腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考

1、腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)分析與冷靜思考 目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 古代免疫學(xué)臨床實(shí)踐古代免疫學(xué)臨床實(shí)踐中國古代免疫實(shí)踐的傳播1900S19852010S免疫治療的發(fā)展傳統(tǒng)療法 手術(shù)切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療 調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)展趨勢(shì)免疫治療的發(fā)展腫瘤免疫藥物治療的歷史三代腫瘤免疫治療藥物IPILIMUMAB(百時(shí)美施貴寶)PEMBROLIZUMAB(默克)T-VEC(安進(jìn))Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開發(fā)中CAR-T(諾華)BLINAT

2、UMOMAB(安進(jìn))SIPULEUCEL-T(DENDREON，現(xiàn)為威朗制藥)NIVOLUMAB(百時(shí)美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代ANTI-PD-L1NSCLCMedian OS (95% CI), moOverall (N = 129)9.9 (7.8, 12.4)8060402000123456781294927201716310YEARSNO. AT RISKOS (%)1 Y OS, 42%2 Y OS, 24%3 Y OS, 18%5 Y OS, 16%100免疫治療帶來治愈的希望FIVE-YEAR OVERALL SURVIVAL FROM THE CA2

3、09-003 STUDY OF NIVOLUMAB IN IN NSCLCBRAHMER, AACR 2017目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 免疫細(xì)胞發(fā)揮重要作用的臨床證據(jù)某些類型腫瘤中，免疫細(xì)胞 (如T細(xì)胞) 存在，則臨床預(yù)后較好.13晚期少轉(zhuǎn)移征象少生存期延長復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降當(dāng)免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAG S F ET AL. N ENGL J MED. 2005

4、;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860-867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.腫瘤T細(xì)胞T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)檢測并破壞腫瘤細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T 細(xì)胞未活化T 細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞4. T 細(xì)胞通過釋放溶解酶或誘導(dǎo)凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞.3. 活化 T細(xì)胞回遷至腫瘤.2. 樹突狀細(xì)胞激活淋巴結(jié)中幼稚T細(xì)胞1. 腫瘤細(xì)胞釋放抗原并被樹突狀細(xì)胞捕獲MAY

5、KF JR ET AL. IN: PRENDERGAST GC, JAFFEE EM, EDS. CANCER IMMUNOTHERAPY, 2ND ED. ELSEVIER; 2013:101-113.免疫檢查點(diǎn)調(diào)控T細(xì)胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264. 免疫檢查點(diǎn), 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫應(yīng)答的不同階段發(fā)揮作用以調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間和水平.檢查點(diǎn) 檢查點(diǎn) 腫瘤活化T 細(xì)胞未活化T 細(xì)胞淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞未活化T 細(xì)胞MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T 細(xì)胞通過M

6、HC/抗原相互作用識(shí)別腫瘤從而介導(dǎo)IFN 的釋放和上調(diào)腫瘤的PD-L1/2通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細(xì)胞的相互作用而激活T細(xì)胞T細(xì)胞受體T細(xì)胞受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細(xì)胞NFBOTHERPI3K腫瘤細(xì)胞IFNIFNRSHP-2SHP-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.逃逸ELIMINATIONEquilibrationEscape平衡免疫抑制增強(qiáng)清除免疫編輯（IMMUNOEDITING）的三個(gè)階段MARK YARCHOAN ET AL

7、. NATURE REVIEWS CANCER. 2017免疫平衡影響腫瘤結(jié)局負(fù)向調(diào)節(jié)正向調(diào)節(jié)免疫編輯（再平衡）樹突狀細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞清除ELIMILATION平衡EQUILIBRATION逃逸ESCAPE1.DUNN GP, ET AL. NAT IMMUNOL. 2002 NOV;3(11):991-8. 2.BLANKENSTEIN T ET AL ( 2012 ) NATURE REVIEWS CANCER 12: 307 3133.SCHREIBER T.H. ET AL ( 2010 ) SEMIN. IMMUNOL. 105

8、 - 112調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他16Active immunotherapy主動(dòng)免疫治療腫瘤免疫治療CANCER IMMUNOTHERAPYPassive immunotherapy被動(dòng)免疫治療Antigen-dependentAntigen-independentTreatmentVaccinesRegulation of T cellsTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TCheckpoint inhibitorsAnti-CTLA-4 antibodyAnti-PD-1antibodyAn

9、ti-PD-L1 antibody Immune System ModulatorsTherapeuticAntibodyCell therapyAntibody-drug conjugates Adoptive cell transferCytokinesBCGThymalfasinNONSPECIFICSPECIFICSPECIFICSPECIFICNONSPECIFIC腫瘤免疫治療分類細(xì)胞過繼免疫治療（ADOPTIVE T CELL TRANSFER, ACT）CHRISTOPHER A. KLEBANOFFET AL. NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY.

