二維混合機清潔驗證方案

1、EYH-1500混合機清潔驗證方案文件編號： JB-YZ-078-A方案制定部門簽名日期方案審核部門簽名日期方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期煙臺中洲制藥有限公司W(wǎng)ORD 格式可編輯EYH-1500混合機清潔驗證方案目錄1. 概述2. 驗證目的3. 驗證范圍4. 驗證小組成員組成及職責(zé)5. 風(fēng)險分析6. 驗證內(nèi)容6.1總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認(rèn)6.2清潔方法6.3確定設(shè)備最難清潔部位6.4原理7 取樣條件及方法8 分析方法9 接受標(biāo)準(zhǔn)10. 時間進(jìn)度11. 驗證項目及評價12 再驗證周期：專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯1、概述：1.1 生產(chǎn)廠家： 常州市創(chuàng)干微波干燥設(shè)備有限公司1.2 型號： EYH

2、-15001.3 出廠編號：1.4 安裝位置：制劑車間總混間1.5 主要參數(shù)：料筒容積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動數(shù)8.3rpm搖動數(shù)4.7spm電機總功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270總重量 1900kg設(shè)備內(nèi)表面積：直徑 1000mm、長 1500mm、進(jìn)口直徑 400mm、斜長 600mm 設(shè)備內(nèi)表面積 =7.35 2、驗證目的：通過實驗結(jié)果證明所制定的清潔程序能使設(shè)備的清潔效果達(dá)到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。二維運動混合機清潔規(guī)程文件編號GB-WS-085-A3 驗證范圍：3.1 EYH-1500 型總混機3.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3，

3、 7 ， 9 天取樣進(jìn)行微生物檢測。4. 驗證小組成員組成及職責(zé)成員姓名職務(wù)職責(zé)組長趙偉質(zhì)管部負(fù)責(zé)本次驗證工作的組織落實。負(fù)責(zé)驗證方案的起草及驗證報告起草。成員崔建英質(zhì)檢主任負(fù)責(zé)對驗證過程的檢驗、測試及結(jié)果報告。成員鄭凱元質(zhì)量管理員負(fù)責(zé)對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質(zhì)量管理員負(fù)責(zé)對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負(fù)責(zé)本次驗證方案的具體實施。成員楊忠利車間工藝員負(fù)責(zé)實施設(shè)備清潔。5 風(fēng)險分析5.1 質(zhì)量風(fēng)險評估的目的2010版 GMP第七章“確認(rèn)與驗證”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使

4、用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置， 殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法”本報告的目的，就是運用風(fēng)險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估后確認(rèn)清潔驗證中的風(fēng)險及相應(yīng) CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交叉污染。5.2 范圍評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設(shè)備及管道，物料，控制系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，范圍主要是：·生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道。·物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯·清潔操作時相關(guān)的控制系統(tǒng)，關(guān)鍵

5、設(shè)施，環(huán)境控制：其他輔助設(shè)備，公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。·該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓(xùn)。5.3 評估方法進(jìn)行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），其中FMEA技術(shù)包括以下幾點。風(fēng)險確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。風(fēng)險判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可探測性上。判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。嚴(yán)重程度的評定等級表（S）分值嚴(yán)重程度由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明1顯，可

6、以忽略。由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到2 一定影響， 導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使3患者健康受到損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。發(fā)生的可能性的評定等級表（P）分值發(fā)生的可能性1 發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗。2 偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。3 極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤?？商綔y性的評定等級表（D）分值發(fā)生的可能性1 潛在的缺陷在抵達(dá)下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止2 潛在缺陷在抵達(dá)下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止等級

7、低中高等級低中高等級低中專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯3潛在缺陷在抵達(dá)下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小高5.3.3.4風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN是事件發(fā)生的可能性、 嚴(yán)重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預(yù)防措施。RPN = Severity(嚴(yán)重程度 ) ×Possibility(發(fā)生的可能性 ) × Detection(可探測性 )RPN（ max）=27， RPN（中） =8；根據(jù) R 值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN 8 時為低風(fēng)險，可改進(jìn)；8 RPN 12 時為中風(fēng)險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA； 12 時為高風(fēng)險。風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級評

8、定表測量范圍RPN：風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定 8低嚴(yán)重性×發(fā)生的可能性×可探測性8 RPN 12中12高對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA 分析評估見下表。清潔和清潔驗證風(fēng)險評估表序項潛在的失效模式可能導(dǎo)致的后果號目操作人員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)清潔效果達(dá)不到要不到位。求，造成污染或交1人操作人員不按 SOP清潔。叉污染。員取樣人員不按 SOP取樣。驗證結(jié)果不能真實反映按清潔 SOP執(zhí)檢驗人員不按 SOP檢驗。行后的清潔效果。設(shè)備選型不合適，結(jié)構(gòu)復(fù)不易清潔、清潔效雜，死角多。果達(dá)不到要求，造2設(shè)接觸輔料的設(shè)備表面不光成污染或交叉污備滑，有吸附性，材質(zhì)不符染。合要求。SPDRPN值風(fēng)險

