生成 （adenylate cyclase，ac） （guanylate cyclase，gc）目錄目錄2細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶o 細(xì)胞內(nèi)有水解細(xì)胞內(nèi)有水解camp和和cgmp的磷酸二酯酶的磷酸二

21、酯酶（phosphodiesterase，pde）；）；o pde對對camp和和cgmp的水解具有相對特異性；的水解具有相對特異性；如，如，pde2可水解可水解cgmp和和camp， o camp特異性特異性pde有有pde3和和pde4。 目錄目錄3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性o 環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：camp和和cgmp在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。o 蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)

22、導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶a是是camp的靶分子的靶分子o camp作用于作用于camp依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（camp-dependent protein kinase，capk），即蛋白激），即蛋白激酶酶a（protein kinase a，pka）。）。 o pka活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和

23、某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。camp激活激活 pka影響糖代謝示意圖影響糖代謝示意圖底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶a激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白h1 、組蛋白、組蛋白 h2bdna聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子creb轉(zhuǎn)錄調(diào)

24、控轉(zhuǎn)錄調(diào)控pka底物舉例底物舉例 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶g是是cgmp的靶分子的靶分子 o cgmp作用于作用于cgmp依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cgmp-dependent protein kinase，cgpk），即蛋白激），即蛋白激酶酶g（protein kinase g，pkg）。）。 cgmp激活激活pkg示意圖示意圖目錄目錄4蛋白激酶不是蛋白激酶不是camp和和cgmp的唯一靶分子的唯一靶分子o 一些離子通道也可以直接受一些離子通道也可以直接受camp或或cgmp的的別構(gòu)調(diào)節(jié)。別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含視桿細(xì)胞膜上富含cgmp-門控陽離子通道門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸

25、嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道門控鈣通道 目錄目錄（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使o具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，dag） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，aa） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， pa） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，lpa） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（pi-4-phosphate，pip） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol

26、-4,5-diphosphate，pip2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（inositol-1,4,5-triphosphate，ip3） o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1. 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成o 催化這些信使生成的酶有兩類：催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（一類是磷脂酶（phospholipase，pl），催），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶c（phospholipase c，plc）；）；另一類是各種特異性激酶

27、，即磷脂酰肌醇激另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（酶類（phosphatidylinositol kinases, piks），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，pi）磷酸化。磷酸化。 目錄目錄磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成目錄目錄磷脂酶磷脂酶c催化催化dag和和ip3的生成的生成 o 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶磷脂酰肌醇特異性磷脂酶c（pi-plc，簡稱，簡稱plc）可將）可將pip2分解成為甘油二酯（分解成為甘油二酯（dag）和肌醇三磷酸（和肌醇三磷酸（ip3）。）。pip2甘油二酯

28、（甘油二酯（dag）+ 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（ip3） plc目錄目錄opi-plc廣泛分布于哺乳動物組織細(xì)胞內(nèi)，主要廣泛分布于哺乳動物組織細(xì)胞內(nèi)，主要有有plc 、plc 、plc 、plc 和和plc 等等5種亞型。種亞型。plc 通過受體偶聯(lián)的通過受體偶聯(lián)的g蛋白而活化；蛋白而活化；plc則通過受體型酪氨酸激酶活化。則通過受體型酪氨酸激酶活化。 目錄目錄磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇pipippip2 pi-3-ppi-3,4-p2pi-3,4,5-p3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（pi-3k） 催化亞基（催化亞基（p11

29、0）調(diào)節(jié)亞基（調(diào)節(jié)亞基（p85） pi-3k目錄目錄o 細(xì)胞中其他種類的細(xì)胞中其他種類的plc和和pik同樣具有重要同樣具有重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，催化許多重要的小分子信的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，催化許多重要的小分子信使生成。使生成。 o 近年來，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用近年來，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（經(jīng)酰胺（ceramide）對細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具）對細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。有調(diào)節(jié)作用。 目錄目錄2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 o 脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子