10、 2014-淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LYMPHOKINE-ACTIVATED KILLER CELL, LAK）-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CYTOKINE-INDUCED KILLER CELL, CIK）-腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞（TUMOR-INFILTRATING LYMPHOCYTE, TIL）-嵌合抗原受體T細(xì)胞（CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL, CART CELL） 癌癥疫苗和治療性抗體GEORGE J. WEINER. NATURE REVIEWS CANCER. 2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預(yù)防（CANCER IMMUNOPREVENTION）所

11、用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, ADCS ）癌癥疫苗作用機(jī)制癌癥治療性抗體作用機(jī)制抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS）CTLA-4抑制劑（抑制劑（CTLA4 inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑抑制劑（PD-1 inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑抑制劑（PD-L1 inhibitor） atezolizumabdurvalumabavel

12、umab LEE S. SCHWARTZBERG. POST-ASCO IMMUNOTHERAPY HIGHLIGHTS 免疫聯(lián)合治療（IMMUNE COMBINATION THERAPY）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFR TKI免疫聯(lián)合立體定向放療免疫聯(lián)合立體定向放療（IMMUNOTHERAPY AND STEREOTACTIC ABLATIVE RADIOTHERAPY, ISABR） Ipilimumab + nivolumab Tremelimumab + durvalumab Enhance T-cell stimulation (vaccines) New

13、 agents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞，免疫抑制細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質(zhì)，能夠增強(qiáng)免疫識(shí)別。產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng) （abscopal effect ）化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物免疫治療的反應(yīng)模式WEEKS -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進(jìn)展超進(jìn)展HYPERPROGRESSI

14、ON原發(fā)性抵抗（耐藥）原發(fā)性抵抗（耐藥）PRIMARY RESISTANCE適應(yīng)性抵抗（耐藥）適應(yīng)性抵抗（耐藥）ADAPTIVE RESISTANCE假性進(jìn)展假性進(jìn)展PSEUDOPROGRESSION獲得性抵抗（耐藥）獲得性抵抗（耐藥）ACQUIRED RESISTANCELONG-TERM RESPONSEADAPTED FROM WOLCHOK JD, ET AL. CLIN CANCER RES. 2009 TUMOR BURDEN免疫治療的評(píng)價(jià)和毒副反應(yīng) IRECIST基于免疫治療的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST FOR IMMUNE-BASED THERAPEUTICS, IREC

15、IST2013 IRC2017 IRECIST2009 RECIST靶病灶直徑總和增加20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負(fù)荷較最低值增加25%（在任意時(shí)間點(diǎn)）SLD較基線或最低值增加 20%；最佳緩解可能在多次評(píng)價(jià)PD之后出現(xiàn)；只計(jì)算基線可測量病灶。第1次記錄PD后4 周進(jìn)行確認(rèn)。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMAZIERES J, ET AL. ASCO 2016 ABSTRACT 9032.免疫治療相關(guān)的毒副反應(yīng)（IMMUNE-RELATED ADVERSE EFFECTS, IRAE）免疫治療的評(píng)價(jià) 治療前后脈管及基因檢

16、測 DCE-MRI（密度增強(qiáng)磁共振成像） 監(jiān)測腫瘤和分?jǐn)?shù)血容量(FBV) 計(jì)算出容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(KTRANS)、增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通過DDPCR對(duì)基因突變進(jìn)行檢測腫瘤突變負(fù)荷（TUMOR MUTATION BURDEN, TMB；TUMOR MUTATION LOAD, TML）新抗原（NEOANTIGEN）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MICROSATELLITE INSTABILITY, MSI）錯(cuò)配修復(fù)（MISMATCH REPAIR）免疫治療效果預(yù)測 一、遺傳學(xué)標(biāo)記下一代基因測序（NGS）全基因組測序（WGS）全外顯子測序（WES）驅(qū)動(dòng)基因（DR

17、IVER GENE）錯(cuò)配修復(fù)基因（MISMATCH REPAIR GENE），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學(xué)（MUTANOME）突變負(fù)荷（TMB）新抗原（NEOANTIGEN）DMMRPMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測評(píng)價(jià)分析二、腸道微生物群含有特定微生物群（MICRPBIOTA，MICROBIOME），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（ANTIBIOTICS）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應(yīng)微生物群調(diào)節(jié)治療，包括益生菌（PROBIOTICS）、益生元（PREBIOTICS）、合生元（SYNBIOTICS）糞便移植（FECAL