9、現(xiàn)有的控制措施等級加強操作人員的3216低培訓(xùn)和考核，實3216低行現(xiàn)場監(jiān)督檢2214低查。2214低前期介入了設(shè)備3216低選型工作，做好設(shè)備與確認(rèn)。3216低活性成分難清潔。殘留超標(biāo)，微生物3126低無輔料難清潔污染。3126低無物31、清潔效果差，不清潔 SOP中規(guī)定料清潔劑選用不合適能有效清潔，殘留3139低了用工藝用水做超標(biāo)。 2、清潔劑殘清潔劑。專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯留超標(biāo)； 3、清潔劑殘留無法檢測。二次污染，微生物清潔后在規(guī)定時設(shè)備清潔后存放時間太超標(biāo)。22312間內(nèi)使用，超出高長。清潔有效期的則重新清潔。不能確保清潔效果SOP 中規(guī)定設(shè)備清潔部件拆卸不規(guī)范。322

10、12低清潔時的拆卸要求。微生物限度超標(biāo)。SOP 中規(guī)定設(shè)備設(shè)備清潔后未干燥2214低清潔后，用潔凈壓縮空氣吹干。1、不能有效清潔；1、根據(jù)設(shè)備的結(jié)2、不符合 GMP要求，構(gòu)特點選擇適宜造成二次污染。32212的清潔工具；方清潔工具選擇不合適低2、使用材質(zhì)符合法GMP要求，清潔干4與凈的清潔工具。標(biāo)供試品未能代表取驗證現(xiàn)行的取樣準(zhǔn)樣部位所有殘留方法。物，驗證結(jié)果不能取樣方法未經(jīng)驗證。真實反映按清潔33327高SOP 執(zhí)行后的清潔效果。目測無殘留，但實設(shè)計合理的檢測殘留物檢驗方法及合格標(biāo)2228際設(shè)備表面仍然有低方法，制定合理準(zhǔn)不合理。一定殘留物。的合格標(biāo)準(zhǔn)。檢驗結(jié)果合格，但設(shè)計合理的微生實際殘留

11、超標(biāo)；或物檢驗方法。微生物檢驗方法不合理。非人為因素造成的33327高檢驗結(jié)果不合格，而實際合格?？照{(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)空氣潔凈度不合1、對空調(diào)、空壓、5環(huán)2124未經(jīng)驗證，日常監(jiān)控不到格，微生物污染。低純化水系統(tǒng)已經(jīng)境位。驗證合格；專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯2、加強對以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。5.4 本次風(fēng)險評估結(jié)論綜上所述影響清潔驗證的主要風(fēng)險點存在于原輔料和方法標(biāo)準(zhǔn)兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證內(nèi)容進(jìn)行驗證。主要針對清潔效果，清潔有效期，加強人員培訓(xùn)， 取樣方法，微生物檢驗這五方面進(jìn)行驗證。6. 驗證內(nèi)容6.1.1總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認(rèn) .6.1.2驗證清洗好后，最長停

12、運時間分別于第3， 7 ， 9 天取樣進(jìn)行微生物檢測。6.1.3選擇參照產(chǎn)品 : 該總混機所用產(chǎn)品中，葉酸片產(chǎn)量最大，產(chǎn)品有效成分葉酸，含有一定的有色成分。 所以選取葉酸為驗證品種 （葉酸是 B 族維生素的一種。 微溶于水， 對熱、光線、酸性溶液均不穩(wěn)定， ）清潔程序：由里及外，自上而下。6.2清潔方法參見相應(yīng)設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。二維運動混合機清潔規(guī)程文件編號GB-WS-085-A6.3確定設(shè)備最難清潔部位根據(jù)二維運動混合機形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2 點，共 4 點。6.4原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件， 首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大

13、允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗，對棉簽取樣樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為 mg/cm2。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（ kg）（葉酸片批量288kg 每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為 Bkg× 10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為 2880m

14、g 單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA（ cm2）（設(shè)備總內(nèi)表面積為7.35 ）則表面殘留物限度L 為 10B/SA(mg/ cm 2) 計算所得0.03918 mg/ cm 2最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg7 取樣條件及方法專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯7.1清洗設(shè)備及驗證取樣都必需在D 級的環(huán)境下進(jìn)行。7.2 最終淋洗水取樣100ml 以電導(dǎo)率檢測。7.3 化學(xué)殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml 中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取 100cm2。將取樣后12 個棉簽放入25ml 氨溶液中用超聲波

