藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物基本用藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物與受體

1、1第三章第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué) （pharmacodynamics）n簡稱藥效學(xué)，主要研究藥物對機體的作簡稱藥效學(xué)，主要研究藥物對機體的作用及其作用原理。用及其作用原理。 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用 第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體2第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用一、藥物作用一、藥物作用與與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)1、藥物作用與藥理效應(yīng)、藥物作用與藥理效應(yīng)2、藥理效應(yīng)的基本類型：興奮和抑制、藥理效應(yīng)的基本類型：興奮和抑制3、藥物作用的特異性：構(gòu)效關(guān)系、藥物作用的特異性：構(gòu)效關(guān)系4、藥物作用的、藥物作用的選擇

2、性選擇性：相對：相對二、治療效果二、治療效果對因治療、對癥治療、補充治療對因治療、對癥治療、補充治療三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng)1、副反應(yīng)、副反應(yīng) 2、毒性反應(yīng)、毒性反應(yīng) 3、后遺效應(yīng)、后遺效應(yīng)4、停藥反應(yīng)、停藥反應(yīng) 5、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng) 6、特異質(zhì)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)藥物作用的藥物作用的兩重性兩重性3一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)1、藥物作用與藥理效應(yīng)、藥物作用與藥理效應(yīng)n藥物作用藥物作用是指藥物與機體細(xì)胞間的初始作用，是指藥物與機體細(xì)胞間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機制，有其特異性是動因，是分子反應(yīng)機制，有其特異性。n藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)是藥物作用的結(jié)果，是機體反應(yīng)的表是藥物作用的結(jié)

3、果，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)?，F(xiàn)。n在分析藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)時，既要注意到藥物在分析藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)時，既要注意到藥物對它所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生的對它所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生的直接作用直接作用，也，也要考慮到由于機體的整體性而產(chǎn)生的反射性或要考慮到由于機體的整體性而產(chǎn)生的反射性或生理調(diào)節(jié)性影響（生理調(diào)節(jié)性影響（間接作用間接作用）。）。n例如，例如，去甲腎上腺素作用于去甲腎上腺素作用于受體，引起血管受體，引起血管收縮、血壓上升、反射性心率減慢。收縮、血壓上升、反射性心率減慢。4一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)2、藥理效應(yīng)的基本類型、藥理效應(yīng)的基本類型n藥理效應(yīng)是機體藥理效應(yīng)是機體原有功能水平原有

4、功能水平的改變。的改變。n藥物不可能產(chǎn)生新的功能。興奮和抑制藥物不可能產(chǎn)生新的功能。興奮和抑制是藥理效應(yīng)的基本類型。是藥理效應(yīng)的基本類型。n功能提高稱為功能提高稱為興奮、亢進興奮、亢進；n功能降低稱為功能降低稱為抑制、麻痹抑制、麻痹。過度興奮轉(zhuǎn)入。過度興奮轉(zhuǎn)入衰衰竭竭，是另外一種性質(zhì)的抑制。，是另外一種性質(zhì)的抑制。5一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)3、藥物作用的特異性、藥物作用的特異性n多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的，多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的，故故藥物作用的特異性藥物作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性，取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性，后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，此即后

5、者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，此即構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系。n構(gòu)效關(guān)系是藥物作用特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。構(gòu)效關(guān)系是藥物作用特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。n新藥研究往往以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)合成系列新新藥研究往往以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)合成系列新化合物，通過構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)作用更強的化合物，通過構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)作用更強的化合物以提供藥理學(xué)研究?；衔镆蕴峁┧幚韺W(xué)研究。6一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)4、藥物作用的選擇性、藥物作用的選擇性n藥物作用的選擇性是指不同藥物對機體的作用范圍藥物作用的選擇性是指不同藥物對機體的作用范圍不同，有些藥物可影響機體的多種功能，而有些藥不同，有些藥物可影響機體的多種功能，而有些藥物只影

