清晨高血壓管理

1、生命不息 始于清晨高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)策略探討柳剛山東大學(xué)腎臟病研究所山東大學(xué)第二醫(yī)院目錄 清晨血壓在CKD患者中應(yīng)引起重視 長(zhǎng)效+足劑量：雙管齊下提升CKD患者清晨血壓控制率 雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控CKD患者“早高峰”地球的自轉(zhuǎn)帶來(lái)了晝夜的交替，為了適應(yīng)這種晝夜環(huán)境周期性的變化，生物界的各種功能都有明顯的晝夜節(jié)律。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化，人體內(nèi)發(fā)育出一種特殊的功能生物鐘，用來(lái)協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律。機(jī)體內(nèi)各種不同的生理活動(dòng)按一定的時(shí)間順序發(fā)生變化，這種變化的節(jié)律稱為生物節(jié)律。道德經(jīng)第四十二章“道生一，一生二，二生三，三生萬(wàn)物?！背Ｒ?jiàn)的生物節(jié)律有三類以血壓為例，絕大多數(shù)正常人在一天

2、24小時(shí)中血壓呈規(guī)律性波動(dòng)近日節(jié)律近日節(jié)律：24小時(shí)為一周期小時(shí)為一周期超日節(jié)律超日節(jié)律：一周期明顯短于：一周期明顯短于24小時(shí)小時(shí)亞日節(jié)律亞日節(jié)律：一周期明顯長(zhǎng)于：一周期明顯長(zhǎng)于24小時(shí)小時(shí)2004全國(guó)時(shí)間生物醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議侵入性測(cè)量方法侵入性測(cè)量方法汞柱血壓計(jì)汞柱血壓計(jì)可觀測(cè)一段時(shí)間內(nèi)（通常24h內(nèi))的血壓變化1905年，俄國(guó)醫(yī)生Korotkoff發(fā)現(xiàn)了克氏音，憑借克氏音來(lái)測(cè)量血壓的汞柱血壓計(jì)成為最常用的測(cè)量方法，但是難以反映血壓的波動(dòng)性1733年, Reverend Stephen Hales首次在馬的動(dòng)脈中測(cè)量到血壓隨著血壓監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)步，血壓波動(dòng)越來(lái)越受到重視動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)24

3、h血壓呈勺型變化 1988年, OBrien 首次報(bào)道正常血壓呈勺型變化，而夜間血壓不降低或降低過(guò)度則稱為非勺型。OBrien E, Sheridan J, OMalley K. Dippers and non-dippers. Lancet.1988;ii:397.6PM午夜6AM中午清醒睡眠清醒入睡起床晚間血壓最低血壓睡醒前血壓清晨血壓mmHg200150100 50Hypertension. 2010;56:765-773動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血壓存在24h生物節(jié)律清晨醒清晨醒后后2-6小時(shí)（約小時(shí)（約6-10am）達(dá)高峰）達(dá)高峰，白天血壓高于夜，白天血壓高于夜間血壓，凌晨間血壓，凌晨2-3點(diǎn)血壓

4、點(diǎn)血壓最低最低How we optimize benefits of How we optimize benefits of pharmacotherapy?pharmacotherapy?JACC Vol. 57, No. 20, 2011；17, 2011:202930高血壓的治療主要目的平穩(wěn)降低整體血壓水平維持夜間血壓適度下降抑制清晨覺(jué)醒后的血壓驟升最終維持血壓正常節(jié)律，有效保護(hù)靶器官和減少心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。Hypertension: A Companion to Brenner and Rectors The Kidney2004全國(guó)時(shí)間生物醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)高血壓時(shí)間治療學(xué)的重要靶點(diǎn)：晨峰血

5、壓晨峰血壓多少鮮活的生命，在晨光中永遠(yuǎn)沉睡高秀敏猝于2005年8月18日凌晨王小波猝于1997年4月11日凌晨馬季猝于2006年12月20日清晨白一冰*猝于2014年11月22日清晨*解放軍第309醫(yī)院微創(chuàng)骨科主任，我國(guó)著名微創(chuàng)脊柱內(nèi)鏡專家2003年首次報(bào)道晨峰血壓與卒中相關(guān)“my group first demonstrated that exaggerated morning surge in BP constitutes a risk for stroke independent of 24-hour”首次利用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)晨峰血壓與卒中存在關(guān)聯(lián)，是降壓治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Circul

