預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡(jiǎn)專家指導(dǎo)意見

1、預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡(jiǎn)專家指導(dǎo)意見（廣東省藥學(xué)會(huì)2019年7月1日發(fā)布）質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）通過抑制胃壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP酶，強(qiáng)而持久地抑制胃酸分泌，目前PPI廣泛用于治療胃食管反流病、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、上消化道出血、卓-艾綜合征等酸相關(guān)性疾病。然而，隨著PPI的廣泛使用，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用問題逐漸凸顯。IMS數(shù)據(jù)顯示，2008年我國PPI總銷售金額約為54.1億元（其中口服16.8億元，針劑37.3億元），2017年為235.6億元（其中口服占67.9億元，針劑為167.7億元），僅次于抗生素。一項(xiàng)國內(nèi)研究顯示從2

2、004年到2013年10年間PPI處方量增長(zhǎng)10.4倍，PPI支出增長(zhǎng)10.1倍1。PPI不合理使用是一個(gè)全球性問題，一項(xiàng)對(duì)歐美國家PPI使用的文獻(xiàn)分析顯示，平均PPI不合理使用率高達(dá)57%2。國內(nèi)相關(guān)報(bào)道顯示，77%以上使用PPI的住院患者屬于預(yù)防性用藥3，門診處方中符合PPI適應(yīng)證者亦不足40%4。國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)住院患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，在759例接受PPI藥物治療的患者中，預(yù)防性使用的的比例高達(dá)67.98% ；其中，296例未合理使用PPI藥物的患者中，無適應(yīng)證用藥最為常見，占67.23%；其次為用法用量不適宜、溶劑選擇不當(dāng)、存在藥物相互作用、用藥療程過長(zhǎng)等3。目前PPI的不合理使用主要

3、表現(xiàn)在預(yù)防性用藥指征不明確和預(yù)防療程過長(zhǎng)。為此，廣東省藥學(xué)會(huì)組織藥學(xué)及臨床專家特制定本指導(dǎo)意見，為規(guī)范臨床預(yù)防性使用PPI提供參考。1 臨床預(yù)防性使用PPI的目的正常的胃黏膜屏障能夠保護(hù)胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性。胃黏膜屏障的保護(hù)機(jī)制包括黏膜表面富含碳酸氫鈉的黏液保護(hù)層、黏膜上皮的不斷更新、跨黏膜的酸堿交換，以及正常的黏膜微循環(huán)。胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性依賴于正常的黏膜保護(hù)機(jī)制和胃酸分泌之間的平衡。胃黏膜防御功能減弱（如胃黏膜缺血、缺氧等）和胃黏膜損傷因素的相對(duì)增強(qiáng)是急性胃黏膜病變的主要機(jī)制。臨床上最常見的引起胃黏膜病變的原因包括：急性應(yīng)激反應(yīng)、藥物、創(chuàng)傷以及物理因素等。臨床預(yù)防性使用PPI，可

4、迅速控制并減少胃酸的分泌，明顯降低胃酸對(duì)黏膜的進(jìn)一步損害作用。近期發(fā)表于Lancet Gastroenterology Hepatology的薈萃分析，納入了580項(xiàng)預(yù)防潰瘍病的臨床研究，整體受試者超過11萬人，其結(jié)果證實(shí)預(yù)防性使用PPI可減少5倍內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也顯著減少上消化道出血的發(fā)生（OR 040，0.320.50；P<0.000 1）5。在預(yù)防效果上，PPI優(yōu)于前列腺素或H2受體拮抗劑(H2RA)。一項(xiàng)針對(duì)重癥患者的網(wǎng)狀薈萃分析，納入57項(xiàng)試驗(yàn)共7 293例患者，相比硫糖鋁、H2RA，PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍更有效6。預(yù)防性使用PPI應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征，一次只需使用一種PPI。

5、根據(jù)患者病情變化，可由靜脈用藥序貫調(diào)整為口服用藥。不同PPI批準(zhǔn)的適應(yīng)證有所差異，適應(yīng)證掌握不當(dāng)與PPI過度處方密切相關(guān)3。不同PPI的說明書推薦劑量不同，表 1匯總了目前國內(nèi)常用PPI的每日常規(guī)劑量。表1 口服/注射用PPI常規(guī)劑量PPI常規(guī)劑量（口服）/d常規(guī)劑量（注射用）/d奧美拉唑40 mg+40 mg蘭索拉唑30 mg30 mg*泮托拉唑40 mg40 mg雷貝拉唑20 mg20 mg#艾司奧美拉唑40 mg+40 mg艾普拉唑10 mg10 mg（首劑加倍）注：+為有MUPS劑型，可溶于水服用（或胃管入）；*為未在中國上市原研注射劑型；#為無進(jìn)口原研針劑。2 預(yù)防性使用PPI的范圍

