降脂藥物的合理應(yīng)用

1、-作者xxxx-日期xxxx降脂藥物的合理應(yīng)用【精品文檔】降脂藥物的合理應(yīng)用 血漿膽固醇水平和冠心病危險之間的可預(yù)測的相關(guān)性已被大量流行病學(xué)研究和前瞻性隨機臨床試驗的結(jié)果證實。合理使用降脂藥物對動脈粥樣硬化防治具有重大意義。一、血脂水平分類 ATPIII對血脂水平進(jìn)行了分類（表1）。中華心血管病雜志1997年發(fā)表了我國血脂異常防治建議對血脂水平的分類（表2）。表1. ATPIII對血脂水平（mg/dl）的分類血脂水平ATPIII分類LDL-C <100理想100-129接近或高于理想130-159邊緣升高160-189升高190 非常高TC<200理想200-239邊緣升高240升

2、高HDL-C<40降低60高(理想) ATPIII將TG的正常范圍定于<150mg/dl。表2. 中國血脂異常防治建議對血脂水平的分類血脂水平 (mg/dl) 防治建議分類TC <200 合適范圍201-210 邊緣升高>220 升高LDL-C <120 合適范圍121-139 邊緣升高>140 升高HDL-C >40 合適范圍<35 減降TG 0 <150 合適范圍>150 升高二、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平34和表4。表3. ATPIII關(guān)于LDL-C的靶標(biāo)與開始用降脂藥物的1血脂水平危險分類 LDL-C靶標(biāo)（mg

3、/dl）開始用降脂藥物的LDL-C水平（mg/dl）冠心病和冠心病等危癥(10年冠心病危險>20%)0<100130 (100-129可酌情考慮)2個危險因素 (10年冠心病危險20%) <13010年危險10-20% : 13010年危險<10% : 160 0-1個危險因素<160190 (160-189可酌情考慮) 表4. 中國血脂異常防治建議的血脂治療目標(biāo)值和開始治療的標(biāo)準(zhǔn)值2危險分類飲食療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)藥物療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)治療目標(biāo)值(mg/dl) 動脈粥樣硬化病(-)TC>220TC>240TC<220 其它危險因子

4、(-)LDL-C>140LDL-C>160LDL-C<140 動脈粥樣硬化病(-)TC>200TC>220TC<200 其它危險因子(+)LDL-C>120LDL-C>140LDL-C<120 動脈粥樣硬化病(+)TC>180TC>200TC<180 LDL-C>100LDL-C>120LDL-C<100 我國的建議起草于ATPII之后和ATPIII之前,它注意了盡可能綜合我國已有的流行病學(xué)資料,以上表中所列標(biāo)準(zhǔn)仍有參考價值。其中雖未提及冠心病等危癥，但危險分類中使用的重要標(biāo)準(zhǔn)是有無動脈粥樣硬化病，在一定

5、意義上包括了冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來的修訂建議中，顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮，并強化對之的血脂干預(yù)力度。 應(yīng)強調(diào)治療性生活方式的重要作用，注意掌握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對于未達(dá)"開始用降脂藥物血脂水平"者，應(yīng)首先認(rèn)真改變生活方式，既使應(yīng)開始使用調(diào)脂藥物的患者，也必須同時強化生活方式改變。二、降脂藥分類一）、"他汀"類 在"他汀"類藥物之前，已有其它降脂藥物（如"貝特"類、膽酸類等），他們在一定程度上降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并降低冠心病事件或死亡，但未能證實總死

6、亡率下降，從而提示非冠心病死亡危險增加之可能性。 1995年以來發(fā)表的大規(guī)模臨床試驗以令人信服的證據(jù)表明： （1） 他汀類藥物（辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）不但可明顯降低TC和LDL-C，而且對于冠心病的一級和二級預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡、對PCI (Percutaneous coronary intervention,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療干預(yù))與CABG (Coronary arterial bypass surgery,冠狀動脈旁路移植術(shù))的需要及腦卒中,降低總死亡率。 （2） 對于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水

7、平的患者均有效。 （3） 與PCI或CABG合用，可明顯減少干預(yù)后的重要心血管事件或減緩動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展,并減少再次PCI或CABG的需要。 （4） 急性冠脈綜合征早期用藥安全有益。 （5） 糖尿病、高齡（>70歲）、有外周動脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類干預(yù)獲益。 長期以來，人們認(rèn)為動脈粥樣硬化是進(jìn)展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。上一世紀(jì)80年代以來，以冠狀動脈造影和頸動脈超聲為評價手段的斑塊消退試驗顯示，"他汀"降脂的強化干預(yù)能夠減慢，甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展；他汀干預(yù)導(dǎo)致的冠狀動脈狹窄程度減輕的程度相對較小，但對冠心病事件的減少十分顯著。 二）、貝特類及其衍

