耐藥結(jié)核病診治與管理

1、耐藥結(jié)核病診治與管理耐藥結(jié)核病診治與管理湖南省胸科湖南省胸科( (結(jié)核?。┽t(yī)院結(jié)核病）醫(yī)院 楊坤云楊坤云 2015.42015.4內(nèi)容內(nèi)容 概述概述 相關(guān)概念相關(guān)概念 耐藥結(jié)核病的診斷耐藥結(jié)核病的診斷 耐藥結(jié)核病的治療耐藥結(jié)核病的治療 耐藥結(jié)核病人的管理耐藥結(jié)核病人的管理 一、概一、概 述述什么是結(jié)核??？什么是結(jié)核??？耐多藥結(jié)核病“蓄勢待發(fā)的流行病” “不受邊界限制的致命性傳染病”全球大約全球大約85%的的MDR-TB 患者患者分布在分布在27 個國家個國家020000400006000080000100000120000亞美尼亞阿塞拜疆孟加拉國白俄羅斯保加利亞中國剛果愛沙尼亞埃塞俄比亞格魯吉

2、亞印度印尼哈薩克斯坦吉爾吉斯斯坦拉脫維亞立陶宛馬來西亞尼日利亞巴基斯坦菲律賓馬拉維俄羅斯南非塔吉克斯坦烏克蘭烏茲別克斯坦越南27個高負擔國家個高負擔國家MDR數(shù)量數(shù)量全球MDR-TB高負擔國家全球大約全球大約85%的的MDR-TB 患者分布在患者分布在27個國家個國家lWHO/IUATLD最新監(jiān)測估計：在新病人中，10.2%對一種抗結(jié)核耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%；復(fù)治病人中18.4 %對一種抗結(jié)核耐藥， MDR-TB耐藥率7.0%.l估計全球每年新出現(xiàn)50多萬MDR-TB病人。中國疫情2007年全國耐藥基線調(diào)查結(jié)果：我國新涂陽病人中耐多藥率為5.71%，廣泛耐多藥率為0.47復(fù)治涂陽病人

3、中耐多藥率為25.64% ，廣泛耐多藥率為2.06總耐多藥率為8.32%，廣泛耐多藥率為0.68%國家級耐藥監(jiān)測中總的耐藥率國家級耐藥監(jiān)測中總的耐藥率新病例新病例（N=3037N=3037）復(fù)治病例復(fù)治病例（N=892N=892）合計合計（N=3929N=3929）耐藥率耐藥率（% %）耐藥率耐藥率（% %）耐藥率耐藥率（% %）任何對任何對INHINH耐藥耐藥16.016.038.538.519.019.0任何對任何對RFPRFP耐藥耐藥6.76.729.429.49.69.6任何對任何對EMBEMB耐藥耐藥4.94.917.217.26.56.5任何對任何對SMSM耐藥耐藥27.727.7

4、37.237.228.928.9任何對任何對OFXOFX耐藥耐藥2.72.78.78.73.53.5任何對任何對KMKM耐藥耐藥2.02.04.84.82.32.3MDR-TB中的耐藥狀況在在 新病例的新病例的 MDR-TB 病例中病例中： SM 耐藥率為78%，EMB 耐藥率為54%OFX 耐藥率為27%， Km 耐藥率為10% 在復(fù)治病例的在復(fù)治病例的 MDR-TB 病病例中例中:SM 耐藥率為 69%EMB 耐藥率為 57%OFX 耐藥率為 28% Km 耐藥率為 16%耐藥性肺結(jié)核耐藥率l總耐藥率42.1%，新患者42.7% 復(fù)治患者38.5%l耐多藥率6.8%，新患者5.4% 復(fù)治患

5、者15.4%l廣泛耐藥率2.1%，新患者1.2% 復(fù)治患者7.7%* 2010年全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查資料年全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查資料l 我國目前估計有12萬MDR-TB病人，WHO估計我國MDR-TB病人約占全球的1/4。l WHO已將我國作為全球27個耐多藥結(jié)核病高負擔國家之一。 耐多藥結(jié)核病例中仍有四分之三的人耐多藥結(jié)核病例中仍有四分之三的人沒有得到診斷。沒有得到診斷。WHO. Global tuberculosis report 2012 由于耐多藥結(jié)核病難以治愈，其治療費用大大增加，耐藥結(jié)核病的治療費用比一般結(jié)核病要高100-200倍，醫(yī)療負擔十分沉重。同時患者流動求醫(yī)的現(xiàn)象