18、TRANSPLANT）或具有協(xié)同抗腫瘤作用V TIZOU M, ET AL. SCIENCE. 2015; SIVAN A, ET AL. SCIENCE. 2015; CHAPUT N, ET AL. ANN ONCOL. 2017三、免疫表型（IMMUNE PHENOTYPES）免疫表型評(píng)分（IMMUNOPHENOSCORE）：基于腫瘤免疫重要的成份表達(dá)情況進(jìn)行打分，包括MHC分子、免疫調(diào)節(jié)因子、效應(yīng)細(xì)胞和抑制性細(xì)胞免疫表型圖IMMUNOPHENOGRAMPD-1抗體有反應(yīng)抗體有反應(yīng)CHAROENTONG P, ET AL. CELL REP. 2017 JAN 3;18:248-262.

19、PD-1抗體無反應(yīng)抗體無反應(yīng)COLD TUMOR HOT TUMOR目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進(jìn)展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 熱點(diǎn)中的冷靜思考 聯(lián)合治療，如何聯(lián)合? 腫瘤微環(huán)境的 影響力有多大?毒副反應(yīng)的本質(zhì)?免疫治療 的可及性？聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?GAINOR JF,ET AL.J CLIN ONCOL 2016.研究人群設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)ClinicalT IDCheckMate 026PD-L1陽性NSCLCNivolumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate 227PD-L1陽性及PD-L1陰性NSCLC

20、隊(duì)列PD-L1陽性隊(duì)列：Nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs. 鉑類兩藥化療PD-L1陰性隊(duì)列：Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab + 鉑類兩藥化療 vs. 鉑類兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE 024PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE 042PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE 189NSCLC非鱗癌鉑類-培美曲賽 Pembrolizu

21、mab PFSNCT02578680IMpower 110PD-L1陽性NSCLC非鱗癌Atezolizumab vs. 鉑類+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower 111PD-L1陽性NSCLC鱗癌Atezolizumab vs. 鉑類+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower 130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower 131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02

22、367794IMpower 150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇貝伐珠單抗 vs. 卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumab vs. durvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02542293進(jìn)行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“ME TOO” TOO MUCHNIVOLU + NIVOLU + IPILIMU PD-1抑制單抗 CTLA-4抑制單抗 B

23、MS 入組的77例患者均為未經(jīng)過化療的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者，因此相當(dāng)于評(píng)估了評(píng)估了OPDIVOOPDIVO聯(lián)聯(lián)合合YERVOYYERVOY在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中的在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中的療效療效。CHECKMATE 012 研究結(jié)果重磅炸彈！聯(lián)合 增效1. SAMIR N. KHLEIF CLINICAL CANCER RESEARCH 20172. BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH 2017 OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。 OX40+PD-1(DELAY)：在兩種腫

24、瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展延遲。 該項(xiàng)研究結(jié)果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時(shí)機(jī)的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行先后順序的測試。 BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH 2017 至2017年8月底PFSOSMYSTIC III期臨床試驗(yàn) IMVIGOR211臨床研究中 PEM在復(fù)發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究 DURVA 、DURVA+TREME VS 含鉑化療方案 NSCLCATEZO VS 化療 局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 目前腫瘤免疫治療的真實(shí)有效率

25、約為20-40 未知及未解決的問題依然很多！腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?根據(jù)相關(guān)的T細(xì)胞類型可將大腸癌分為三種類型免疫“荒漠”(COLD TUMOR)CD8+ T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤使T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生關(guān)聯(lián)炎癥性（HOT TUMOR）CD8+ T細(xì)胞浸潤，但為非功能性加速T細(xì)胞應(yīng)答或解除T細(xì)胞應(yīng)答抑制大部分大部分mCRC腫瘤無腫瘤無T細(xì)胞細(xì)胞 對(duì)對(duì)PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨(dú)治療無響應(yīng)通路抑制劑單獨(dú)治療無響應(yīng)MSI-高高 (5%)MSS更可能對(duì)單獨(dú)更可能對(duì)單獨(dú)PD-L1/PD-1通路通路抑制劑治療有響應(yīng)抑制劑治療有響應(yīng)KIM AND CHEN. ANN ONCOL 2016HEGDE ET AL. CLIN CANCER RES 2016如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉(zhuǎn)化為炎癥性？免疫“荒漠”CD8+ T細(xì)胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細(xì)胞積聚但并未有效浸潤使T細(xì)胞與腫瘤