6、ation 2003;107;1401-1406晨峰血壓與心血管風(fēng)險(xiǎn)存在拐點(diǎn)效應(yīng)晨峰血壓與心血管事件的關(guān)系并不是呈直線關(guān)系，而是存在一個(gè)拐點(diǎn)。Hypertension. 2010;55:1040-1048.當(dāng)清晨夜間血壓差值37.0 mm Hg ，全因死亡全因死亡（HR=1.32,95%CI1.098-1.59，P=0.004）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加當(dāng)清晨夜間血壓差值37.0 mm Hg，心心血管事件血管事件（HR=1.30,95%CI1.06-1.60，P=0.01）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加晨峰血壓是發(fā)現(xiàn)早期血管病變最好的時(shí)間窗清晨是發(fā)現(xiàn)早期血管損傷如小血管重塑和內(nèi)皮功能異常的最佳時(shí)間窗Journal of Hy

7、pertension 2007, 25:15731575未控制的清晨高血壓：心血管事件“早高峰”幕后推手血管損傷靶器官損傷事件晨峰血壓內(nèi)皮功能障礙左室肥厚、蛋白尿頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚心肌梗死、卒中、死亡“晨峰血壓事件鏈”1.Lehmann MV, et al. Int J Cardiol. 2013;168(3):2255-63. 2.Redn J, et al. Blood Pressure Monitoring 2002, 7:111-116清晨急性心梗和卒中事件分別占全天的76%1和37%2清晨血壓未達(dá)標(biāo)患者心血管/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高縱斷面隨訪研究，入選400例2型糖尿病患者，基線時(shí)應(yīng)用家庭血壓

8、標(biāo)準(zhǔn)將患者分為清晨血壓達(dá)標(biāo)和非達(dá)標(biāo)兩組；觀察隨訪6年后，評(píng)價(jià)達(dá)標(biāo)與不達(dá)標(biāo)兩組主要終點(diǎn)事件（死亡）和次要終點(diǎn)事件（新發(fā)或惡化的大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥）的差異Clin Exp Hypertens. 2010 May;32(3):184-92. 3.87 倍全因死亡2.85倍CHD/CVD新發(fā)或惡化1.06倍腎病/視網(wǎng)膜病變清晨血壓未達(dá)標(biāo) vs. 達(dá)標(biāo) 患者p=0.02p=0.01p=0.01晨峰血壓導(dǎo)致尿蛋白水平升高大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2014;36(2):149納入206例輕中度原發(fā)性高血壓病患者，行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，按照清晨血壓（6：008：00平均血壓-夜間最低值）分為晨峰組(28m

9、mHg)和非晨峰組。依據(jù)24 h尿微量白蛋白及腎功能生化測(cè)定，觀察并比較患者晨峰血壓對(duì)腎功能損傷的影響105.9590.9880859095100105110晨峰組非晨峰組尿蛋白（mg/24h）清晨血壓控制不佳，腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加納入104例老年35期CKD患者，在3915個(gè)月隨訪中，每6個(gè)月測(cè)量測(cè)量家庭清晨和夜間血壓，連續(xù)7天取平均值，評(píng)價(jià)家庭血壓達(dá)標(biāo)與腎臟事件的關(guān)系Hypertens Res. 2009 Dec;32(12):1123-9. 對(duì)于CKD患者診室血壓達(dá)標(biāo)與否并不能很好的預(yù)示腎臟預(yù)后基線清晨血壓達(dá)標(biāo)較不達(dá)標(biāo)患者腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低近4倍橫斷面研究，納入10271例高血壓患者，

10、其中3227例確診CKD，均進(jìn)行48h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，并測(cè)量其他相關(guān)血壓指標(biāo)Chronobiol Int. 2013 Mar;30(1-2):145-58. CKD患者的清晨血壓顯著升高20.215.90510152025晨峰血壓,mmHgSBPDBPCKD患者清晨血壓控制率更低納入104例老年35期CKD患者，在3915個(gè)月隨訪中，每6個(gè)月測(cè)量測(cè)量家庭清晨和夜間血壓，連續(xù)7天取平均值，評(píng)價(jià)家庭血壓達(dá)標(biāo)情況2. Hypertens Res. 2009 Dec;32(12):1123-9. 54.6%62.5%50%55%60%65%共納入早晨7：0010：00之間于心內(nèi)科門(mén)診就診的高血壓患者21