30、的脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。構(gòu)象變化。o 第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。效應(yīng)也不同。 目錄目錄ip3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道o ip3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的ip3受體結(jié)合。受體結(jié)合。ip3 ip3受體受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞 ip3 ip3受體（細(xì)胞膜上）受體（細(xì)胞膜上

31、）鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄dag和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶co蛋白激酶蛋白激酶c（protein kinase c，pkc），屬于），屬于絲絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動?；顒?。 opkc作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的pkc同工酶有同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同

32、的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。目錄目錄催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域ca2+dag磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物ca2+dag磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)假底物結(jié)合區(qū)dac活化活化pkc的作用機(jī)制示意圖的作用機(jī)制示意圖目錄目錄pip3的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶bo 蛋白激酶蛋白激酶b（protein kinase b，pkb）也是一）也是一類絲類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性

33、區(qū)序列與pka（68）和）和pkc（73）高度同源。）高度同源。o 由于由于pkb分子又與分子又與t細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因毒癌基因v-akt編碼的蛋白編碼的蛋白akt同源，又被稱為同源，又被稱為akt。 目錄目錄o pkb的底物有糖原合酶激酶的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白、核糖體蛋白s6激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑4e-bpi以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白bad等。等。pkb被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號分子。被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號分子。 目錄目錄o pkb在體內(nèi)參與許多重要生理過程：在體內(nèi)參與許多重要生理過

34、程： 參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過程。合成及蛋白質(zhì)合成過程。 pkb還參與多種生長因子如還參與多種生長因子如pdgf、egf、ngf等信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。等信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，程中，pkb亦是關(guān)鍵信號分子。亦是關(guān)鍵信號分子。 目錄目錄（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/l）；

35、）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/l）。）。 目錄目錄o 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 o 胞液胞液ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（

36、泵（ca2+-atp酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄2鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)o 鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，cam）可看作是細(xì)）可看作是細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液ca2+濃度升高濃度升高 camcamca2+ ca2+ ca2+ ca2+ 目錄目錄o cam發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于

37、ca 2+/cam-依賴依賴性激酶（性激酶（cam-k） 。 專一功能專一功能cam-k 多功能多功能cam-k肌球蛋白輕鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解調(diào)節(jié)糖原分解延長因子延長因子2激酶激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)節(jié)蛋白合成ca2+/cam-依賴性激酶依賴性激酶 i ca2+/cam-依賴性激酶依賴性激酶 ii 目錄目錄（四）（四）no的信使功能與的信使功能與cgmp相關(guān)相關(guān) o no合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)no生成生成 no合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸nhh2nnh2+h2n+coo-nhh2noh2n+coo-no目錄目錄o 三種形式的三種形式

38、的 no合酶（合酶（nitric oxide synthase，nos） 組成型組成型nos (cnos) 可誘導(dǎo)型可誘導(dǎo)型nos（inos）神經(jīng)型神經(jīng)型nos（nnos）內(nèi)皮型內(nèi)皮型nos（enos）nos nos nos 目錄目錄nos主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。經(jīng)末梢。nos分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。

39、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。nos的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。 目錄目錄o 鈣調(diào)蛋白是鈣調(diào)蛋白是nos的主要調(diào)節(jié)分子，的主要調(diào)節(jié)分子，3種種nos均含均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。o 凡是引起細(xì)胞內(nèi)凡是引起細(xì)胞內(nèi)ca2+升高的信號均有可能作用升高的信號均有可能作用于于nos。 目錄目錄no在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)o no在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 nono作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制adp-adp-核糖轉(zhuǎn)

40、移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子atpatp酶，運(yùn)鐵蛋白，酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受no激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)目錄目錄o no的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、adp-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 no與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cgmp引起

41、鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cgmp作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)gtp目錄目錄o 除了除了no以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，co）、硫化氫（）、硫化氫（sulfureted hydrogen，h2s）的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。 目錄目錄二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。增強(qiáng)或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；增

