肺癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則

1、肺癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則藥物治療規(guī)范肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療（EGFR-TKI治療）?；煼譃楣孟⒒煛⑤o助化療和新輔助化療化療的適應(yīng)證為：PS評(píng)分2，重要臟器功能可耐受化療，對(duì)于SCLC的化療PS評(píng)分可放寬到3。鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。1. 晚期NSCLC的藥物治療： （1）一線藥物治療：含鉑兩藥方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療；EGFR突變患者，可選擇靶向藥物的治療；有條件者，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物。目前可選用的化療藥物見(jiàn)后。對(duì)一線治療達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有條件者可選擇維持治療。（2）二線藥物治療：二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美

2、曲塞以及靶向藥物EGFR-TKI（特羅凱）。（3）三線藥物治療：可選擇EGFR-TKI或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2. 不能手術(shù)切除的NSCLC的藥物治療：推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫放化療。同步治療推薦化療藥物為足葉乙甙/順鉑或卡鉑（EP/EC）與紫杉醇或多西紫杉醇/鉑類。序貫治療化療藥物見(jiàn)一線治療。3. NSCLC的圍手術(shù)期輔助治療：完全切除的II-III期NSCLC，推薦含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療3-4個(gè)周期。輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復(fù)正常，一般在術(shù)后3-4周開(kāi)始。新輔助化療：對(duì)可切除的III期NSCLC可選擇含鉑兩藥、2個(gè)周期的術(shù)前新輔助化療。手術(shù)一般在化療結(jié)束后2-4

3、周進(jìn)行。術(shù)后輔助治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療療效，有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情調(diào)整，無(wú)效者則應(yīng)當(dāng)更換方案。4. 小細(xì)胞肺癌（SCLC）的藥物治療： 局限期小細(xì)胞肺癌（II-III期）推薦放、化療為主的綜合治療?；煼桨竿扑]EP或EC方案。廣泛期小細(xì)胞肺癌（IV期）推薦化療為主的綜合治療。化療方案推薦EP、EC或順鉑加拓?fù)涮婵担↖P）或加伊立替康（IC）。二線方案推薦拓?fù)涮婵?。鼓?lì)患者參加新藥臨床研究。非小細(xì)胞肺癌的分期治療模式：1. 期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。（1）完全切除的IA期肺癌患者不適宜行術(shù)后輔助化療。（2）完全切除的IB期患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用術(shù)后輔助化療。（3）切緣陽(yáng)性的

4、期肺癌推薦再次手術(shù)。其他任何原因無(wú)法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。2. 期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。（1）完全性切除的期非小細(xì)胞肺癌推薦術(shù)后輔助化療。（2）切緣陽(yáng)性的期肺癌推薦再次手術(shù)，其他任何原因無(wú)法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。3. 期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。 （1）T3N1的NSCLC患者，首選手術(shù)治療，術(shù)后行輔助化療。（2）N2期肺癌患者的手術(shù)切除是有爭(zhēng)議的。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結(jié)腫大、或兩組縱隔淋巴結(jié)腫大但沒(méi)有融合估計(jì)能完全切除的病例，推薦行術(shù)前縱隔鏡檢查，明確診斷后行術(shù)前新輔助化療，然后行手術(shù)治療。（3）一些T4N0-1的患者：a）相同肺葉內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)：在新的分期中

5、，此類肺癌為T(mén)3期，首選治療為手術(shù)切除，也可選擇術(shù)前新輔助化療，術(shù)后輔助化療。b）其他可切除之T4N0-1期非小細(xì)胞肺癌，可酌情首選新輔助化療，也可選擇手術(shù)切除。如為完全性切除，考慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽(yáng)性，術(shù)后行放療和含鉑方案化療。 （4）肺上溝瘤的治療：部分可手術(shù)患者，建議先行同步放化療，然后再手術(shù)+輔助化療。對(duì)于不能手術(shù)的肺上溝瘤，行放療加化療。 4. 期非小細(xì)胞肺癌的治療。在開(kāi)始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。期NSCLC以全身治療為主要手段（1）孤立性轉(zhuǎn)移期NSCLC的治療。孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可