6、2.1 應(yīng)激性黏膜病變（SRMD）從1842年Curling首次報(bào)道嚴(yán)重?zé)齻蟮募毙允改c潰瘍7，到1932年Cushing報(bào)道了顱內(nèi)腫瘤、創(chuàng)傷或其他占位病變引起的顱內(nèi)高壓導(dǎo)致的胃十二指腸潰瘍8，人們發(fā)現(xiàn)胃黏膜對(duì)危重疾病中的血液動(dòng)力學(xué)變化和炎癥信號(hào)都極其敏感，當(dāng)個(gè)體遭受異常增加的生理需求會(huì)誘導(dǎo)急性胃黏膜損害，發(fā)生糜爛，潰瘍，出血等病變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道穿孔，危及患者生命。SRMD常見于急診，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），神經(jīng)外科，普通外科等。我國一項(xiàng)多中心回顧研究顯示，神經(jīng)外科重癥患者14 d內(nèi)消化道出血發(fā)生率高達(dá)12.9%, 出現(xiàn)應(yīng)激性上消化道出血的平均時(shí)間為2.9 d9。預(yù)防性用藥指征：臨床

7、應(yīng)根據(jù)疾病情況結(jié)合危險(xiǎn)因素判斷患者是否需要使用PPI預(yù)防SRMD。危險(xiǎn)因素匯總見表210-13。 用藥建議：預(yù)防目標(biāo)是控制胃內(nèi)pH4，可選擇H2RA和PPI14。PPI靜脈滴注，常規(guī)劑量，用藥療程一般37 d，當(dāng)患者病情穩(wěn)定，可逐漸停藥15-16。表2 SRMD的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素證據(jù)級(jí)別預(yù)防建議-呼吸衰竭，機(jī)械通氣超過48 h-凝血機(jī)制障礙：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.5，血小板50×109/L或部分凝血酶原時(shí)間（PTT）正常值2倍A獨(dú)立危險(xiǎn)因素（具有1項(xiàng)即可使用常規(guī)劑量PPI預(yù)防SRMD）-嚴(yán)重顱腦、頸脊髓損傷（Glasgow昏迷指數(shù)10）-嚴(yán)重?zé)齻齻娣e30%）-嚴(yán)重創(chuàng)傷、多

8、發(fā)傷(創(chuàng)傷程度評(píng)分16)-急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭-多器官功能不全或衰竭-休克或持續(xù)低血壓-急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）-全身感染、膿毒癥、敗血癥-心腦血管意外（Glasgow昏迷指數(shù)10）-顱內(nèi)感染（Glasgow昏迷指數(shù)10）-嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等B嚴(yán)重危險(xiǎn)因素（具有1項(xiàng)即可使用常規(guī)劑量PPI預(yù)防SRMD）-ICU住院時(shí)間1周-糞便隱血持續(xù)時(shí)間3 d-大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量氫化可的松250 mgd-1或等效劑量的其它糖皮質(zhì)激素）-合并使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）-長(zhǎng)期大劑量使用免疫抑制劑-長(zhǎng)期禁食或行胃腸外營養(yǎng)-男性-年齡65歲-（1年內(nèi)）有消化道出血病史

9、-（1年內(nèi)）有消化性潰瘍史-使用抗凝劑C潛在危險(xiǎn)因素（符合2項(xiàng)者可使用常規(guī)劑量PPI預(yù)防SRMD）復(fù)雜手術(shù)，如復(fù)雜肝臟手術(shù)、器官移植手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)（3 h）等C擇期外科手術(shù)（結(jié)合疾病本身選擇使用PPI預(yù)防SRMD）注：A為多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或Meta分析；B為單項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或大型非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；C為專家意見或回顧性研究。2.2 藥物相關(guān)性胃腸消化道黏膜損害2.2.1 預(yù)防NSAIDs相關(guān)的消化道黏膜損傷 非甾體抗炎藥（non steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一大類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的藥物。消化道黏膜損傷是使用NSAIDs最常見的不良反應(yīng)。在長(zhǎng)