6、響少數(shù)或某種功能，我們稱前者選擇性低，物只影響少數(shù)或某種功能，我們稱前者選擇性低，后者選擇性高。后者選擇性高。n選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性較好，副反應(yīng)較少；選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性較好，副反應(yīng)較少；反之，選擇性低的藥物效應(yīng)廣泛，副反應(yīng)較多，如反之，選擇性低的藥物效應(yīng)廣泛，副反應(yīng)較多，如阿托品。雖然阿托品對阿托品。雖然阿托品對m受體作用的特異性很強，受體作用的特異性很強，但由于但由于m受體在體內(nèi)的分布很廣，效應(yīng)非常廣泛，受體在體內(nèi)的分布很廣，效應(yīng)非常廣泛，可見，作用的特異性強并不一定引起選擇性高的藥可見，作用的特異性強并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。理效應(yīng)。n藥物對作用靶點的選擇性是相對的，達

7、到一定的給藥物對作用靶點的選擇性是相對的，達到一定的給藥劑量后，可出現(xiàn)低劑量下未表現(xiàn)出來的效應(yīng)。藥劑量后，可出現(xiàn)低劑量下未表現(xiàn)出來的效應(yīng)。7二、治療效果二、治療效果n簡稱療效，是指藥物作用的結(jié)果有簡稱療效，是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復(fù)正常。病理過程，使患病的機體恢復(fù)正常。8治療效果可分為：治療效果可分為：n對因治療對因治療n對癥治療對癥治療n補充治療補充治療w或稱治本，用藥目的在于消除原發(fā)或稱治本，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素致病因子，徹底治愈疾病。如抗生素消除體內(nèi)致病菌。消除體內(nèi)致病菌。w或

8、稱治標(biāo)，用藥目的在于改善癥狀?；蚍Q治標(biāo)，用藥目的在于改善癥狀。對癥治療未能根除病因，但在診斷對癥治療未能根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾未明或病因未明暫時無法根治的疾病卻是必不可少的。病卻是必不可少的。w在某些危重急癥如休克、驚厥、心在某些危重急癥如休克、驚厥、心力衰竭、高熱、劇痛時，嚴(yán)重的癥力衰竭、高熱、劇痛時，嚴(yán)重的癥狀作為二級病因可使疾病進一步惡狀作為二級病因可使疾病進一步惡化，如高熱引起驚厥，此時對癥治化，如高熱引起驚厥，此時對癥治療可能比對因治療更為迫切。療可能比對因治療更為迫切。 w或稱替代治療，用藥目的在于補充營養(yǎng)或稱替代治療，用藥目的在于補充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性

9、物質(zhì)（如激素）的不足。物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)（如激素）的不足。可部分地起到對因治療的作用。可部分地起到對因治療的作用。w但應(yīng)注意解決引起該物質(zhì)缺乏的原因。但應(yīng)注意解決引起該物質(zhì)缺乏的原因。9三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng)n凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。不良反應(yīng)。n少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為稱為藥源性疾病，藥源性疾病，如鏈霉素引起耳聾，如鏈霉素引起耳聾，肼屈嗪引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。肼屈嗪引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。101、副反應(yīng)副反應(yīng)n指指在治療劑量下在治療劑量下，由于藥理效應(yīng)

10、的，由于藥理效應(yīng)的選擇性低選擇性低，涉，涉及多個效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)被用作治療目的時，及多個效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)被用作治療目的時，其他其他與治療目的無關(guān)的效應(yīng)與治療目的無關(guān)的效應(yīng)就成為了副反應(yīng)（通就成為了副反應(yīng)（通常也稱副作用）。常也稱副作用）。n例如，阿托品例如，阿托品用于解除胃腸痙攣時，可引起口干、用于解除胃腸痙攣時，可引起口干、心悸、視力模糊等副反應(yīng)。心悸、視力模糊等副反應(yīng)。n由于副反應(yīng)是在治療劑量下發(fā)生的，是藥物本身由于副反應(yīng)是在治療劑量下發(fā)生的，是藥物本身固有的作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料，可以固有的作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料，可以設(shè)法設(shè)法避免或減輕避免或減輕。例如麻黃堿在解除支氣管哮