6、切除的非小細(xì)胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除或采用立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細(xì)胞肺癌，腎上腺病變可考慮手術(shù)切除，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。對(duì)側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)，可分別按兩個(gè)原發(fā)瘤各自的分期進(jìn)行治療。（2）期NSCLC的全身治療。EGFR敏感突變的期非小細(xì)胞肺癌，推薦吉非替尼或厄洛替尼一線治療。 對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的期非小細(xì)胞肺癌，如果功能狀態(tài)評(píng)分為PS=01，應(yīng)當(dāng)盡早開(kāi)始含鉑兩藥的全身化療。對(duì)不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療。PS=2的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)接受單藥化療，但沒(méi)有證據(jù)支持對(duì)

7、PS>2的患者使用細(xì)胞毒類藥化療。 目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。 一線化療失敗的非小細(xì)胞肺癌，推薦多西紫杉醇、培美曲賽二線化療，以及吉非替尼或厄洛替尼厄二線或三線口服治療。 評(píng)分為PS>2的期非小細(xì)胞肺癌，可酌情僅采用最佳支持治療。 小細(xì)胞肺癌分期治療模式: 1. I期SCLC：手術(shù)+輔助化療（EP/EC 4-6周期）。2. II-III期SCLC：放、化療聯(lián)合。（1）可選擇序貫或同步。（2）序貫治療推薦2周期誘導(dǎo)化療后同步化、放療。（3）經(jīng)過(guò)規(guī)范治療達(dá)到疾病控制者，推薦行預(yù)防性腦照射（PCI）。3. IV期SCLC：化療為主的綜合治療以期改善生活質(zhì)量。一線推

8、薦EP/EC、IP、IC。規(guī)范治療3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展患者推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、吉西他濱或紫杉醇治療。6個(gè)月后疾病進(jìn)展可選擇初始治療方案。常用的NSCLC一線化療方案化療方案劑量（mg/m2）用藥時(shí)間時(shí)間及周期NP： 長(zhǎng)春瑞濱25d1，d8順鉑80d1q21d×4TP：紫杉醇135-175d1順鉑75d1或卡鉑AUC=5-6d1q21d×4GP：吉西他濱1250d1，d8順鉑75d1或卡鉑AUC=5-6d1q21d×4DP： 多烯紫杉醇75d1順鉑75d1或卡鉑AUC=5-6d1q21d×4臨床實(shí)踐指南一、輔助化療方

9、案：（一）已發(fā)表的化療方案:1. 順鉑+長(zhǎng)春瑞濱2. 順鉑+依托泊苷（DDP 100mg/m2，d1+VP-16 100mg/m2，d1-3，每28天重復(fù)，共化療4周期）3. 順鉑+長(zhǎng)春花堿（DDP 80mg/m2，d1、22、43、64+VLB 4mg/m2，d1、8、15、22，每21天重復(fù)，共化療4周期）（二）其他可接受的含順鉑的化療方案:1. 順鉑+吉西他濱2. 順鉑+多西他賽3. 培美曲塞+順鉑（Alimta 500mg/m2，d1+DDP 75mg/m2，d1，每21天重復(fù)，共化療4周期）【用于腺癌、大細(xì)胞癌和NSCLC NOS（組織學(xué)類型不明確）】(三) 存在合并癥或不能耐受順鉑

10、的患者的化療方案:紫杉醇+卡鉑（四）同步化放療方案：1 DDP 50mg/m2，d1、8、29、36+VP-16 50mg/m2，d1-5，d29-33；同期胸部放療（首選）2. DDP 100mg/m2，d1、29+VLB 5mg/m2，每周1次×5，同期胸部放療（首選）3. 紫杉醇45-50mg/m2，輸注1小時(shí)，每周1次；卡鉑AUC=2mg/mL·min,輸注半小時(shí)，每周1次，同期胸部放療（2B類）（研究資料支持含順鉑的方案優(yōu)于含卡鉑的方案，并且順鉑應(yīng)予全量。）（五）序貫化放療方案：1 DDP 100mg/m2，d1、29+VLB 5mg/m2，每周1次×5