10、期口服NSAIDs的患者中，約40%的患者發(fā)生內(nèi)鏡下消化性潰瘍17。PPI可有效降低NSAIDs引起的上消化道黏膜損傷18。幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是NSAIDs相關(guān)消化道潰瘍的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，增加服用NSAIDs患者發(fā)生上消化道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，開始長(zhǎng)期NSAIDs治療前篩查和根除Hp顯著降低潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)高?；颊?，在接受長(zhǎng)期NSAIDs和阿司匹林治療前應(yīng)檢查并根除Hp19。預(yù)防性用藥指征：臨床應(yīng)綜合評(píng)估患者發(fā)生NSAID相關(guān)的消化道黏膜損傷的危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，判斷是否需要預(yù)防性使用PPI，見表3。用藥建議：（1）PPI是預(yù)防NS

11、AIDs相關(guān)上消化道損傷的首選藥物。（2）說明書推薦劑量的H2RA可預(yù)防十二指腸潰瘍發(fā)生，但不能預(yù)防胃潰瘍發(fā)生，雙倍劑量的H2RA能有效降低NSAIDs誘導(dǎo)的內(nèi)鏡下胃潰瘍的發(fā)生21-23。表3 NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)及預(yù)防建議20風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)危險(xiǎn)因素預(yù)防建議高風(fēng)險(xiǎn)1.曾有特別是近期發(fā)生潰瘍并發(fā)癥2.存在2個(gè)以上危險(xiǎn)因素 停用NSAIDs和阿司匹林，如不能停用，則選用選擇性COX-2抑制劑+PPI中風(fēng)險(xiǎn)（12個(gè)危險(xiǎn)因素）1.年齡>65歲2.采用高劑量NSAID和阿司匹林治療，或聯(lián)用兩種以上的NSAID3.有潰瘍病史但無并發(fā)癥4.合并應(yīng)用NSAID和阿司匹林、糖皮質(zhì)激素或抗凝劑單獨(dú)選用

12、選擇性COX-2抑制劑，或非選擇性NSAIDsPPI低風(fēng)險(xiǎn)無危險(xiǎn)因素可以應(yīng)用非選擇性NSAIDs2.2.2 預(yù)防抗血小板藥物消化道損傷 心腦血管疾病是致死致殘的最常見原因，抗血小板治療能夠顯著減少心腦血管事件，尤其對(duì)于急性冠脈綜合征（ACS）和支架植入術(shù)后患者。但抗血小板藥物同時(shí)也會(huì)顯著增加消化道出血發(fā)生率，尤其雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）和聯(lián)合抗凝治療時(shí)24-25。消化道出血會(huì)增加心血管不良事件和死亡率26，預(yù)防消化道損傷及出血對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物患者至關(guān)重要。高質(zhì)量RCTs 研究證實(shí)27-28，PPI能顯著降低抗血小板藥物致上消化道出血的發(fā)生率，臨床應(yīng)基于患者出血風(fēng)險(xiǎn)給予預(yù)防。預(yù)防性用藥

13、指征：抗血小板藥物消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)及具體預(yù)防建議見表4。 用藥建議：服用抗血小板藥物12個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個(gè)月時(shí)達(dá)高峰37-38。具有消化道損傷危險(xiǎn)因素的患者在初始抗血小板藥物治療的前6個(gè)月應(yīng)聯(lián)合使用常規(guī)劑量PPI，6個(gè)月后可改為隔天服用PPI或H2RA39。表4 抗血小板藥物消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防建議29-36危險(xiǎn)因素預(yù)防建議有消化道出血或潰瘍病史雙聯(lián)抗血小板合用抗凝藥物合用NSAIDs合用大劑量糖皮質(zhì)激素具有1項(xiàng)即可使用常規(guī)劑量PPI預(yù)防消化道損傷年齡>65歲Hp感染有消化不良或有胃食管反流癥狀長(zhǎng)期飲酒具有2項(xiàng)即可使用常規(guī)劑量PPI預(yù)防消化道損傷2.3 醫(yī)源性上消化道黏膜損