8、生物第一代：氯貝特，益多脂第二代：本扎貝特第三代：菲諾貝特該類的特點： 1）顯著降低高的甘油三酯（TG）和VLDL。較少降低膽固醇及HDL-C。 2）降低血纖維蛋白原，減少血小板聚集三、降脂藥物的選擇 我國目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要有兩類，即HMG-CoA還原酶抑制劑（"他汀"）類與貝丁酸（"貝特"）類。他汀類主要降LDL-C，貝特類升高HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類（表1）。 鑒于降脂干預(yù)的首要目標(biāo)是將LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低，只要LDL-C未達(dá)標(biāo)，而需用降脂藥物時，首選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小L

9、DL顆粒升高，HDL-C降低，但多數(shù)患者的LDL-C未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。 LDL-C已在目標(biāo)水平以下,HDL-C水平降低時,應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。 對于"混合型"血脂異常，使用"他汀"不能滿意降脂時，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。 LDL-C190mg/dL時應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對家族成員篩查，應(yīng)選擇他汀與其它類降脂藥物聯(lián)合使用。 表1. 他汀與貝特類降脂的療效 LDL-CHDL-CTG他汀20%-60%5-15%10-40%貝特10-15%5-20% 20-50%四、降脂藥物的用法和劑量范圍他汀類：洛伐他汀，10-8

10、0mg，每晚一次或每日分兩次口服；辛伐他汀，10-40mg，每晚一次口服；普伐他汀，10-40mg，每晚一次口服；氟伐他汀，10-40mg，每晚一次口服。貝特類：非諾貝特，100mg每日三次或微粒型200mg每日一次口服；苯扎貝特，200mg每日三次或緩釋型400mg每日一次口服；吉非羅齊，300mg每日三次或600mg每日兩次或緩釋型900mg每日一次口服。五、降脂藥物的安全性評價和安全用藥的注意事項 由于西立伐他?。ò菟雇ぃ┰跉W美國家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，2001年8月8日，該藥生產(chǎn)廠家（拜耳）和美國FDA一致同意將之撤市。這一事件對于他汀類藥物的安全性在部分醫(yī)生與病人中產(chǎn)生了疑

11、慮。針對這一問題，美國、歐洲與我國的相關(guān)學(xué)會與專家組先后發(fā)表了共識意見。 入選至西立伐他汀之外的關(guān)于他汀的臨床試驗的病人數(shù)超過50，000人（隨機入他汀或安慰劑組），未見他汀干預(yù)組的并發(fā)癥或死亡率增高。藥物與藥物的相互作用很少見。 肝轉(zhuǎn)氨酶增高見于0.5-2.0%的病人，為劑量依賴性，它是否為真正的藥物肝臟毒性尚不能確定。由他汀所致的肝衰竭極為罕見。減少劑量，轉(zhuǎn)氨酶升高?？赡孓D(zhuǎn)，并且重新用藥或換用其他的他汀，一般無轉(zhuǎn)氨酶再次增高。膽汁郁積和活動性肝疾病被列為使用他汀之禁忌證，但無特殊證據(jù)顯示他汀加重肝疾病。未見他汀惡化因B型和C型肝炎慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后。用他汀治療高脂血癥實際上可能使脂肪

12、肝時升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。 他汀在某些情況下確可引起肌痛。常見的主訴為非特異性肌痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴有肌酸激酶（CK）增高。在安慰劑對照試驗中，這種主訴的發(fā)生率大約5%，真藥與安慰劑組間類似，提示可能與藥物無關(guān)。但在某些病人，與他汀治療的時間有相關(guān)性，強烈提示藥物為該主訴的原因。另一些病人可有CK輕至中度增高，而無肌痛主訴。雖這種升高可能為非特異性，但不能除外他汀的作用。 在接受他汀治療的病人，以肌痛或肌無力為表現(xiàn)特征，伴有CK水平顯著升高（一般大于正常高限10倍）的嚴(yán)重肌炎少見。此時如不及時停藥，可致橫紋肌溶解癥、肌紅蛋白尿和急性腎壞死。肌炎在單一使用他汀時少見，最可能發(fā)生于病情復(fù)雜及/或同時服

13、用多種藥物（如與環(huán)孢菌素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素、某些抗真菌藥物、煙酸等聯(lián)合應(yīng)用）的患者。某些藥物間相互作用涉及與細(xì)胞色素P-450藥物代謝系統(tǒng)，尤其是3A4同功酶的特殊相互作用。鑒于他汀與貝特類合用時存在肌病的潛在危險，既往曾將該二藥聯(lián)合視為"禁忌"。近年來，臨床用藥情況顯示在大多數(shù)病人二者聯(lián)合使用安全。在已完成的對照臨床試驗中，約600例患者聯(lián)合使用他汀與貝特，1%有CK大于正常上限3倍，但無癥狀，1%因有肌痛停藥，無一被視為嚴(yán)重，未見到橫紋肌溶解癥或肌紅蛋白尿。這些資料主要來自洛伐他汀與吉非羅齊合用，但有理由相信，其他的他汀與貝特合用時情況類似。ATPIII與我國專