11、，d1、8、15、22、29序貫放療2. 紫杉醇200mg/m2，輸注3小時(shí)，每3周1次，2個(gè)周期；卡鉑AUC=6mg/mL·min,2個(gè)周期，序貫胸部放療（六）同步化放療序貫化療：1. DDP 50mg/m2，d1、8、29、36+VP-16 50mg/m2，d1-5，d29-33；同期胸部放療,化放療后再序貫2個(gè)周期的順鉑50 mg/m2和VP-16 50mg/m2（2B類）2. 紫杉醇45-50mg/m2，每周1次；卡鉑AUC=2mg/mL·min，同期胸部放療，序貫2個(gè)周期的紫杉醇200mg/m2和卡鉑AUC=6mg/mL·min （2B類）二、晚期或轉(zhuǎn)移

12、性NSCLC的全身治療：（一）、下列藥物用于治療NSCLC患者，多為聯(lián)合應(yīng)用，有些為單藥使用（如維持治療或二線治療） 順鉑 吉西他濱 異環(huán)磷酰胺 西妥昔單抗 卡鉑 依托泊苷 培美曲塞 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 紫杉醇 伊立替康 厄洛替尼 多西他賽 長(zhǎng)春花堿 吉非替尼 長(zhǎng)春瑞濱 絲裂霉素 貝伐珠單抗（二）、晚期NSCLC:1. 通過(guò)包括分期、體重下降、PS、性別等在內(nèi)的基線預(yù)后因素可預(yù)測(cè)生存。2. 與最佳支持治療相比，含鉑類的化療方案可以延長(zhǎng)生存期，改善癥狀控制，提高生活質(zhì)量。3. 在PS較好的患者中，新藥聯(lián)合鉑類化療的療效達(dá)到較穩(wěn)定的水平：總有效率（ORR）為25%-35%，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）

13、為4-6個(gè)月，中位生存期為8-10個(gè)月，1年生存率為30-40%，2年生存率為10-15%。4. 沒(méi)有哪一種含鉑類的聯(lián)合化療方案明顯優(yōu)于其他含鉑方案。5. PS較差（PS 3-4）的任何年齡的患者都不能從化療（細(xì)胞毒藥物治療）中獲益，這類患者如EGFR突變陽(yáng)性可使用厄洛替尼或吉非替尼（1類）一線治療:1. 貝伐珠單抗+化療或單用化療適用于PS 0-1的晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，貝伐珠單抗應(yīng)用藥至疾病進(jìn)展。2. 西妥昔單抗+長(zhǎng)春瑞濱/順鉑適用于PS 0-2 晚期或復(fù)發(fā)NSCLC患者。3. 厄洛替尼或吉非替尼（1類）適用于EGFR突變陽(yáng)性的患者。4. 有證據(jù)表明，順鉑/培美曲塞用于非鱗癌較順鉑/

14、吉西他濱療效更優(yōu)且毒性更低。5. 首選兩藥聯(lián)合方案；第3個(gè)細(xì)胞毒藥物并沒(méi)有進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，但貝伐珠單抗和西妥昔單抗例外，在未接受過(guò)治療且PS 0-1的NSCLC患者中可以加用貝伐珠單抗或西妥昔單抗。6. 對(duì)于PS為2或老年患者，單藥治療或含鉑的聯(lián)合治療是合理的選擇。7. 全身化療不適于PS為3或4的患者。8. 對(duì)于局部晚期NSCLC，化放療優(yōu)于單用放療，且同步化放療似乎優(yōu)于序貫化放療。9. 對(duì)于晚期、不可治愈性疾病，含順鉑的化療方案優(yōu)于最佳支持治療：可延長(zhǎng)中位生存6-12周，1年生存率提高1倍（提高的絕對(duì)值約10-15個(gè)百分點(diǎn)）。10. 順鉑或卡鉑與以下任何一種藥物聯(lián)合都是有效的：紫杉醇、多