11、喘的同。例如麻黃堿在解除支氣管哮喘的同時，也興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠，可同時給時，也興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠，可同時給予鎮(zhèn)靜催眠藥，以對抗其中樞興奮作用。予鎮(zhèn)靜催眠藥，以對抗其中樞興奮作用。112、毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)n指在指在劑量過大劑量過大或或藥物在體內(nèi)蓄積過多藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的時發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重，但是可以預(yù)知也危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重，但是可以預(yù)知也是應(yīng)該避免的不良反應(yīng)。是應(yīng)該避免的不良反應(yīng)。n例如，洋地黃過量可引起心律失常；水楊酸鹽例如，洋地黃過量可引起心律失常；水楊酸鹽可引起惡心、嘔吐、耳鳴等?？梢饜盒摹I吐、耳鳴等。n毒性反應(yīng)立即發(fā)生者，稱為毒性反應(yīng)立即發(fā)生

12、者，稱為急性毒性急性毒性。急性毒急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。長期用性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。長期用藥，在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生者，稱藥，在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生者，稱慢性毒性。慢性毒性。慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能?！叭氯隆币矊儆诼远拘苑懂?。也屬于慢性毒性范疇。123、后遺效應(yīng)、后遺效應(yīng)n是指停藥后，是指停藥后，血藥濃度已降低至閾濃度血藥濃度已降低至閾濃度以下時以下時殘存的生物效應(yīng)。殘存的生物效應(yīng)。n例如，服用巴比妥類催眠藥后，次日清例如，服用巴比妥類催眠藥后，次日清晨仍有困倦的現(xiàn)象。晨仍有困倦的現(xiàn)象。134、停藥反應(yīng)、停

13、藥反應(yīng)n是指是指突然停藥突然停藥后后原有疾病加劇原有疾病加劇的現(xiàn)象，的現(xiàn)象，又稱回躍反應(yīng)。又稱回躍反應(yīng)。n例如長期服用可樂定降血壓，停藥次日例如長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升。血壓將激烈回升。145、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)n是一類免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗是一類免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過10天天左右的致敏過程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱左右的致敏過程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱過過敏反應(yīng)敏反應(yīng)。n常見于少數(shù)過敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)各常見于少數(shù)過敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)各藥不同，因人而異。藥不同，因人而異。n例如青霉素引起過敏性休克例如青霉素引起過

14、敏性休克；反復(fù)應(yīng)用；反復(fù)應(yīng)用氯霉素引起再生障礙性貧血等。氯霉素引起再生障礙性貧血等。155、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)n反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，不易預(yù)知，用反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，不易預(yù)知，用藥理性拮抗藥解救無效。藥理性拮抗藥解救無效。n反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異很大，與劑量無關(guān)，從輕反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異很大，與劑量無關(guān)，從輕微的皮疹、發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制，肝腎功能損微的皮疹、發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制，肝腎功能損害、休克等。可能只有一種癥狀，也可能多種害、休克等?？赡苤挥幸环N癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能復(fù)發(fā)。可能復(fù)發(fā)。n致敏物質(zhì)可能是藥物本

15、身，也可能是其代謝物，致敏物質(zhì)可能是藥物本身，也可能是其代謝物，亦可能是藥物制劑中的雜質(zhì)。亦可能是藥物制劑中的雜質(zhì)。n對于易引起過敏的藥物，或過敏體質(zhì)者，在用對于易引起過敏的藥物，或過敏體質(zhì)者，在用藥前應(yīng)進行皮膚過敏試驗，陽性者禁用。藥前應(yīng)進行皮膚過敏試驗，陽性者禁用。166、特異質(zhì)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)n少數(shù)特異質(zhì)病人少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同的現(xiàn)象。應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同的現(xiàn)象。n與免疫反應(yīng)不同，該反應(yīng)與藥物固有藥理作用與免疫反應(yīng)不同，該反應(yīng)與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，