6、也比比皆是，增大耐藥菌傳播機會，加大傳播范圍，增強傳播力度。導致耐藥結(jié)核病波及人群更加廣泛，其中青壯年占據(jù)較大比例，耐藥結(jié)核病長久得不到治愈直接影響我國社會的穩(wěn)定和經(jīng)濟的持續(xù)發(fā)展，生產(chǎn)受損、家庭生活受到威脅。二、耐藥結(jié)核病相關(guān)概念單耐藥單耐藥 （DRTB）： 結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實對一種一線藥物抗結(jié)核藥物耐藥。多耐藥（多耐藥（PDRTB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌在體外被證實對不同時包括異煙肼、利福平在內(nèi)的一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥。耐多藥（耐多藥（MDRTB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平這兩種主要一線抗結(jié)核藥物同時產(chǎn)生了耐藥。嚴重耐多藥嚴重耐多藥（X

7、DRTB）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何一種氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥，以及三種二線抗結(jié)核注射藥物中的至少一種耐藥。耐利福平結(jié)核病（耐利福平結(jié)核?。≧RTB）： 結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌在體外被證實對利福平耐藥。提 示TB-(輕，重),無論耐藥或不耐藥，當有氣短、呼吸困難、喘息癥狀時或呼吸面積減少（病變廣泛，肺不張，胸膜腔疾病）或支氣管痙攣所導致的癥狀、體征不會因結(jié)核病的治療而緩解呼吸系統(tǒng)疾病癥狀體征大同小異、無特異性，耐藥結(jié)核病與非耐藥結(jié)核病的臨床表現(xiàn)幾乎無區(qū)別 -及時鑒別出耐藥非常重要。最具效力的鑒別手段是痰結(jié)核菌培養(yǎng)和耐藥

8、性的測定。篩查對象耐多藥肺結(jié)核的篩查對象主要包括以下5 類高危人群： 1.慢性排菌患者/復(fù)治失敗患者； 2.密切接觸耐多藥肺結(jié)核患者的涂陽肺結(jié)核患者；3.初治失敗患者； 4.復(fù)發(fā)與返回的患者； 5.治療3 月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者。 具備最高耐藥概率人群類治療方案失敗的患者和慢性結(jié)核病患者這些病人通常具有兩次以上失敗的經(jīng)歷，具有最高的耐多藥結(jié)核病發(fā)病率，經(jīng)常超過80。方案不合理：接受類方案治療時實際單一用藥初始MDR-TB（密切接觸者）醫(yī)院，診所，實驗室衛(wèi)生工作人員。耐藥結(jié)核病高流行區(qū)的居民（新患者中耐藥比例非常高）頻繁出入于收容所的人員，監(jiān)獄羈押犯， 均具有較高的耐藥風險耐藥結(jié)核病的診

9、斷步耐藥結(jié)核病的診斷步驟和方法驟和方法耐藥結(jié)核病是實驗室診斷DR-TB，PDR-TB,MDR-TB，XDR-TB, RR-TB實際上都是實驗室細菌學的定義。臨床醫(yī)師在什么環(huán)節(jié)考慮到患者產(chǎn)生了耐藥？通過了解患者的既往病史，治療史與當前的臨床表現(xiàn)（關(guān)聯(lián)性）考慮其有否耐藥可能性 耐藥結(jié)核病早期診斷的重要性：耐藥結(jié)核病早期診斷的重要性：-減少在人群中的傳播減少在人群中的傳播 MDR-TB依靠細菌學檢查獲得結(jié)果臨床醫(yī)師應(yīng)警惕或及時發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者，特別對風險群體（HIV/AIDS，矽肺，糖尿病，免疫功能低下疾?。籑DR-TB密切接觸者。 耐藥結(jié)核病的診斷步驟耐藥結(jié)核病的診斷步驟 MDR結(jié)核病結(jié)核病