15、西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、依托泊苷、長(zhǎng)春花堿、培美曲塞。11. 新藥/非鉑類聯(lián)合方案在現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示有效和毒性可耐受的情況下，可視為替代方案（如吉西他濱/多西他賽）。12. 如患者明確存在KRAS突變，應(yīng)首先考慮厄洛替尼以外的治療方法。維持治療(包括繼續(xù)維持治療和換藥維持治療)1. 繼續(xù)維持治療：與傳統(tǒng)化療聯(lián)合使用的生物制劑應(yīng)當(dāng)持續(xù)使用至疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，用藥方案應(yīng)按照使該藥物獲得批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行。目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物能夠在4-6個(gè)周期之后用于繼續(xù)維持治療。 在4-6個(gè)周期含鉑兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療之后可使用貝伐珠單抗繼續(xù)維持治療。（

16、1類） 在4-6個(gè)周期順鉑+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗方案治療之后可使用西妥昔單抗繼續(xù)維持治療。（1類） 對(duì)于非鱗癌患者，在4-6個(gè)周期順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療之后可使用培美曲塞繼續(xù)維持治療。2. 換藥維持治療：最近的2項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于一線治療4-6個(gè)周期之后沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，開(kāi)始培美曲塞或者厄洛替尼維持治療能夠帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存和總生存的獲益。 對(duì)于非鱗癌患者，在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4-6個(gè)周期之后開(kāi)始培美曲塞維持治療。 在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4-6個(gè)周期之后開(kāi)始厄洛替尼維持治療（2B類）。 在含鉑兩藥聯(lián)合方案一線化療4-6個(gè)周期之后開(kāi)始多西他賽維持治療（3類） 除了換藥維持治

17、療之外，不予任何治療并密切隨訪患者也是一個(gè)合理的選擇。二線治療：1. 在一線治療期間或之后疾病進(jìn)展的患者，單藥多西他賽、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作為二線治療。 已證實(shí)多西他賽在延長(zhǎng)生存期和改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于最佳支持治療、長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺。 國(guó)外資料顯示培美曲塞的毒性較小，用于腺癌和大細(xì)胞癌患者的治療優(yōu)于多西他賽，但中國(guó)尚未批準(zhǔn)用于NSCLC的二線治療。 已證實(shí)厄洛替尼優(yōu)于最佳支持治療，可顯著延長(zhǎng)生存期，延遲癥狀惡化。 國(guó)際臨床研究（ISEL試驗(yàn)）顯示吉非替尼與最佳支持治療相比，可延長(zhǎng)東方人和不吸煙的患者的TTP和中位生存時(shí)間。三線治療：1. 已證實(shí)就生存期而言，厄洛替尼優(yōu)于最佳

18、支持治療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 對(duì)于未用過(guò)酪氨酸激酶抑制劑的患者，吉非替尼可作為三線治療。注：1. 貝伐珠單抗+化療的治療標(biāo)準(zhǔn)：非鱗癌，無(wú)咯血史。貝伐珠單抗不應(yīng)單藥使用，除非作為與化療聯(lián)合后的維持治療。2. 有證據(jù)表明，順鉑培美曲塞用于非鱗癌較順鉑/吉西他濱療效更優(yōu)且毒性更低。(Scagliotti GV,Parikh P,von Pawal J,et al.Phase study comparing cisplstin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with adv