11、87例，測(cè)量血壓并記錄使用的降壓藥物情況1. 中華心血管病雜志.2013;41:587-589一般高血壓患者1CKD患者2未達(dá)標(biāo)患者比例%1. 指診室血壓140/90的患者（糖尿病130/80）比例2. 指家庭血壓SBP135的患者比例清晨血壓降低一小步，預(yù)后改善一大步清晨（1:00am-6:00am）血壓是心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子1. ASCOT ABPM亞研究，納入1905例ACSOT研究中接受過(guò)多次動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量的患者，隨訪5.5年，比較氨氯地平培哚普利和阿替洛爾芐氟噻嗪兩組治療前后9:00AM21:00PM及1:00AM6:00AM平均血壓降幅差異。2. ASCOT-BPLA研究，納入

12、19257例高血壓患者，隨機(jī)予氨氯地平培哚普利或阿替洛爾芐氟噻嗪治療，隨訪5.5年后評(píng)價(jià)兩種降壓策略的心血管保護(hù)療效。1.ASCOT Investigators. Journal of Hypertension 2009, 27:876885. 2.Bjrn Dahlf, et al. Lancet. 2005; 366: 895906.雅施達(dá)氨氯地平 vs. 阿替洛爾芐氟噻嗪清晨血壓升高是促發(fā)心腦血管事件的重要因素，因此有效控制清晨血壓具有重要的臨床意義清晨血壓是血壓管理從關(guān)注降壓的量，轉(zhuǎn)變?yōu)榻祲旱馁|(zhì)，是進(jìn)入血壓管理時(shí)代的標(biāo)志之一提高對(duì)清晨血壓的認(rèn)識(shí).可降低各種心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率，減緩并

13、逆轉(zhuǎn)中國(guó)心腦血管事件持續(xù)高發(fā)趨勢(shì)清晨血壓管理的中國(guó)專家指導(dǎo)建議2014公布有效控制清晨血壓具有重要的臨床意義中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)高血壓學(xué)組. 中華心血管病雜志.2014;42:721-725.清晨血壓：24h血壓達(dá)標(biāo)管理的突破口中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.目錄 清晨血壓在CKD患者中應(yīng)引起重視 長(zhǎng)效+足劑量：雙管齊下提升CKD患者清晨血壓控制率 雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控CKD患者“早高峰”清晨血壓管理與治療方案密切相關(guān)中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.1.2.清晨血壓臨床管理的中國(guó)專家指導(dǎo)建議2014：選擇半衰期24h藥物，控制清晨血

14、壓的關(guān)鍵中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)高血壓學(xué)組. 中華心血管病雜志.2014;42:721-725.推薦的治療原則包括：1. 選擇半衰期24小時(shí)的降壓藥物2. 安全可長(zhǎng)期堅(jiān)持使用3. 對(duì)單純清晨高血壓患者，可調(diào)整服藥時(shí)間4. 使用心腦獲益臨床證據(jù)充分的藥物藥物半衰期：藥物是否長(zhǎng)效的重要指標(biāo)藥物的半衰期一般指藥物自體內(nèi)消除半量（或藥物濃度減少50%）所需的時(shí)間1。一般情況下，藥物的給藥間隔是與半衰期密切相關(guān)的。多數(shù)藥物的給藥時(shí)間間隔約等于1個(gè)半衰期。半衰期短或很短的藥物，要維持治療水平，需要頻繁給藥。21. 新編藥物學(xué). 16版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007:92. 藥物動(dòng)力學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版