14、傷隨著我國內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，胃黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），已成為早期胃癌等胃黏膜病變內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。ESD術(shù)中因直接剝離深度超過黏膜層，符合“潰瘍”的定義，又稱為人工潰瘍或醫(yī)源性潰瘍40。人工潰瘍部位的血管可在各種理化因素作用下破裂出血，促進(jìn)潰瘍盡快愈合可降低遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防用藥指征：（1）我國2017年ESD指南建議術(shù)后使用PPI，降低遲發(fā)性出血和促進(jìn)潰瘍愈合41。（2）胃內(nèi)ESD術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用抑酸劑，術(shù)后用藥劑量及療程，需考慮兩方面問題：是否存在再出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；是否存在延遲愈合風(fēng)險(xiǎn)42-46。用藥建議

15、：（1）常規(guī)劑量，1日2次，35 d。若發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，高?；颊咄扑]大劑量方案：如艾司奧美拉唑 80 mg靜注，8 mgh-1維持72 h。（2.）當(dāng)考慮出血停止后，繼續(xù)口服維持48周。表5 ESD所致人工潰瘍出血預(yù)防建議考慮維度危險(xiǎn)因素預(yù)防建議遲發(fā)性出血/再出血風(fēng)險(xiǎn)切除標(biāo)本直徑>40 mm腫瘤直徑>20 mm服用抗栓藥物(尤其是2種抗栓藥物)平坦/凹陷型病變組織類型為癌病變位于小彎側(cè)伴有潰瘍合并心臟病/肝硬化/慢性腎病/血液透析操作時(shí)間長(zhǎng)(>60 min)常規(guī)劑量，1日2次，35 d人工潰瘍延遲愈合切除標(biāo)本直徑>40 mm術(shù)中反復(fù)電凝止血凝血功能異常合并糖尿病存在

16、一個(gè)以上危險(xiǎn)因素序貫口服PPI4周3 PPI處方精簡(jiǎn)多重用藥及無適應(yīng)證用藥不僅增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究顯示，約60%從ICU轉(zhuǎn)出的患者，以及約35%出院的患者，均無適應(yīng)證使用抑酸劑47。隨著PPI的全球性廣泛使用，長(zhǎng)期安全性備受學(xué)術(shù)界關(guān)注，大量非隨機(jī)對(duì)照研究得出的異質(zhì)性結(jié)論讓臨床醫(yī)師倍感困惑。2017美國胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）組織專家綜述了長(zhǎng)期使用PPI的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，需長(zhǎng)期使用 PPI 治療的疾病主要有胃食管反流病（GERD）、Barretts 食管炎和預(yù)防非甾體類抗炎藥（NSAIDs）引起的潰瘍相關(guān)出血等。目前可以減輕長(zhǎng)期PPI使用潛在風(fēng)險(xiǎn)的最佳方案仍是嚴(yán)格掌握用藥指

17、征，確需用藥時(shí)最好能減到最小效應(yīng)劑量。臨床上需權(quán)衡長(zhǎng)期使用PPI的利弊，合理使用PPI48。處方精簡(jiǎn)（Deprescribing），是指對(duì)可能導(dǎo)致患者損害或患者不再獲益的用藥，減少該藥劑量或停用該藥的計(jì)劃和管理過程；其目標(biāo)是減少用藥負(fù)擔(dān)和損害，同時(shí)維持或提高生活質(zhì)量。處方精簡(jiǎn)是良好處方行為的一個(gè)組成部分，減少過高的用藥劑量，或停用不再需要的藥物。處方精簡(jiǎn)的主要方式包括停藥、換藥和減少用藥劑量49。2017年加拿大多個(gè)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了1項(xiàng)PPI處方精簡(jiǎn)指南，為臨床治療性使用PPI提供精簡(jiǎn)流程和指導(dǎo)，用于幫助臨床醫(yī)師何時(shí)、如何對(duì)PPI進(jìn)行減量或停藥50。本指導(dǎo)意見根據(jù)前文所述預(yù)防性使用PPI給予處方

18、精簡(jiǎn)流程推薦，以幫助臨床醫(yī)師對(duì)預(yù)防性使用PPI進(jìn)行評(píng)估，最大限度減少不必要用藥，見圖1。圖1 預(yù)防性使用PPI處方精簡(jiǎn)流程4 PPI臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)4.1 不同PPI的PK/PD 略有差異PPI主要通過特異性作用于胃壁細(xì)胞分泌膜上的胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)H-K-ATP酶（即質(zhì)子泵），不可逆地與其結(jié)合，使其失去活性，從而抑制胃酸分泌。從藥理學(xué)角度，可把PPI 分為兩大類：第一代PPI 包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，第二代(新一代)PPI 如雷貝拉唑、艾司奧美拉唑。相比第一代，第二代PPI起效更快，抑酸效果更好，能24 h持續(xù)抑酸，個(gè)體差異少51。常用PPI的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)比較，見表6。表6 PP