16、藥理性拮抗藥救治可能有效，且無需預(yù)先敏化。性拮抗藥救治可能有效，且無需預(yù)先敏化。n現(xiàn)已知這現(xiàn)已知這是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)，例，例如先天性血漿膽堿酯酶缺乏者應(yīng)用琥珀膽堿時如先天性血漿膽堿酯酶缺乏者應(yīng)用琥珀膽堿時易出現(xiàn)呼吸肌麻痹。葡萄糖易出現(xiàn)呼吸肌麻痹。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺磷酸脫氫酶缺乏者應(yīng)用伯氨喹導(dǎo)致溶血性貧血。乏者應(yīng)用伯氨喹導(dǎo)致溶血性貧血。17藥物作用的兩重性藥物作用的兩重性n由于藥物作用的選擇性是相對的，多數(shù)由于藥物作用的選擇性是相對的，多數(shù)情況下藥物情況下藥物治療效果治療效果與與不良反應(yīng)會同時不良反應(yīng)會同時發(fā)生發(fā)生，稱為藥物作用的兩重性。，稱為藥物作用

17、的兩重性。n臨床用藥應(yīng)充分發(fā)揮藥物的療效，盡量臨床用藥應(yīng)充分發(fā)揮藥物的療效，盡量避免或減少藥物的不良反應(yīng)。避免或減少藥物的不良反應(yīng)。18第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系n藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為稱為劑量劑量-效應(yīng)關(guān)系。效應(yīng)關(guān)系。n由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度濃度-效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系關(guān)系來表示量效關(guān)系。來表示量效關(guān)系。19第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系n量效曲線：用效應(yīng)強弱為縱坐標(biāo)、藥物劑量或量效曲線：用效應(yīng)強弱為縱坐標(biāo)、

18、藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，即得量效曲線。濃度為橫坐標(biāo)作圖，即得量效曲線。n藥理效應(yīng)按性質(zhì)可分為藥理效應(yīng)按性質(zhì)可分為n量反應(yīng)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)，量反應(yīng)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)，例如血壓，可用具體的數(shù)量表示，或用占最大反應(yīng)例如血壓，可用具體的數(shù)量表示，或用占最大反應(yīng)的百分率表示。的百分率表示。n質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性表示，質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等，以稱為質(zhì)反應(yīng)，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等，以陽性率表示其效應(yīng)。陽性率表示其效應(yīng)。201、量反應(yīng)的量效曲線、量反應(yīng)的量效曲線n以效應(yīng)為縱坐

19、標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)作圖呈直方雙曲線；以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)作圖呈直方雙曲線；n如將橫坐標(biāo)的藥物濃度改為對數(shù)值作圖則呈典型的對如將橫坐標(biāo)的藥物濃度改為對數(shù)值作圖則呈典型的對稱稱s型曲線。型曲線。21從量反應(yīng)量效曲線上可以看出從量反應(yīng)量效曲線上可以看出n最小有效濃度：剛能引起效應(yīng)的閾濃度最小有效濃度：剛能引起效應(yīng)的閾濃度n最大效應(yīng)，也稱效能最大效應(yīng)，也稱效能n半最大效應(yīng)濃度半最大效應(yīng)濃度(ec50)n效價強度：能引起等效反應(yīng)的相對濃度效價強度：能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大或劑量，其值越小則強度越大n曲線中段斜率：提示藥效是否激烈曲線中段斜率：提示藥效是否激烈22各種利尿藥

20、效價強度及效能比較各種利尿藥效價強度及效能比較每日尿排鈉量每日尿排鈉量(mmol)劑量劑量(mg)環(huán)戊噻嗪環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米呋噻米氯噻嗪氯噻嗪232、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線n用累計反應(yīng)率與對數(shù)劑用累計反應(yīng)率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖，呈量（或濃度）作圖，呈典型的對稱典型的對稱s型曲線。型曲線。n將反應(yīng)數(shù)以概率單位表將反應(yīng)數(shù)以概率單位表示，則概率單位與對數(shù)示，則概率單位與對數(shù)劑量呈直線關(guān)系。劑量呈直線關(guān)系。累累計計反反應(yīng)應(yīng)率率(%)(%)logd10050ed50概概率率單單位位logd85ed50224從質(zhì)反應(yīng)量效曲線上可以看出從質(zhì)反應(yīng)量效曲線上可以看出n半數(shù)效應(yīng)濃度或劑