15、洗滌20分鐘。7.4 微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4 個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面位置，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取 100cm2。將取樣后4 個棉簽放入100ml 生理鹽水。7.5 棉簽取樣驗證：2假設(shè)表面有最大殘留約4mg/100 cm （一般取最大殘留的5 倍做驗證）涂抹平整光潔2，涂抹 10ml ，涂抹 3 處，吹干，取 25ml304L 不銹鋼板，涂抹面積 100 cm0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，迅速放入100ml 的純化水中，超聲 20 分鐘使溶解，濾過即得要求：回收率不低于50%，吸光度應(yīng)大于等于與對照溶液1mg/ml 的溶液的吸光度用紫

16、外分光光度計測量，以1mg/ml 的溶液為對照，3 次吸光度的值應(yīng)大于對照溶液。對照溶液樣 1樣 2樣 3吸光度8 分析方法8.1淋洗水化學(xué)檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按2015 版中國藥典四部 0401 紫外分光光度法中的對照品比較法進(jìn)行檢測。8.2棉簽法取樣：化學(xué)殘留檢測，按2015 版中國藥典四部 0401 紫外分光光度法中的對照品比較法進(jìn)行檢測。8.3 棉簽法取樣：微生物限度檢測8.4 取樣：化學(xué)取樣：最終淋洗水取樣100ml化學(xué)殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面，每3個棉簽取樣面積為2212 個棉簽放入100ml 純化

17、水中用超聲波洗滌25cm，共取 100cm 。將取樣后20 分鐘。微生物取樣： 干燥后， 取樣工具及溶劑：無菌藥簽、 鑷子、無菌取樣瓶； 無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，可采用專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯之字形迂回擦拭（見圖1），擦拭面積為22100ml 無100 cm（25 cm / 棉簽），將擦拭后的棉簽放入菌生理鹽水中，振搖1min 靜置 10min 后作為供試液。圖 1：擦拭取樣示意圖另取未取樣的棉簽為空白對照。8.5 取樣時間8.5.1化學(xué)取樣時間為清潔結(jié)束最后一次淋洗水取樣。8.5.2化學(xué)殘留取樣為設(shè)備干燥后取樣。8.5

18、.3微生物取樣為設(shè)備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3， 7， 9 天分別取樣9 接受標(biāo)準(zhǔn)9.1 化學(xué)取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水對比測電導(dǎo)率一致（±10%）合格2最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為 g/cm，計算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單2位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為 g/cm。計算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（ kg

19、）（葉酸片批量288kg 每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為Bkg× 10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為2）S （ cm）（設(shè)備總內(nèi)表面積為 7.35A則表面殘留物限度L 為 10B/SA(mg/ cm 2) 計算所得 0.03918 mg/ cm 2則 100 cm 2 取樣所得以回收率 50%計算為 1.959mg用 0.01mg/ml 的葉酸溶液為對照， 用紫外分光光度法檢測3 批殘留取樣的吸光度應(yīng)少于對照溶液對

20、照溶液160541160542160601吸光度9.2 微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標(biāo)為50CFU/棉簽。10. 時間進(jìn)度根據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設(shè)備也依計劃清洗，三次取樣時間如下：生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗結(jié)果驗證報告（評價）評價人日期年月日11. 驗證項目及評價（見附表）12 再驗證周期：12.1. 更換關(guān)鍵部件或大修后應(yīng)重新進(jìn)行驗證。12.2.當(dāng)產(chǎn)品、設(shè)備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應(yīng)重新進(jìn)行驗證。13. 附件專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯化學(xué)檢測表1產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015 版中國藥典項目檢驗方

21、法取樣點編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢與 0.01mg/ml 的葉酸溶對照測化學(xué)殘留液為對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯化學(xué)檢測表2產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015 版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢與 0.01mg/ml 的葉酸溶對照測化學(xué)殘留液為對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人專業(yè)知識

22、整理分享WORD 格式可編輯化學(xué)檢測表3產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期檢驗依據(jù)2015 版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢對照測與 0.01mg/ml 的葉酸溶化學(xué)殘留液為對照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人專業(yè)知識整理分享WORD 格式可編輯微生物檢測表1產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號報告日期檢驗依據(jù)2015 版中國藥典項目取樣時間取樣點編號標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果結(jié)論微生物第一天150CFU/棉簽。月日檢測2結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗人微生物檢測表 2產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號報告日期檢驗