10、可疑者可疑者根據(jù)經(jīng)驗初根據(jù)經(jīng)驗初 步判定步判定 確定結(jié)核病確定結(jié)核病S C菌種鑒定菌種鑒定 藥敏結(jié)果藥敏結(jié)果 診斷診斷耐藥結(jié)核病耐藥結(jié)核病培養(yǎng)，藥敏試驗的方法 抗酸菌涂片 結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)固體培養(yǎng)基 液體培養(yǎng)基 菌種鑒定藥敏試驗 藥物敏感試驗 改良羅氏 含抗結(jié)核藥 物培基 分離培養(yǎng)基結(jié)核分枝桿菌 （比例法） （絕對濃度法） 獲得藥敏結(jié)果 (敏感，耐藥) 分枝桿菌分離培養(yǎng)分枝桿菌分離培養(yǎng) 1.固體培養(yǎng)法 全球應(yīng)用最廣泛的結(jié)核菌培養(yǎng)技術(shù)是基于羅氏培養(yǎng)基的固體培養(yǎng) 2.液體培養(yǎng)法(通常也稱為“快培”） 常用的液體培養(yǎng)技術(shù)多基于Middle brook培養(yǎng)基。細菌學診斷方法固體培養(yǎng)法（改良羅氏培養(yǎng)基）

11、固體培養(yǎng)法（改良羅氏培養(yǎng)基）生長緩慢，在一般培養(yǎng)基上分裂一代需要18-20小時，根據(jù)接種菌量的多少，一般2-8周肉眼可見菌落生長。 結(jié)核分枝桿菌生長緩慢是一系列的遺傳基因決定，具有疏水性外層使營養(yǎng)物質(zhì)不易吸收是生長緩慢的原因之一。優(yōu)優(yōu) 點：點： 快速快速 7-147-14天培養(yǎng)陽性，藥敏只需天培養(yǎng)陽性，藥敏只需5-75-7天天 培養(yǎng)陽性率高于培養(yǎng)陽性率高于L-JL-J法法 注：（陰性結(jié)果注：（陰性結(jié)果4242天報告）天報告）缺缺 點：點： 污染率略高于污染率略高于L-JL-J法，產(chǎn)品依賴進口，價格較貴。法，產(chǎn)品依賴進口，價格較貴。BD BACTEC MGIT 960藥敏試驗的方法（基于表型）絕

12、對濃度法比例法液體培養(yǎng)法基于固體培養(yǎng)基；時間：基于固體培養(yǎng)基；時間：4周周基于液體培養(yǎng)基，時間：基于液體培養(yǎng)基，時間：1周周INH/RFP/SM/EMB/PZA多種藥物多種藥物實時熒光定量PCR（Xpert MTB/RIF ） 線性探針雜交法(LiPA)基因芯片（Gene Chip ） 分子生物學方法分子生物學方法Gene-Xpert美國Cepheid公司Xpert MTB/RIF檢測試劑盒，采用 GeneXpert檢測系統(tǒng)能直接從病人新鮮痰液里同時檢測MTB及對RIF的藥物敏感性。一種巢式實時熒光定量PCR體外診斷技術(shù)，針對rpoB基因81bp利福平耐藥RRDR區(qū)間設(shè)計引物、探針，檢測其是否

13、發(fā)生突變，進而用于診斷患者是否結(jié)核以及是否對利福平耐藥（rpoB序列存在突變）?？焖?、準確。檢測時間為2h，不需要手動操作，敏感性和特異性都高于現(xiàn)有的檢測方法Xpert 檢測法 Xpert 技術(shù)是集痰標本處理、DNA提取、核酸擴增、Mtb特異核酸檢測、利福平耐藥基因rpoB突變檢測于一體的結(jié)核病和耐藥結(jié)核病 2010年12月，WHO批準了Xpert 的應(yīng)用。該技術(shù)也被WHO譽為結(jié)核病診斷中革命性的突破。分子線性探針測定法 2008年，分子線性探針測定法（LPA）已得到了WHO的認可與推薦，該方法用于診斷RFP耐藥具有極高的精確度；而對于診斷INH耐藥特異度也很好，但敏感度稍差。該方法優(yōu)點為，其

14、診斷MDR-TB僅需2448 h，且可直接檢測涂片陽性痰標本，方法較為簡單。 基因芯片法可快速檢測結(jié)核臨床分離株RFP和INH的耐藥性以及多種分枝桿菌的菌種鑒定，但其特異度較低。 耐藥結(jié)核病的治療 化學治療仍是控制化學治療仍是控制 耐藥結(jié)核病的主要手段耐藥結(jié)核病的主要手段耐藥成因耐藥成因人為因素是人為因素是耐藥結(jié)核病耐藥結(jié)核病流行流行的主要原因的主要原因67%不規(guī)則不規(guī)則18%不合理不合理既往用藥史既往用藥史 藥敏試驗藥敏試驗 交叉耐藥性交叉耐藥性 依從性與耐受性依從性與耐受性 選擇用選擇用藥要素藥要素選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素 一線口服一線口服抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物H