14、家共識均主張在必要時，二藥可聯(lián)合使用，但應(yīng)加強對不良反應(yīng)監(jiān)測，并適當(dāng)減少各自的劑量。 美國FDA的資料表明，美國上市的他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥極為罕見（少見1例死亡/每百萬處方）。西立伐他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥比其他的他汀高16-80倍。即使在除外與吉非羅齊合用的病例之后，西立伐他汀單一用藥時的致命性橫紋肌溶解癥仍為例死亡/每百萬處方，比其他的他汀高10-50倍，并且60%的死亡病例使用了西立伐他汀的最大劑量（每日）。 他汀單一應(yīng)用伴有少見但確實存在的肌病危險。根據(jù)數(shù)個大規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)庫，使用洛伐他汀和辛伐他汀時報告的嚴(yán)重肌病發(fā)生率為0.08%；在使用普伐他汀的患者，CK高于正常上

15、限10倍的發(fā)生率為0.09%。所有目前在我國臨床上應(yīng)用的5種他汀類藥物這一不良作用的危險類似。 肌病并發(fā)癥的預(yù)防： 注意容易發(fā)生肌病的危險人群，包括高齡（尤其>80歲和/或女性）、瘦小低體重、多系統(tǒng)疾病（如慢性腎功能不全，尤其是由糖尿病引致者）、同時使用多種藥物和圍手術(shù)期。在這些情況下需用他汀時，應(yīng)注意加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測。 肌病常見于使用大劑量時，不宜使用超過指南降脂達(dá)標(biāo)所需的劑量。 肌病的診斷和處理： 如無臨床癥狀或體征時，常規(guī)實驗室監(jiān)測CK的意義不大。應(yīng)向所有開始接受他汀治療的病人明示，及時報告肌痛、肌無力或褐色尿，此時應(yīng)立即檢測CK。 起始他汀治療前，基線檢測項目包括血脂和脂蛋白

16、水平，肝功能（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶）和CK。 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（<正常上限3倍）不應(yīng)視為起始或繼續(xù)他汀類治療的禁忌證,但應(yīng)加強對病人的監(jiān)測。 用藥前無癥狀的CK增高常見，事先了解這一情況，有利于以后臨床用藥的決策。 一旦他汀治療啟動，肌肉癥狀可在任何時候發(fā)生。如果發(fā)生或強烈提示肌炎，應(yīng)立即停用他汀，檢測CK，與用藥前水平對比。由于甲狀腺功能低下時易發(fā)生肌病，在所有主訴肌病的病人均應(yīng)檢測甲狀腺刺激激素水平。 如病人有肌肉癥狀，無論是否伴有CK增高，應(yīng)注意除外運動或過度體力勞動的原因，應(yīng)注意調(diào)節(jié)運動和工作量。 如在有肌病，酸脹或無力的患者，CK高于正常上限10倍應(yīng)停用他汀，如在聯(lián)合應(yīng)用煙酸或貝特，

17、也應(yīng)一并停用。 如病人有肌肉癥狀，無CK增高，或CK中度增高（3-10倍正常高限之間，應(yīng)每周監(jiān)測病人癥狀和CK水平，直至不再存在藥物安全性問題的疑問或情況惡化。對于有肌肉癥狀，連續(xù)監(jiān)測CK，水平逐漸升高時，可減量或暫時停藥觀察。之后再酌情是否及何時重新開始他汀治療。 無癥狀的CK增高：如使用他汀，尤其聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)無癥狀的CK增高，大于正常上限10倍，應(yīng)停藥，等待CK降至正常，再考慮重新用藥，此時起始劑量應(yīng)減小，如為聯(lián)合用藥，可先用一種藥物。 有些無癥狀病人在基線、用藥過程中或暫停用藥后有中度（3-10倍正常上限）CK增高，他們一般可接受他汀治療而無不良后果，但對之應(yīng)特別加強監(jiān)測癥狀和經(jīng)常

18、復(fù)查CK。六、聯(lián)合降脂治療的效果1. 他汀類+膽酸鰲合劑膽酸鰲合劑可增加LDL受體表達(dá)，加強他汀類作用；他汀類則可抑制膽固醇合成，彌補膽酸螯合劑的不足，兩者合用有望進(jìn)一步降低血漿LDL-C。他汀類與膽酸螯合劑聯(lián)用可增加各自的降脂作用，并且研究還表明兩者聯(lián)用可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，可減少冠心病事件的發(fā)生。2. 他汀類+煙酸類煙酸還是目前己知升高HDL-C最強有效的藥物。鑒于煙酸的調(diào)脂作用全面，尤其是升高HDL-C作用突出，許多研究對他汀類與煙酸類合用對血脂和冠心病的作用進(jìn)行了觀察。高密度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低心血管死亡，非致死性心肌梗死，血管重建術(shù)的比例。3. 他汀類+貝特類在一項有389例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中，患者隨機分組接受20mg/d普伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，或20mg/d辛伐他汀加100mg/d環(huán)丙貝特，其LDL-C分別下降35%、42%和42%，其TG分別下降48%、54%和57%，HDL-C分別升高14%，25%和17%。氟伐他汀單用和聯(lián)合治療研究(FACT)16報告了氟伐他汀(40mg/d)與苯扎貝特(400mg/d)聯(lián)合治療可使LDL-C下降24%，TG下降38%，HDL-C升高22%。他汀類與貝特類合用可明顯改善血脂譜