42、強(qiáng)或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 o構(gòu)象變化主要引起構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：種效應(yīng)：目錄目錄o 引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：種：化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；⒓谆?；磷酸化、乙?；⒓谆?；小分子信使

43、作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如camp激活激活pka； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。變化。 目錄目錄o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號傳遞和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號傳遞和細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞應(yīng)答。 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。o 定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相

44、應(yīng)的應(yīng)答部位。轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。目錄目錄（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子o 蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。性磷酸化修飾。o 蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o 磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變

45、化是否有利于酶的作用。于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-ohthrsertyr酶蛋白酶蛋白h2opi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 atpadp蛋白激酶蛋白激酶thrsertyr-o-po32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄2. 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化atp -atp -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。特定氨基酸殘基上的一大類酶。 激酶激

46、酶磷酸基團(tuán)的受體磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸惸夸浤夸?. mapk級聯(lián)激活是多種信號通路的中心級聯(lián)激活是多種信號通路的中心o 絲裂原激活的蛋白激酶（絲裂原激活的蛋白激酶（mapk）屬于蛋白絲）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信蘇氨酸激酶類，

47、是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。種受體信號傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。 目錄目錄mapk的磷酸化與活化示意圖的磷酸化與活化示意圖mapkkkmapkkmapkthrtyrthr tyrppphosphataseoffonmapk目錄目錄o mapk作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使

48、之活性發(fā)生改變。發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。o mapk家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。白激酶等。 o mapk調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。目錄目錄o 哺乳動物細(xì)胞重要的哺乳動物細(xì)胞重要的mapk亞家族：亞家族： 細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，erk） c-jun n -末端激酶末端激酶/應(yīng)激

49、激活的蛋白激酶（應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-jun n-terminal kinase/stress-activated protein kinase，jnk/sapk） p-38-mapk 目錄目錄map種類種類轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶蛋白激酶erkelk-1、 c-fos、c-junrsk2、p70s6kjnkc-jun 、sp-1、atf-2p38c-myc、creb、sp-1、atf-2prak、msk部分部分mapk底物舉例：底物舉例： 目錄目錄erk途徑包括途徑包括raf-mek-mapk級聯(lián)反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)o erk亞家族包括亞家族包括erk1、erk2和和erk3等。等。o erk的級

50、聯(lián)激活過程：的級聯(lián)激活過程： raf（mapkkk）mek（mapkk）erk（mapk） 目錄目錄o erk廣泛存在于各種組織細(xì)胞，參與細(xì)胞增殖廣泛存在于各種組織細(xì)胞，參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。與分化的調(diào)控。o 多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要要erk的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 目錄目錄jnk/sapk途徑參與應(yīng)激途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)反應(yīng)) o jnk/sapk的級聯(lián)激活過程：的級聯(lián)激活過程： mekk（mapkkk） jnkk（mapkk） jnk/sapk（mapk） 目錄目錄o jnk至少又由至少又由jnk1、j

51、nk2和和jnk3三個亞類三個亞類組成。組成。o jnk家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對射線輻射、滲透壓、的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對射線輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。一些細(xì)胞因子，如溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。一些細(xì)胞因子，如tgf-也可通過也可通過jnk發(fā)揮作用。發(fā)揮作用。目錄目錄 p38-mapk亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)） o p38-mapk的級聯(lián)激活過程：的級聯(lián)激活過程： 凋亡信號調(diào)節(jié)激酶凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ask1

52、）（mapkkk） mkk3/mkk6（mapkk） p38-mapk 目錄目錄o p38-mapk家族也是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要家族也是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要分子，主要參與紫外輻射、炎癥細(xì)胞因子、凋分子，主要參與紫外輻射、炎癥細(xì)胞因子、凋亡相關(guān)受體（亡相關(guān)受體（fas）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。目錄目錄4. 蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號o 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，ptk）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型受體型ptk：胞內(nèi)部分含有胞內(nèi)部分含有p