15、RZE注射用抗結(jié)核藥物注射用抗結(jié)核藥物SMKMAMKCM氟喹諾酮類藥物氟喹諾酮類藥物OFX 氧氟沙星氧氟沙星 LFX 左氧氟沙左氧氟沙星星 MFX 莫西沙星莫西沙星 二線口服抗結(jié)核藥物二線口服抗結(jié)核藥物療效不確切的抗結(jié)核藥物療效不確切的抗結(jié)核藥物PAS 對氨水楊對氨水楊酸鈉酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙乙硫異煙胺胺 /Pto 丙硫異丙硫異煙胺煙胺未被推薦為常規(guī)用藥未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素氨芐青霉素/克拉維酸克拉維酸, 氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素)、利奈唑胺、亞胺培南利奈唑胺、亞胺培南，大劑量異煙肼，大劑量異煙肼單耐藥，多耐藥和耐多藥結(jié)核病化療方案匯總表單耐藥，多耐

16、藥和耐多藥結(jié)核病化療方案匯總表 已耐藥物已耐藥物方案方案耐耐1種藥種藥H3 R.Z.S.EOfx(Lfx)/6 R.Z.EOfx(Lfx)R3 H.Z.S.E.Ofx(Lfx)/9 E.H.Z.Ofx(Lfx)耐耐2種藥種藥含含H耐耐藥藥3 R.Ofx(Lfx).Am(Km). ZE / 9 R.Ofx(Lfx). ZE含含R耐耐藥藥3 H.Ofx(Lfx).Am(Km). ZE/ 9 H.Ofx(Lfx). ZE耐耐3，4種種藥藥6 R(H).Ofx(Lfx). Am(Km) ZP /12 R(H).Ofx(Lfx).ZP耐多藥耐多藥至少耐至少耐RH6Am(Km,Cm).Ofx(Lfx).P

17、.(Cs).Z.Pto(E)/18Ofx(Lfx).P.(Cs)Z.Pto(E)注：組成耐藥結(jié)核病有效化療方案有困難時，可考慮應(yīng)用注：組成耐藥結(jié)核病有效化療方案有困難時，可考慮應(yīng)用PaPa加入組成方案。加入組成方案。 組成有效方案有困難而對組成有效方案有困難而對R R低濃度耐藥時可考慮低濃度耐藥時可考慮RftRft（RfbRfb）加入方案。）加入方案。方案設(shè)計原則 建立在既往用藥史上本地區(qū)耐藥株流行情況依據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果至少四種或以上有效藥物，注意交叉耐藥，同類藥物中選用效力較高藥物，排除不安全藥物每日用藥 根據(jù)體重計算藥量 注射劑至少使用六個月痰菌陰轉(zhuǎn)后至少18個月治療全程應(yīng)用PZA全程使

18、用DOTs， 并監(jiān)測及積極處理不良反應(yīng) MDR-TB時可選擇的 第一組藥物-Z,E吡嗪酰胺吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA 特點：酸性環(huán)境中對TBB有殺滅作用。MDR經(jīng)常伴感染。與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥。主要經(jīng)尿液排出 能抑制腎小管對尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥，促進痛風發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。吡嗪酰胺吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA應(yīng)用：應(yīng)用： MDR-TB-可全療程使用（藥敏，用藥歷史） 需要注意及時發(fā)現(xiàn)和處理長期應(yīng)用中的不良反應(yīng)乙胺丁醇乙胺丁醇-Ethambutol，EMB 特點：抑菌藥，對靜止期細菌幾乎無影響。耐藥發(fā)生的速度非常緩慢體外試驗顯示與阿莫西林/克拉維酸協(xié)同

19、（即使E耐藥）與H,R,Z,S聯(lián)合可延緩耐藥的發(fā)生，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥穿透細胞膜，促進主要藥物穿透乙胺丁醇乙胺丁醇-Ethambutol，EMB應(yīng)用：MDR-TB可全療程使用（藥敏，用藥歷史）可用于XDR-TB（與AMC/Clv協(xié)同）眼底動脈硬化或視網(wǎng)膜病變者，禁用EMB尿常規(guī)或腎功能檢查異常者應(yīng)避免使用EMB。兒童不適宜使用，必須應(yīng)用須十分慎重。 大劑量異煙肼大劑量異煙肼當異煙肼出現(xiàn)低度耐藥時，可用大劑量異煙肼替代應(yīng)用。異煙肼高度耐藥時不可應(yīng)用大劑量異煙肼16-20mg/kg/d MDR-TB時可選擇的時可選擇的 第三組藥物第三組藥物氟喹諾酮類藥氟喹諾酮類藥 特點：通過阻止DNA的復(fù)制

