不同血液凈化方式

1、不同血液凈化方式對(duì)尿毒癥患者相關(guān)炎癥因子及血清脂蛋白-a的影響 通訊作者段海玲 耿明亮 崔向芹 山東省濱州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濱州 251700摘要：目的 通過(guò)對(duì)比觀察不同血液凈化方式治療前后血清相關(guān)炎癥因子、脂蛋白(a) Lipoprotein(a)LP(a)的變化及其之間的相互關(guān)系，探討不同血液凈化方式對(duì)尿毒癥患者相關(guān)炎癥因子及血清LP(a)的影響。 方法 將75例初次透析的尿毒癥患者隨機(jī)分為血液透析（Hemodialysis HD）組及血液透析濾過(guò)（Hemodiafiltration HDF）組，分別測(cè)定治療前及治療后3個(gè)月血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein CRP）

2、、腫瘤壞死因子-（Tumor necrosis factor- TNF-）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10 IL-10）、LP(a)濃度的變化。結(jié)果 HD組治療前后血CRP、TNF-a濃度及IL-10/TNF-a比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；HDF組治療后血CRP、TNF-a濃度較治療前及HD治療后明顯降低（P<0.01)，IL-10/TNF-a較治療前明顯升高（P<0.01)，與HD治療后比較有所升高（P<0.05)。HD組治療后血清LP(a)濃度較治療前有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HDF組治療后血清LP(a)濃度較治療前

3、及HD治療后明顯下降（P<0.01）。LP(a)與CRP呈正相關(guān)（r=0.496），與IL-10/TNF-a比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.369)。結(jié)論 血液透析濾過(guò)可以通過(guò)清除部分炎癥因子，減輕微炎癥狀態(tài)，同時(shí)下調(diào)LP(a)水平，減少尿毒癥患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。關(guān)鍵詞 尿毒癥；血液凈化；C反應(yīng)蛋白；腫瘤壞死因子-a；白細(xì)胞介素-10；脂蛋白（a）；The influence of different blood purification methods on inflamm-atory factors and lipoprotein(a) in urinemia patients 【Ab

4、stract】Objective To observe the change and relationship between different blood purification methods on inflammatory factors and lipoprotein(a) before and after the treatment. To observe the effects of different models of blood purification on microinflammatory stste、serum level inflammatory factors

5、 and Lipoprotein(a) in urinemia patients. Methods 75 cases of uremic patients were divided into two groups randomly：hemodialysis (Hemodialysis HD) group, hemodiafiltration (Hemodiafiltration HDF) group. The plasma concentration of CRP、TNF-、IL-10、Lipoprotein(a) were determined before and 3 month afte

6、r treatment respectively. Results The level of CRP、TNF- and IL-10 had no significant change before and after treatment in HD group，The level of CRP and TNF- was significantly decreased after three month treatment in HDF group. Compared with HD group,CRP,TNF-a and IL-10 were significantly reduced aft

7、er treatment in HDF group.There was not statistically significant in LP(a) concentration before and after treatment in HD group. The level of LP(a) was significantly decreased after treatment in HDF group, with significant difference between two groups.Lipoprotein(a) showed a positive relation with

8、CRP, while a negative relaton were showed with IL-10/ TNF- ratio. Conclusions Hemodiafiltration can treat urinemia patients effectively by eliminating certain inflammatory factors, regulating microinflammatory state, decreasing serum Lipoprotein(a) level in certain degree.Therefore we can decreas th

9、e risk of complications and improve the prognosis of uremic patients. Key words: uremia; blood purification; C-Reactive Protein; Tumor Necrotic Factor-a; Interleukin-10; Lipoprotein(a);尿毒癥不僅是腎功能進(jìn)行性衰竭產(chǎn)生的一系列細(xì)胞、生化反應(yīng)，而且還是以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活及促炎癥因子釋放為中心的全身性輕微的慢性炎癥狀態(tài)，即“微炎癥狀態(tài)”1。尿毒癥患者長(zhǎng)期處于這種狀態(tài)下，通過(guò)對(duì)不同部位的慢性炎癥性損傷，最終引起營(yíng)養(yǎng)

10、不良、動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥2-3，因此微炎癥狀態(tài)是判斷尿毒癥患者預(yù)后的可靠指標(biāo)，同時(shí)也是尿毒癥患者病死率升高的高風(fēng)險(xiǎn)因素4。為此，積極尋找微炎癥狀態(tài)的防治措施，對(duì)尿毒癥患者的轉(zhuǎn)歸有重要意義。本研究通過(guò)對(duì)血液透析（Hemodialysis HD）及血液透析濾過(guò)（Hemodiafiltration HDF）兩種不同方法治療前、后慢性炎癥狀態(tài)的相關(guān)炎癥因子C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein CRP）、腫瘤壞死因子-（Tumor necrosis factor- TNF-）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10 IL-10）、脂蛋白(a) Lipoprotein(a)LP(a)