15、社，1998:2600%50%100%150%200%250%024487296120144168藥物B-半衰期30h半衰期24h藥物，血藥濃度穩(wěn)定，避免藥物性血壓波動(dòng)1. 新編藥物學(xué). 16版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007:92. 藥物動(dòng)力學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1998:2600%20%40%60%80%100%120%024487296藥物A-半衰期6h小時(shí)小時(shí)血漿藥物濃度占單劑藥物峰濃度的比例半衰期短，血漿藥物濃度波動(dòng)明顯半衰期長(zhǎng)，血漿藥物濃度趨于平穩(wěn)給藥半衰期24h的藥物，有效避免“清晨空窗期”高血壓患者一般晨起服藥，選擇短效降壓藥物無(wú)法覆蓋全天，使得清晨血壓難以控制覺(jué)醒入睡清

16、晨藥效空窗中午晚飯午夜清晨血壓無(wú)法有效控制清晨血壓升高SBP藥效孫寧玲. 中華高血壓雜志.2014,22(6):514-515.中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.VALUE：短半衰期藥物最后4h（2024h）血壓控制顯著劣于長(zhǎng)半衰期藥物VALUE研究入選高危高血壓患者，隨機(jī)予基于纈沙坦或氨氯地平的降壓方案治療。該亞研究入選VALUE研究隨訪1年后的659例CVD高危高血壓患者，受試者早上服藥，并在隨后的25小時(shí)內(nèi)、每20分鐘測(cè)量一次血壓，以觀察兩種降壓方案對(duì)動(dòng)態(tài)血壓的療效。服藥后的最后4h時(shí)間段內(nèi)，氨氯地平(T1/230h)較纈沙坦(T1/26-9h)顯著降低2.7 mmH

17、g（p=0.03）氨氯地平與纈沙坦SBP平均差，mmHgJournal of Hypertension 2007, 25:707712Value ABP亞研究長(zhǎng)效降壓藥物提升清晨血壓控制率氨氯地平 半衰期3550h替米沙坦，半衰期20h晨峰血壓陽(yáng)性率68%晨峰血壓陽(yáng)性率42%福建醫(yī)藥雜志. 2011;33(5):110納入200例晨峰血壓患者，隨機(jī)分為氨氯地平和對(duì)照組（替米沙坦，半衰期20小時(shí)）降壓治療，治療前后測(cè)量AMBP，評(píng)價(jià)兩組對(duì)早晨平均血壓（6：00AM 中午）的影響足劑量，更強(qiáng)降壓療效：掌控清晨血壓的又一保證-13-12-11-10-9-8-7-6-5噻嗪利尿劑CCBACEIARB受

18、體阻滯劑半劑量全劑量雙倍劑量meta分析，納入354項(xiàng)使用ACEI、ARB、利尿劑、受體阻滯劑或CCB治療的RCT降壓研究。BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1427.平均收縮壓降幅，mmHg常用降壓藥物隨著藥物劑量的增加，降壓療效也在升高足劑量，進(jìn)一步延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間2015年3月，第一屆中國(guó)血壓監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)會(huì)議上，中國(guó)高血壓聯(lián)盟與中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)討論通過(guò)了動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)中國(guó)專家共識(shí)初稿共識(shí)強(qiáng)調(diào)足劑量RAASi，直擊晨峰病生理機(jī)制，更有利于CKD患者清晨血壓的控制Kario K, et al. J Am Soc Hypertens. 2008;2:397-402.晨

19、峰血壓組織RAAS激活晨起RAAS激活氧化應(yīng)激等協(xié)同作用血管損傷心血管事件RAAS抑制足劑量RAASiCKD患者腎臟損傷、血容量RAAS過(guò)度激活加重足劑量RAASi：更好地控制清晨乃至24h血壓303例輕中度高血壓患者，隨機(jī)予以安慰劑或不同劑量的地拉普利治療8周，其中65例在基線時(shí)及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)接受動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)不同劑量地拉普利的降壓療效。Adv Ther. 2006 May-Jun;23(3):421-32.*P0.05;與安慰劑相比P24h)，消除清晨空窗期足劑量是保證足劑量提升降壓療效，帶來(lái)更好清晨血壓控制兩手抓,兩手都要硬發(fā)展就是硬道理目錄 清晨血壓在CKD患者中應(yīng)引起重視 長(zhǎng)效+足