20、、轉(zhuǎn)錄而殺菌。 FQ與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性 Ofx,Lfx,Mfx對TBB的殺菌活性依次增強。適用于各類型TB（復(fù)治，耐藥及NTB?。┑闹委?。需與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，產(chǎn)生相加效應(yīng)。18歲以下不適宜應(yīng)用。氟喹諾酮類藥氟喹諾酮類藥應(yīng)用：妊娠，哺乳，兒童，慎用該類藥物。適用于老年人患者。Mfx 被認為對腎功能的損害較小，因此、腎功能不全者可以選用 是肝功能異常者的優(yōu)先選擇， 有精神病史者、癲癇病史者禁用該藥。 MDR-TB時可選擇的時可選擇的 第四組藥物第四組藥物 環(huán)絲胺酸環(huán)絲胺酸 抑菌藥. 阻礙細胞壁合成。分布廣，腦脊液中濃度與血濃度近似，經(jīng)腎排出，當腎功能減退時，可產(chǎn)生蓄積而中毒。用于復(fù)治、

21、耐藥，MDR-TB,XDR-TB治療。與其他抗結(jié)核藥物配伍，可延緩其耐藥性的產(chǎn)生，與H或Pto聯(lián)合應(yīng)用時，加重CNS毒性作用，如嗜睡，旋暈，步態(tài)不穩(wěn)。每日500mg環(huán)絲胺酸環(huán)絲胺酸應(yīng)用: 妊娠，哺乳，兒童，不宜使用該類藥物。 有精神病史者、癲癇病史者禁用該藥。丙硫異煙胺丙硫異煙胺 Pto通過阻礙細胞壁的合成而抑菌。服后迅速吸收, 分布廣，可透過血腦屏障. 經(jīng)腎排出體外。 治療各類型的結(jié)核病。 適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病或用于不能耐受其他藥物初治TB 及NTB病的治療。 不適宜間歇療法， 每日用量：600mg因胃腸反應(yīng)不能耐受者，可采用逐步遞增用量。 定期檢測肝功能丙硫異煙胺丙硫異煙胺應(yīng)用：慎用于慢

22、性肝病，禁用于精神障礙、妊娠者和12歲以下兒童。乙硫異煙胺會加劇孕婦惡心嘔吐，動物試驗結(jié)果顯示可能有致畸作用故避免使用。哺乳期避免選擇（影響嬰兒健康,生長發(fā)育）兒童MDR-TB可以選用。 對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 PAS通過干擾TBB的代謝、影響蛋白質(zhì)合成,對TBB有抑菌作用。 口服極易吸收，分布全身經(jīng)腎臟排出。 與殺菌藥聯(lián)合有延緩耐藥產(chǎn)生的作用。 適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病。 肝、腎功能減退者慎用。發(fā)生過敏反應(yīng)，需立即停藥并進行抗過敏治療 不適宜采用間歇療法 定期做肝，腎功能，血常規(guī)，電解質(zhì)檢查。 MDR-TB時可選擇的 第五組藥物氯苯酚嗪氯苯酚嗪具有抗炎，具有抗TB活性，與TBB的DNA結(jié)

23、合抑制其復(fù)制和生長。半衰期約70天，對TBB的MIC(mg/L)0.06-2.0，細胞內(nèi)殺菌，與B,E,CLr,與AK 協(xié)同.不良反應(yīng)：皮膚紅染，胃腸道不適（嚴重者惡心，嘔吐，腹瀉）對耐藥結(jié)核病可能有效?？死顾乜死顾?特點：特點： 影響mRNA干擾蛋白質(zhì)合成有良好的藥代動力學特征，達峰時間23小時，表觀分布容積226L（口服250mg）、256L（口服500mg）不能透過血腦屏障，腎臟排泄。對TBB的MIC為1.3-10mg/L,與E,B,AK有協(xié)同作用,聯(lián)合應(yīng)用獲較好療效, 毒性低主要表現(xiàn)肝毒性。 應(yīng)用： 適宜妊娠，糖尿病，腎功能異常者選擇用藥 利奈唑胺（利奈唑胺（Linezolid）噁