19、I的藥理學(xué)特點(diǎn)比較常用PPI奧美拉唑艾司奧美拉唑蘭索拉唑雷貝拉唑泮托拉唑半衰期T1/2/h0.511.2（20 mg）1.5（40 mg）1.31.71.11.70.91.9生物利用度/%3040(多次給藥后升高)68（20 mg）89（40 mg）80855277AUC1.1111.215.012.129.93Tmax/h0.53.51.61.73.52.5Cmax/mgL-11.072.14.72.211.075.55蛋白結(jié)合率/%95979796.398主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19CYP2C19非酶CYP2C19次要代謝途徑CYP3A4CYP3A4（多于奧美拉唑）CYP3A4

20、CYP2C19CYP3A4CYP3A4主要消除途徑尿（77%）尿（80%）尿（80%）尿（90%）尿（80%）4.2 PPI對(duì)其他藥物的影響PPI抑酸作用強(qiáng)大而持久，故用藥期間不宜再使用其他抗酸劑或抑酸劑?？顾釀蛱卿X、氫氧化鋁、氧化鎂、碳酸氫鈉）需要在酸性條件下發(fā)揮作用，與PPI具有藥效拮抗作用。PPI與其他藥物合用時(shí)，可能對(duì)藥物代謝產(chǎn)生影響。主要包括兩個(gè)方面：（1）抑酸影響藥物的吸收：抑酸可減少左旋甲狀腺素、酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等吸收，也可增加硝苯地平、地高辛、阿侖膦酸鈉等吸收。（2）影響經(jīng)CYP450酶代謝的藥物：例如苯妥英鈉、華法林、卡馬西平、他汀類、氯吡格雷等。PPI與氯吡格

21、雷聯(lián)用的相互作用存在爭(zhēng)議，確需與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)，建議使用爭(zhēng)議較小的PPI38。4.3 PPI的穩(wěn)定性質(zhì)子泵抑制劑水溶液不穩(wěn)定，在酸性溶液中可快速分解而出現(xiàn)聚合、變色，故要避免與酸性藥物同用。靜脈滴注適宜選用0.9%氯化鈉注射液，避免使用5%葡萄糖注射液等偏酸性溶媒。PPI對(duì)pH值的依賴性很強(qiáng)，因此藥品必須按照說明書指導(dǎo)應(yīng)用。禁止與其他溶劑或藥物溶解和稀釋，配置的溶液不能與其他藥物混合或在同一注射器中合用?？诜苿┮话銥槟c溶制劑，服用時(shí)應(yīng)以整片(粒)吞服，不得咀嚼、壓碎和溶解。原研的奧美拉唑和艾司奧美拉唑擁有MUPS劑型（多單位微囊系統(tǒng)），鼻飼管患者可以將藥品溶于水后經(jīng)鼻飼管注入。常見PPI注射

22、劑型的配置方法略有差異（表7），奧美拉唑、艾司奧美拉唑和泮托拉唑既可靜脈注射也可用于靜脈滴注。其中奧美拉唑凍干制劑存在靜脈滴注和靜脈推注兩種配方，前者為避免與大量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋時(shí)發(fā)生氧化變質(zhì)而加入了EDTA(1.5 mg/支)；而供靜脈推注用的制劑因稀釋劑用量小，推注時(shí)間短而不必加入EDTA，但配有助溶劑聚乙二醇400和pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸的專用溶劑。臨床使用中不可互相混用。表7 常見PPI注射劑型使用方法種類配制是否需要濾器靜脈推注靜脈滴注奧美拉唑溶于10 mL專用溶媒4 h內(nèi)使用溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液，12 h內(nèi)使用或溶于100 mL 5%葡萄糖溶液，6 h內(nèi)使用