20、劑量：雙管齊下提升CKD患者清晨血壓控制率 雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控CKD患者“早高峰”雅施達(dá)：半衰期超過(guò)30h，能更有效控制清晨血壓硝苯地平非洛地平氨氯地平3050h12h31116h2常見(jiàn)CCB半衰期纈沙坦氯沙坦福辛普利奧美沙坦厄貝沙坦培哚普利 30h46h913h6常見(jiàn)RAASi半衰期6-9h81115h512h719. 美國(guó)FDA網(wǎng)站的藥品說(shuō)明書(shū): 雅施達(dá)藥理學(xué)特性更優(yōu) 脂溶性更高 1. 美國(guó)FDA培哚普利說(shuō)明書(shū)2. Postgraduate Medicine. 2013; 125:154-168組織親和力*DD5010-11 *組織親和力：決定ACE

21、I對(duì)組織ACE的抑制作用01234567培哚普利2 喹那普利 雷米普利 依那普利 福辛普利 卡托普利FDA: 培哚普利拉在血漿中的大部分在3到10小時(shí)內(nèi)被清除，余下部分從血漿/組織ACE結(jié)合部位緩慢解離，因此，延長(zhǎng)的終末消除半衰期為30-120小時(shí)。1雅施達(dá)高脂溶性，確保持久降壓雅施達(dá)8mg 最佳降壓量效比納入10例21-33歲、血壓正常的健康受試者，隨機(jī)分別服用兩種劑量的培哚普利(2、4、8或16mg，不同劑量服藥間隔時(shí)間為1周)，每種劑量的作用在5例受試者中進(jìn)行評(píng)估。于服藥后0、1、2、4、8、12、24小時(shí)分別檢測(cè)ACE活性。評(píng)價(jià)不同劑量培哚普利對(duì)血漿ACEACE活性的影響。Bussie

22、n JP, et al. Clin Pharmacol Ther .1986; 39: 554-8.血漿ACE活性(%)時(shí)間(小時(shí))從4mg增至8mg時(shí),ACE活性下降最顯著雅施達(dá)8mg降壓療效顯著強(qiáng)于起始劑量4mg前瞻性多中心開(kāi)放性研究，納入1004例12級(jí)高血壓患者，基線血壓為155.8/92.8mmHg，使用培哚普利4 mg或8 mg起始降壓，治療2周后隨訪Journal of Hypertension. 2013; 31(e-Suppl):e181.雅施達(dá)8mg：控制晨峰血壓優(yōu)于其他RAASi Nedogoda SV. et al. Clin Drug Investig. 2013;3

23、3:553-561.隨機(jī)、單盲、平行研究，120例肥胖合并高血壓患者，分為4組，每組30例，隨機(jī)予以培哚普利8mg/日，依那普利20mg/日、氯沙坦100mg/日和替米沙坦80mg/日， （基線血壓分別為：156/99mmHg，153/97mmHg，152/97mmHg，157/97mmHg)，治療6個(gè)月，監(jiān)測(cè)晨峰血壓等24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)。Nedogoda SV. et al. Clin Drug Investig. 2013;33:553-561.隨機(jī)、單盲、平行研究。納入120例肥胖合并高血壓患者，分為4組，每組30例，隨機(jī)予以培哚普利8mg/日（基線血壓：156/99mmHg），依那普

24、利20mg/日（基線血壓：153/97mmHg）、氯沙坦100mg/日（基線血壓：152/97mmHg）和替米沙坦80mg/日(基線血壓：157/97mmHg)，治療6個(gè)月，監(jiān)測(cè)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓。評(píng)估四種RAAS抑制劑的降壓療效。-22-12雅施達(dá)8mg8mg氯沙坦 100mg100mg0-10-20-3024小時(shí)平均收縮壓降幅（mmHg）替米沙坦80mg80mg-15*與基線相比p0.05#與雅施達(dá)8mg相比p0.05*#-11依那普利20mg20mg#雅施達(dá)8mg，以晨峰血壓為突破口，更強(qiáng)效控制24小時(shí)血壓雅施達(dá)顯著降低大量蛋白尿尿白蛋白尿排泄(g/24h) Nosrati S, et al. Am J Nephrol.1997;17:511-501234567培哚普利治療前培哚普利治療后P3g/24h），其中11例患者接受