21、量半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量，即引起，即引起50的動的動物或?qū)嶒灅?biāo)本產(chǎn)生效應(yīng)的濃度或劑量。物或?qū)嶒灅?biāo)本產(chǎn)生效應(yīng)的濃度或劑量。n如效應(yīng)為某種反應(yīng)或療效（陽性反應(yīng)），則如效應(yīng)為某種反應(yīng)或療效（陽性反應(yīng)），則稱為稱為半數(shù)有效量半數(shù)有效量(ed50)n如效應(yīng)為死亡，則稱為如效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)致死量半數(shù)致死量( ld50 )25藥物安全性評價指標(biāo)藥物安全性評價指標(biāo)n通常將藥物的通常將藥物的ld50/ ed50的比值稱為的比值稱為治治療指數(shù)療指數(shù)（therapeutic index，ti），），用以表示藥物的安全性。治療指數(shù)大的用以表示藥物的安全性。治療指數(shù)大的藥物相對較安全。藥物相對較安全。n還可用還可用l

22、d1/ed99或或ld5/ed95的比值來的比值來衡量藥物的安全性，其可靠性比前者好。衡量藥物的安全性，其可靠性比前者好。通常將通常將ld5與與ed95之間的距離稱為之間的距離稱為安全安全范圍范圍。26藥物藥物a、b效應(yīng)和毒性的量效曲線效應(yīng)和毒性的量效曲線ld50概概率率單單位位logded50542387699501aabbld1ed9927第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體一、受體研究的由來一、受體研究的由來n1878年，年，langleyn1908年，年，ehrlichn1948年，年，ahlquistn1972年，年，sutherlandn近近20年來飛速發(fā)展，已成為新藥篩選的年來飛速

23、發(fā)展，已成為新藥篩選的重要靶標(biāo)。重要靶標(biāo)。28二、受體的概念和特性二、受體的概念和特性n受體受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。n體內(nèi)有相應(yīng)體內(nèi)有相應(yīng)配體（第一信使）配體（第一信使）可與之結(jié)合。可與之結(jié)合。n受體上與配體結(jié)合的位點稱為受體上與配體結(jié)合的位點稱為受點受點。細(xì)胞膜受體模式圖細(xì)胞膜受體模式圖30受體與配體結(jié)合的特性受體與配體結(jié)合的特性n靈敏性

24、：很低的配體濃度靈敏性：很低的配體濃度n特異性：配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，不特異性：配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，不同的光學(xué)異構(gòu)體反應(yīng)可以完全不同同的光學(xué)異構(gòu)體反應(yīng)可以完全不同n飽和性：數(shù)量有限，存在競爭飽和性：數(shù)量有限，存在競爭n可逆性：結(jié)合可逆，與受體解離后配體可逆性：結(jié)合可逆，與受體解離后配體結(jié)構(gòu)不變結(jié)構(gòu)不變n多樣性：同一受體分布廣泛，存在多種多樣性：同一受體分布廣泛，存在多種亞型亞型31三、受體與藥物的相互作用三、受體與藥物的相互作用（一）經(jīng)典的受體學(xué)說（一）經(jīng)典的受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說nclark于于1926年，年，gaddum于于1937年，分別年，分別提出該學(xué)說，認(rèn)為受體只有與藥物結(jié)合

25、才能被提出該學(xué)說，認(rèn)為受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比。體數(shù)目成正比。n1954年年ariens修正了該學(xué)說，認(rèn)為藥物與受修正了該學(xué)說，認(rèn)為藥物與受體結(jié)合不僅需要體結(jié)合不僅需要親和力親和力，還需要，還需要內(nèi)在活性內(nèi)在活性才能才能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。n內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力?？捎昧??？捎帽硎荆ǔ１硎?，通常01。32三、受體與藥物的相互作用三、受體與藥物的相互作用（二）受體藥物反應(yīng)動力學(xué)（二）受體藥物反應(yīng)動力學(xué) 比。表示，則與親和力呈

