原料藥制備工藝研究及中試放大

1、l引言引言l原料藥制備工藝研究及評價要點原料藥制備工藝研究及評價要點l化學(xué)原料藥的中試放大化學(xué)原料藥的中試放大 v藥品研發(fā)現(xiàn)狀v我國藥品注冊較為普遍的現(xiàn)象v已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的審評思路l核心內(nèi)容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機溶劑的要求3.中間體質(zhì)量控制的研究4.工藝的優(yōu)化與放大5.工藝數(shù)據(jù)的積累和分析6. 雜質(zhì)分析7. 產(chǎn)品的精制8.三廢處理方案9. 工藝的綜合分析l技術(shù)評價要素理論依據(jù)文獻依據(jù)試驗依據(jù)1.起始原料選擇的一般原則質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的質(zhì)檢報告，根據(jù)工藝路線的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的質(zhì)量研究并提供質(zhì)控

2、方法；對于具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該原料在制備過程可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。vFDA的要求：a.原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件b.有商業(yè)來源c.其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻中均有明確描述d.其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。2. 溶劑、試劑的選擇 一般來說應(yīng)選毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。 一類溶劑：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二類溶劑：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氫呋喃等27種溶劑三類溶劑：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸

3、乙酯等27種溶劑四類溶劑：尚無足夠的毒理學(xué)資料v 關(guān)鍵中間體，對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定影響，需進行質(zhì)量控制。v一般中間體，質(zhì)量要求相對簡單。v新結(jié)構(gòu)的中間體，需進行結(jié)構(gòu)確證，質(zhì)量研究。v中試規(guī)模的工藝是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵，需要說明的是中試規(guī)模的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。v工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程，應(yīng)注意反應(yīng)條件、原料、試劑的種類、規(guī)格變化前后產(chǎn)品質(zhì)量的比較。l貫穿藥物研發(fā)的整個過程l數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容：對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果，并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點、用途等。l參考表格生產(chǎn)時間：

4、 生產(chǎn)地點： 包裝：批號工藝參數(shù)投料量 產(chǎn)品重量收率 質(zhì) 檢外觀熔點沸點晶型有關(guān)物質(zhì)含量結(jié)晶水結(jié)晶溶劑其它 l 應(yīng)考慮的要點起始原料引入的 雜質(zhì)異構(gòu)體副反應(yīng)產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機雜質(zhì)l純度的要求l晶型的要求l有機溶劑的使用l操作簡便l環(huán)境保護l勞動保護l三廢處理方案l自我評價l中試小型生產(chǎn)模擬試驗l進行中試的條件l中試要實現(xiàn)的目標(biāo)l中試的內(nèi)容l小結(jié)v小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)v在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作規(guī)程的過渡v確保按操作規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)地產(chǎn)品v產(chǎn)品的合成路線已確定v小試的工藝考察已完成v對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要

5、求已確定v小試的35批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定v必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成v已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)證明各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受v流程圖v工藝過程和控制的描述詳細的工藝操作方法每步反應(yīng)中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中

6、間體、原料等的回收操作方法 確定放大系數(shù) 考慮因素：品種大小、預(yù)計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點：反應(yīng)物濃度波動范圍大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素；特殊反應(yīng)的要求，單元反應(yīng)的放大系數(shù)？終產(chǎn)品批量： 小劑量品種達到單劑量的10000倍以上 大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級，如頭孢類 單元反應(yīng)體積不小于20立升 v按小試對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼v反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型v按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號按反應(yīng)的均相、非均相等反

7、應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應(yīng)的影響確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)l對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時間要求苛刻的反應(yīng)按中試實際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。l原則：設(shè)備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。l凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底

8、部的幾何形狀等都應(yīng)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品-中試樣品在晶型上的一致性。l凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品-中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。l中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。l確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；尤其注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。l將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察確定各步反應(yīng)對傳熱和

9、傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型； 確定各單元反應(yīng)的設(shè)備及要求。掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。l在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行35批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。l最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。l證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。l對3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應(yīng)或每個設(shè)備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。l對各步中間

10、體、產(chǎn)品進行技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)的計算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進行評估。l用示意圖的形式表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系，定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌類型等；l表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)已基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等都已確定；l設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。lFDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點的表述。l對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量

11、、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。l設(shè)定每個單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點，并按中試的實際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法。l含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH等）、反應(yīng)終點控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。l母液回收l副產(chǎn)物的利用或處理l三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。l設(shè)備熱負荷l制冷量的要求l中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認證打下了基礎(chǔ)。l通過中試所形成的產(chǎn)品工藝規(guī)程應(yīng)該是“能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)