19、anced-stage NSCLC,J Clin Oncol 2008;26:3543-3551)3. 對(duì)于PS評(píng)分為2的患者，應(yīng)選擇性地予以足量順鉑。4. 培美曲塞不建議用于鱗癌患者。5. 貝伐珠單抗、西妥昔單抗、培美曲塞國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于NSLCL的一線治療。6. 貝伐珠單抗、西妥昔單抗、培美曲塞國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于NSLCL的維持治療。具體化療方案：非小細(xì)胞肺癌 MAP方案-每28天重復(fù) 絲裂霉素 8MG/M2 IV 第1,5,10天 長(zhǎng)春地辛 3MG/M2 IV 第1,9天 順鉑 120MG/M2 IV 第1,5天 CAP方案-第28天重復(fù) 環(huán)磷酰胺 400MG/M2 IV 第1天 阿霉素

20、40MG/M2 IV 第1天 或 表阿霉素 60-80MG/M2 IV 第1天 順鉑 100MG/M2 IV 第1天 CE方案-第21天重復(fù) 卡鉑 325MG/M2 IV 第1天 依托泊苷 100MG IV 第1-5天 NP方案-每4周為1周期 長(zhǎng)春瑞賓(諾維本) 25-30MG/M2 IV 第1,8,15,22,29天 順鉑 120MG/M2 IV 第1,29天 PEV方案-每21天 重復(fù) 順鉑 70MG/M2 IV 第1天 表阿霉素 70MG/M2 IV 第1天 依托泊苷 100MG/M2 IV 第1-3天 ICE方案-每28天重復(fù) 異環(huán)磷酰胺 1G/M2 IV 第1天(3小時(shí)) MESN

21、A 500MG/M2 IV 0,4,8,12小時(shí)(在IFO治療后) 依托泊苷 100MG/M2 IV 第1-3天 卡鉑 120MG/M2 IV 第1-3天 PC方案-每21天重復(fù) 紫杉醇 135-175MG/M2 IV 第1天 卡鉑 AUG6.0-7 IV 第2天 MIP方案-每21天重復(fù) 絲裂霉素 6MG/M2 IV 第1天 異環(huán)磷酰胺 3G/M2 IV(三小時(shí)) 第1天(并用MESNA預(yù)防出血性膀胱炎) 順鉑 50MG/M2 IV 第1天 EP方案+放療-21天重復(fù) 周 1 2 3 4 5 6 7 8 天 1 8 15 22 29 36 43 50 順鉑 (40MG/M2) 依托泊苷 (5

22、0MG)口服膠囊 50MG隔日1次并隔日2次 放療 (1.2GY)(總量69.6GY)共6周,每天1.2GY.每周5天 T+放療方案 紫杉醇 60MG/M2 IV 每周1次*6(三小時(shí)) 放療 原發(fā)灶60GY 和化療同步進(jìn)行*6周 淋巴結(jié)40GY PC方案+放療-每21天重復(fù) 紫杉醇 50MG/M2 IV 每周1次 卡鉑 AUG2.0 IV 每周1次 放療 2GY/天 IV 每周5共66GY 放療后3周開(kāi)始 紫杉醇 175MG/M2 IV 第1天 卡鉑 AUG6.0 IV 第1天 多西紫杉醇單藥方案-21天重復(fù) 100MG/M2 IV 第1天 DP方案-21天重復(fù) 多西紫杉醇 75MG/M2 IV 第1天 順鉑 75MG/M2 IV 第1天 DN方案-25天重復(fù) 多西紫杉醇 75MG/M2 IV 第1天(開(kāi)始前一天口服地米8MG*3) 長(zhǎng)春瑞賓 25MG/M2 IV 第1,8天 培美曲塞聯(lián)合順鉑-21天重復(fù) 培美曲塞 500MG/M2 IV 第1天 順鉑 75MG/M2 IV 第1天 2周期后行2周期放化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌 CAV方案-21天重復(fù) 環(huán)磷酰胺 1G/M2 IV 第1天 阿霉素 45-50MG/M2 IV 第1天 長(zhǎng)春新堿 1MG/M2 IV 第1天 CE方案-21天重復(fù) 卡鉑 100MG/M2 IV 第1-3天 依托泊苷 120MG/M2 IV 第1