26、正如改用親和力指數(shù)，二者呈反比。力表示藥物與受體的親和可用結(jié)合時，時，即一半受體與藥物當(dāng)合并兩式，經(jīng)推導(dǎo)得：；受體總數(shù)解離常數(shù)根據(jù)質(zhì)量作用定律：)log()(%502maxdddtdttdkpdaffinitykdkrdreedkdrrdrdrrrdrrdkedrrdn當(dāng)兩藥當(dāng)兩藥親和力親和力相等相等時，其效時，其效應(yīng)強度取決于應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性內(nèi)在活性強弱；強弱；n當(dāng)當(dāng)內(nèi)在活性相內(nèi)在活性相等等時，則效應(yīng)時，則效應(yīng)強度取決于強度取決于親親和力和力大小。大小。e(%)logc100 50e(%)100 50pd2xalogcpd2pd2ypd2zbcxyz34四、作用于受體的藥物分類四、作用于

27、受體的藥物分類n激動藥激動藥：對受體既有親和力，又有內(nèi)在活性的藥物。：對受體既有親和力，又有內(nèi)在活性的藥物。n完全激動藥：完全激動藥：1，與受體結(jié)合具有較強的激動效應(yīng)，與受體結(jié)合具有較強的激動效應(yīng)，如嗎啡。如嗎啡。n部分激動藥：部分激動藥：1，與受體結(jié)合僅產(chǎn)出較弱的激動效，與受體結(jié)合僅產(chǎn)出較弱的激動效應(yīng)，與激動藥合用，可拮抗激動藥的部分效應(yīng)，如噴應(yīng)，與激動藥合用，可拮抗激動藥的部分效應(yīng)，如噴他佐辛。他佐辛。n拮抗藥拮抗藥：對受體具有較強親和力而無內(nèi)在活性（：對受體具有較強親和力而無內(nèi)在活性（=0）n可分為競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。可分為競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。n少數(shù)拮抗藥以拮抗作用為

28、主，同時尚有較弱的內(nèi)在活少數(shù)拮抗藥以拮抗作用為主，同時尚有較弱的內(nèi)在活性（性（1），如有內(nèi)在擬交感胺活性的），如有內(nèi)在擬交感胺活性的受體拮抗藥受體拮抗藥氧烯洛爾。氧烯洛爾。35拮抗藥拮抗藥n競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥：能與激動藥：能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，降低互相競爭與受體結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，親和力，而不降低內(nèi)在活性，故故可使激動藥的量效曲線平可使激動藥的量效曲線平行右移，但最大效能不變行右移，但最大效能不變。其作用強度可用拮抗參數(shù)其作用強度可用拮抗參數(shù)papa2 2表示。表示。n非競爭性拮抗藥：非競爭性拮抗藥：與激動藥與激動藥并用時，可使親和力和內(nèi)在并用時，可使親和力和內(nèi)在

29、活性均降低，即活性均降低，即不僅使激動不僅使激動藥的量效曲線平行右移，而藥的量效曲線平行右移，而且也降低其最大效能且也降低其最大效能。elogcelogc五、受體類型五、受體類型n配體門控離子通道型配體門控離子通道型受體受體ng-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體n具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性的受體的受體n細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體37六、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)六、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)n受體在識別相應(yīng)配體或藥物并與之結(jié)合受體在識別相應(yīng)配體或藥物并與之結(jié)合后，后，細(xì)胞內(nèi)第二信使細(xì)胞內(nèi)第二信使(second messenger)將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器給效應(yīng)器才能發(fā)揮

30、其特定的生理功能或才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。藥理效應(yīng)。n已知的第二信使有環(huán)磷腺苷（已知的第二信使有環(huán)磷腺苷（camp）、）、環(huán)磷鳥苷（環(huán)磷鳥苷（cgmp）、肌醇磷脂、鈣離）、肌醇磷脂、鈣離子等。子等。38第二信使系統(tǒng)示意圖第二信使系統(tǒng)示意圖39第三信使第三信使n負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控、生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖和分化已經(jīng)腫瘤的形成等過程。細(xì)胞增殖和分化已經(jīng)腫瘤的形成等過程。40七、受體的調(diào)節(jié)七、受體的調(diào)節(jié)n受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。受到各種生理及藥理因素的影響。41七、受體的調(diào)節(jié)七、受體的調(diào)節(jié)n受體脫敏：長期使用一種激動藥后，機體對激受體脫敏：長期使用一種激動藥后，機體對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。n激動藥特異性受體脫敏：