11、 濃度變化的對(duì)比觀察，分析炎癥因子與LP(a)之間的關(guān)系，以探討HD及HDF治療對(duì)炎癥因子及LP(a)的影響1資料與方法 1.1一般資料75例2011年4月至2014年12月在我院收治的準(zhǔn)備透析的尿毒癥患者，其中男41例，女34例，年齡27歲-64歲，平均（51.9±10.3）歲，其中慢性腎小球腎炎47例，高血壓腎損害13例，糖尿病腎病9例，梗阻性腎病2例，多囊腎1例，原因不明3例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1.所有患者既往無(wú)透析史及抗凝藥物使用史，自首次透析起開始進(jìn)入本實(shí)驗(yàn)觀察，均采用糾正貧血、控制血壓、護(hù)腎、排毒等保守治療；2.近1個(gè)月無(wú)急慢性感染、活動(dòng)性風(fēng)濕性疾病、惡性腫瘤證據(jù)、嚴(yán)重肝臟疾患、

12、不穩(wěn)定心絞痛及手術(shù)史；3.透析標(biāo)準(zhǔn)：肌酐（Scr）>707.2umol/L或肌酐清除率（Ccr）<10ml/min。 1.2治療方法將符合入選條件的75例患者，隨機(jī)分為兩組，HD組：48例，其中男26例，女22例，平均年齡（49.7±12.2）歲，行常規(guī)血液透析；HDF組：27例，其中男15例，女12例，平均年齡（52.4±11.7）歲，行血液透析及透析濾過(guò)治療。兩組患者的年齡、一般病情均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。HD組：采用德國(guó)Fessnius 4008S 型的單泵血液透析機(jī)，聚砜膜F6透析器，血流量200-260ml/min，透析液流量500ml/min，每

13、周3次，每次4小時(shí)，治療3個(gè)月。HDF組：采用Fessnius 4008S 型的雙泵血液透析機(jī)，聚砜膜F60的透析濾過(guò)器，置換液以前稀釋法輸入，每次置換量75-100ml/min，血流量200-260ml/min，透析液流量500ml/min。每周2次HD，1次HDF，每次4小時(shí)，治療3個(gè)月。75例患者均常規(guī)給予糾正貧血，控制血壓、調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡等并發(fā)癥及原發(fā)病的治療。1.3檢測(cè)方法所有患者分別于治療前及治療后3個(gè)月，禁食12小時(shí)后清晨，抽血5ml采用酶法直接一步法,檢測(cè)血清LP（a）、CRP濃度，儀器采用日本HITACHI7071A型全自動(dòng)分析儀，試劑由德國(guó)BOEHRINGER公司提供

14、。血清TNF-、IL-10濃度的檢測(cè)采用ELISA法，酶標(biāo)儀采用美國(guó)產(chǎn)Micro Reder型，試劑由太陽(yáng)公司提供。 1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，血清LP(a)濃度呈偏態(tài)分布，對(duì)其進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行方差分析比較組間差異性；相關(guān)關(guān)系行pearson相關(guān)分析，以P<0.05判斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.結(jié)果2.1.兩組患者治療前后血清相關(guān)炎癥因子及LP(a)變化的比較HD組治療后血清CRP、TNF-a濃度較治療前有所降低、IL-10/TNF-a有所上升，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0

15、.05)；HDF組治療后血清CRP、TNF-a濃度較治療前及HD組治療后明顯降低（P<0.01)，IL-10/TNF-a較治療前明顯升高(P<0.01)，較HD組治療后有所升高(P<0.05)。HD組治療后血清LP(a)濃度較治療前稍降低但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HDF組治療后血清LP(a)濃度較治療前及HD治療后明顯下降（P<0.01）見表1。表1 兩組患者治療前后血清相關(guān)炎癥因子及LP(a)變化比較表(±S)組別n CRP (mg/L)TNF（a）(pg/ml)IL-10/TNF-aLP(a)(mg/L)HD組48治療前59.7

16、±21.687.2±17.90.50±0.17281.23±112.45治療后52.9±20.182.2±16.1053±0.11279.12±151.01HDF組27治療前60.9±19.288.5±18.10.54±0.13292.56±124.30治療后20.8±10.1ab51.6±13.2ab0.72±0.14ac162.18±97.32ab注：與治療前比較，aP<0.01，與HD組治療后比較，bP<0.01，cP

17、<0.052.2.尿毒癥患者LP(a)與其他因素的相關(guān)性分析。血清LP(a)與CRP呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.469, P<0.05），與IL-10/TNF-a比值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.369, P<0.05），而與BUN、SCr、性別、年齡無(wú)相關(guān)性。 3. 討論2000年Schoning等5首先提出微炎癥狀態(tài)，是指由非病原微生物感染引起，以全身循環(huán)中炎性蛋白、炎性細(xì)胞因子升高為表現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，它具有持續(xù)性和相對(duì)隱匿性，患者臨床上沒(méi)有全身或局部急性感染的征象，但存在低水平的、持續(xù)的炎癥狀態(tài)，其實(shí)質(zhì)就是免疫性炎癥6。尿毒癥患者腎臟的清除能力明顯降低，炎癥