53、tk的催化結(jié)構(gòu)域；的催化結(jié)構(gòu)域； 非受體型非受體型ptk ：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ；核內(nèi)核內(nèi)ptk：細(xì)胞核內(nèi)存在的細(xì)胞核內(nèi)存在的ptk。 目錄目錄生長因子類受體屬于生長因子類受體屬于ptk 部分受體型部分受體型ptk結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖目錄目錄src家族家族/zap70家族家族/tec家族家族/jak家族屬于家族屬于非受體型非受體型ptk 非受體型非受體型ptk的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)src 家族家族sh3sh1sh2myrpsh3sh1sh2sh3sh1sh2phsh1 likesh1zap70 家族家族tec 家族家族jak 家族

54、家族基因家族名稱基因家族名稱舉例舉例細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位主要功能主要功能src家族家族src、fyn、lck、lyn等等常與受體結(jié)合存常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號磷酸化向下游傳遞信號zap70家族家族zap70、syk與受體結(jié)合存在與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受接受t淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或b淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號tec家族家族btk、itk、tec等等存在于細(xì)胞質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)位于位于zap70和和src

55、家族下游接受家族下游接受t淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或b淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號胞的抗原受體的信號jak家族家族jak1、jak2、jak3等等與一些白細(xì)胞介與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號核內(nèi)核內(nèi)ptk abl、wee細(xì)胞核細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型非受體型ptk的主要作用的主要作用目錄目錄5. 蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號o 蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去

56、磷酸化，與蛋白激酶共同化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。o 無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。起的變化產(chǎn)生衰減信號。目錄目錄白磷酸酶衰減蛋白激酶信號白磷酸酶衰減蛋白激酶信號ptkptk無活性無活性活化活化p自自我我磷磷酸酸化化ptpptpssp無活性無活性活化活化src family ptk無活性無活性src family ptkptppptk活化活化 活化活化信號信號抑制抑制信號信號目

57、錄目錄o 蛋白磷酸酶的特性：蛋白磷酸酶的特性： 底物特異性（催化作用的特異性）底物特異性（催化作用的特異性） 細(xì)胞內(nèi)的分布特異性細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性 目錄目錄o 根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類： 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲時作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 目錄目錄（二）（二）g蛋白的蛋白的gtp/gdp結(jié)合狀態(tài)決定信號通路結(jié)合狀態(tài)決定

58、信號通路的開關(guān)的開關(guān) o 鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，g protein）簡稱）簡稱g蛋白蛋白，亦稱，亦稱gtp結(jié)結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。o g蛋白結(jié)合的核苷酸為蛋白結(jié)合的核苷酸為gtp時為活化形式，作時為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的gtp水解為水解為gdp時則回到非活化狀態(tài)，使信號時則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關(guān)閉。途徑關(guān)閉。

59、 目錄目錄o g蛋白主要有兩大類：蛋白主要有兩大類： 異源三聚體異源三聚體g蛋白：蛋白：與與7次跨膜受體結(jié)合，次跨膜受體結(jié)合，以以亞基（亞基（g）和）和、亞基亞基(g)三聚體的三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量低分子量g蛋白（蛋白（21kd） 目錄目錄1. 介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體g蛋白蛋白亞基亞基（g）、亞基亞基(g) 具有多個具有多個功能位點(diǎn)功能位點(diǎn)亞基具有亞基具有g(shù)tp酶活性酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位亞基結(jié)合部位gdp/gtp結(jié)合部位結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作

60、用部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 目錄目錄o g蛋白通過蛋白通過g蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（g protein-coupled receptors，gpcrs）與各種下游效應(yīng)分子，如）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、plc聯(lián)系，調(diào)節(jié)各聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。種細(xì)胞功能。 目錄目錄2. 重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量g蛋白蛋白o(hù) 低分子量低分子量g蛋白（蛋白（2