23、否艾司奧美拉唑溶于5 mL 0.9%氯化鈉溶液，12 h內(nèi)使用溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液，12 h內(nèi)使用否泮托拉唑溶于10 mL 0.9%氯化鈉溶液，12 h內(nèi)使用溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液，12 h內(nèi)使用否蘭索拉唑不可推注溶于100 mL 0.9氯化鈉溶液，應(yīng)盡快使用，勿保存是雷貝拉唑不可推注以0.9%氯化鈉注射液5 mL溶解，溶解后的藥液加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液，2 h內(nèi)使用否4.4 PPI的安全性PPI常見的不良反應(yīng)包括：頭痛、胃腸道癥狀（腹瀉、惡心、胃腸脹氣、腹痛、便秘）、口干、關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力、間質(zhì)性腎炎、視力模糊、過敏癥、全血細(xì)胞

24、減少、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏癥、肝功能障礙等。長(zhǎng)期使用PPI（通常定義為 6個(gè)月以上），應(yīng)警惕PPI可能相關(guān)的潛在不良影響，包括腎臟疾病、癡呆、骨折、心肌梗死、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、萎縮性胃炎、低鎂血癥、艱難梭狀芽孢桿菌感染、肺炎、維生素B12和鐵吸收不良、腫瘤等。長(zhǎng)期使用PPI，應(yīng)采取處方精簡(jiǎn)原則，使用最低有效劑量，確保用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。4.5 特殊人群用藥（表8）4.5.1 肝、腎功能減退患者 PPI在人體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。在肝、腎功能減退時(shí)，PPI的選用及劑量調(diào)整需要考慮肝、腎功能減退時(shí)對(duì)藥物在體內(nèi)代謝、排泄的影響程度，按照說明書選擇合適的PPI。4.5.

25、2 老年患者 老年人胃內(nèi)酸度與青年人類似，酸相關(guān)性疾病可以用PPI治療。一般情況下，老年人腎功能不全和輕中度肝功能不全者的PPI藥代動(dòng)力學(xué)與青年人相似，無需調(diào)整劑量。但由于老年患者的用藥特點(diǎn)，應(yīng)在處方時(shí)候盡量考慮低劑量，短療程的治療方式。4.5.3 兒童患者 目前PPI在中國均未獲得兒童適應(yīng)證。FDA已批準(zhǔn)奧美拉唑和艾司奧美拉唑用于1月以上嬰幼兒，蘭索拉唑用于1歲以上兒童，泮托拉唑可用于5歲以上兒童，但適應(yīng)證僅限于小兒胃食管反流病和幽門螺桿菌感染的治療，需根據(jù)體重計(jì)算兒童用藥劑量。4.5.4 妊娠期和哺乳期患者 PPI用于妊娠婦女的臨床資料有限，應(yīng)充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。PPI可少量通過血乳

26、屏障，在哺乳期不建議使用。表8 PPI在特殊人群中的應(yīng)用 特殊人群奧美拉唑艾司奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑艾普拉唑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑肝功能異常嚴(yán)重者不超過20 mgd-1無需調(diào)整嚴(yán)重者不超過20 mgd-115 mgd-1嚴(yán)重者減少劑量重度不超過20 mgd-1無需調(diào)整慎用慎用腎功能異常無需調(diào)整無需調(diào)整15 mgd-1無需調(diào)整無需調(diào)整慎用老人無需調(diào)整無需調(diào)整慎用不應(yīng)超過40 mg慎用無需調(diào)整續(xù)表8特殊人群奧美拉唑艾司奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑艾普拉唑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑口服針劑兒童FDA適應(yīng)證1月以上FDA適應(yīng)證1月以上FDA適應(yīng)證1

27、歲以上FDA適應(yīng)證5歲以上不推薦使用嬰幼兒禁用妊娠期利大于弊時(shí)使用可以使用慎用利大于弊時(shí)使用利大于弊時(shí)使用利大于弊時(shí)使用不建議哺乳期暫停哺乳對(duì)嬰兒影響較小暫停哺乳暫停哺乳暫停哺乳暫停哺乳暫停哺乳4.6 其它國內(nèi)外多個(gè)腫瘤化療止吐指南共識(shí)提及PPI可用于化療嘔吐的防治57-59，但基于目前的證據(jù)，不建議在常規(guī)化療中使用PPI進(jìn)行預(yù)防嘔吐或可能發(fā)生的上消化道癥狀。若患者并發(fā)消化道癥狀可予短期PPI對(duì)癥處理，且應(yīng)盡量給予口服劑型；若繼發(fā)消化道出血應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下作治療性用藥。參考文獻(xiàn)：1 Zeng W. A price and use comparison of generic versus or

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