24、唑烷酮類抗生素，阻礙核糖體核糖核酸合成，以及70S亞單位的合成殺菌。服藥后廣泛分布（胸膜，腦膜），經(jīng)腎排出。不良反應(yīng)：消化道，骨髓抑制，肝損害，視力障礙，較少見：末梢N炎，頭痛，感覺缺失，繼發(fā)真菌感染。600mg/日,4周藥 物 的 選 擇組：實驗室藥敏顯示敏感就可以選擇-H低耐時，可用大劑量H（作用有限）組：首選KM,AK 其一耐藥CPM組：藥效MOFX=GTFXLVFX OFLX組：考慮成本首選Pto，否則選P。需加用2藥選CS+Pto，CS+P或3藥Cs，Pto，P組：1-4不能組成方案時選擇應(yīng)用，以選擇2種藥物為宜。 治療原則和治療方案治療原則和治療方案WHOWHO在在MDR-TBMD

25、R-TB化療方案的制訂化療方案的制訂上推薦了上推薦了3 3種基本治療策略種基本治療策略 化療方案制訂的基本策略化療方案制訂的基本策略1標準化治療2經(jīng)驗性治療3個體化治療MDR-TB標準化治療方案6 Z km (Am、Cm)Lfx(Mfx) Cs(PAS) Pto / 18 Z Lfx(Mfx) Cs(PAS) Pto治療時間：24月 XDR-TB標準化治療方案12 Cm Mfx PAS Cs Clr Amx/Clv / 18 -24Mfx PAS Cs Clr Amx/ClvMfx，Cm-是方案的主要用藥，保障Mfx全療程應(yīng)用，以及Cm12個月的注射時間。 治療時間：30-36月 用藥量和用藥

26、方法用藥量和用藥方法Lfx和注射劑 1次/每日；PZA、Pto 3次/日；Pto應(yīng)從小劑量（每日250mg）開始，35天后逐漸加大至足量（ 750mg/日）有精神病史或癲癇史的患者，禁用Cs治療，可直接采用PAS組成治療方案 無法組成有效方案時，可根據(jù)地市級專家小組討論結(jié)果，采用第五組藥品中CLr或AMX/CLV（個體化治療） 藥物替代原則和方法藥物替代原則和方法 原則：不良反應(yīng)經(jīng)處理不能緩解或出現(xiàn)新的藥物耐藥，需更換標準方案 藥物的替代需經(jīng)地市專家小組討論確定;方法 Z及PTO均無法使用，可用E替代 Cs無法使用時，用PAS替代; Km、Am需替代時，使用Cm; Lfx需替代時，使用Mfx

27、耐藥結(jié)核病人的管理耐藥結(jié)核病人的管理耐藥結(jié)核病病人的全程管理是能否達到一個好的治療效果的關(guān)鍵所在。也是我們結(jié)核病控制工作面臨的最大難題之一。因為耐多藥結(jié)核病治療療程長達24個月，患者因身體狀況差、經(jīng)濟狀況差、藥物不良反應(yīng)大，路費貴以及社會歧視等，患者很難完成所必須的治療療程。其中6個月的注射期（肌肉注射或靜脈注射）是患者比較難以堅持的治療方法，目前又沒有更好的方法替代。目前患者管理是由全省結(jié)核病防治網(wǎng)絡(luò)（省、市、縣、鄉(xiāng)和村）共同執(zhí)行，各級有相應(yīng)的職責和任務(wù)?？h、鄉(xiāng)級主要負責患者追蹤、督導患者及時復(fù)診，村級為指定的治療點（DOT點）為患者行長達2223個月的后續(xù)診療和服藥管理。住院期間的管理明確診斷的耐多藥物肺結(jié)核病人由定點醫(yī)院負責收治。治療方案由專家小組制定。主管醫(yī)師或護士每日督導患者服藥。按治療檢測要求對患者進行痰涂片，痰培養(yǎng)肝功能、腎功能、血常規(guī)等檢查。檢測藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，做到早期發(fā)現(xiàn)、及時處理。密切注意患者的心理健康狀態(tài)，對患者進行關(guān)于耐多藥肺結(jié)核相關(guān)知識的健康教育健康