18、因子在體內(nèi)潴留，循環(huán)血液中炎癥細(xì)胞因子含量持續(xù)升高，導(dǎo)致其長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，主要表現(xiàn)為TNF-a等細(xì)胞因子水平增高和CRP等正性急性時(shí)相反應(yīng)物增多7。上述炎癥因子可能通過(guò)：1、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、增加內(nèi)皮素-1的表達(dá)及釋放、抑制NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等作用機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；2、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖；3、促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌等途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。已有許多研究證實(shí)尿毒癥患者在機(jī)體遭受感染性或非感染性因素刺激后，通過(guò)反應(yīng)而產(chǎn)生大量炎癥因子，這些炎癥因子通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等不同方式作用于局部和全身，以CRP、TNF-a等為釋放中心，采用正負(fù)反饋的方式相互調(diào)控，從而引起微循環(huán)

19、障礙，造成全身內(nèi)皮細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷，誘發(fā)多種并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致病死率增加8-9。本研究發(fā)現(xiàn)HD組治療后血清CRP、TNF-a濃度較治療前有所降低、IL-10/TNF-a有所上升，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；HDF組治療后血清CRP、TNF-a濃度較治療前及HD組治療后明顯降低（P<0.01)。表明HD無(wú)法清除這些炎癥因子，而HDF可清除炎癥因子，減少對(duì)免疫細(xì)胞的刺激，遏制了后續(xù)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻斷瀑式炎癥反應(yīng),從而減輕尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)。同時(shí)又調(diào)動(dòng)機(jī)體的抗炎反應(yīng)，刺激分泌IL-10等抗炎癥因子，在一定程度上抑制了過(guò)度活躍的免疫炎癥反應(yīng)。本研究HDF治療3月后

20、IL-10/TNF-a的比值有所上升也證實(shí)了這一點(diǎn)。有研究證實(shí)尿毒癥患者普遍存在嚴(yán)重的脂代謝紊亂，參與脂質(zhì)代謝的脂蛋白及載脂蛋白有LP(a）、apo C-、HDL、LDL、TG等，其中以血LP(a)變化尤為顯著10。它是一種類似LDL的脂質(zhì)，起著運(yùn)轉(zhuǎn)膽固醇的作用，也是形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要脂質(zhì)成分，并參與尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)的發(fā)生與發(fā)展11，12。孫本貴等13認(rèn)為CRP與LP(a)在反映尿毒癥患者動(dòng)脈粥樣硬化、慢性炎癥狀態(tài)方面具有一致性，兩者均可作為微炎癥狀態(tài)的敏感標(biāo)志物。本研究血清LP(a)與CRP呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.469, P<0.05），與IL-10/TNF-a比值呈負(fù)相

21、關(guān)關(guān)系（r=-0.369, P<0.05），也證實(shí)了這一點(diǎn)。 本研究結(jié)果顯示尿毒癥患者治療前與HD治療3月后血清LP(a)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HDF組治療后血清LP(a)濃度較治療前及HD治療后明顯下降（P<0.01）。表明血液透析不能清除LP(a)，可能的原因是： LP(a)是直徑為18mm左右的低分子脂蛋白，幾乎不能經(jīng)HD清除；經(jīng)HD治療難以糾正的慢性免疫炎癥反應(yīng)加重了脂質(zhì)代謝紊亂。較之HD，HDF采用高通透性透析濾過(guò)器，是在血液透析治療的基礎(chǔ)上，增加對(duì)流過(guò)程，并選用生物相容性好、超濾系數(shù)高、孔徑較大的高分子纖維膜，能有效去除中分子和部分大分子毒素。本研究行HDF治療時(shí)，采用了聚砜

22、膜的透析濾過(guò)器，一方面通過(guò)對(duì)流作用清除分子量小于30kD的絕大多數(shù)炎癥因子(如CRP)，另一方面，通過(guò)透析濾過(guò)器的吸附作用直接清除部分分子量較大的炎癥因子(如TNF-a)，同時(shí)我們采用的HDF治療，每次均更換透析器，故在一定程度上避免了因透析器吸附飽和而導(dǎo)致吸附能力降低。由此可推測(cè)HDF治療本身不能有效清除LP(a)，可能通過(guò)清除炎癥因子，減輕微炎癥狀態(tài)，減少對(duì)甘油三酯代謝的限速酶LPL活性的抑制，增加LPL合成，在一定程度上下調(diào)LP(a)水平，改善脂代謝紊亂，減少動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而改善尿毒癥患者預(yù)后。綜上所述，HD對(duì)尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)無(wú)改善作用，HDF可以通過(guò)清除部分炎癥因子，減輕微

23、炎癥狀態(tài)，同時(shí)下調(diào)LP(a)水平，減少尿毒癥患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。參考文獻(xiàn)1 Kaysen G A.The microinflammatory state in uremia:causes and potential onsequencesJ.J Am Soc Nephrol,2001,12(7):1549-1557.2 Tsirpanlis G,Chatzipanagiotou S,Nicolaou C,et al.Microinflammation versus inflammation in chronic renalfailure patientsJ.Kid-ney Int,200

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