肝的生物化學PPT課件

1、(Biotransformation Function of Liver)一、生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用第1頁/共35頁二、生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型二、生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型主要類型主要類型最重要的是微粒體內(nèi)依賴最重要的是微粒體內(nèi)依賴P450的加單氧酶，由的加單氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成還原酶組成 。能直接激活氧分子，其中能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物

2、分子中，另一氧原子被還原一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為為水，故又稱為混合功能氧化酶?；旌瞎δ苎趸浮．a(chǎn)物為羥化物產(chǎn)物為羥化物或環(huán)氧化物?；颦h(huán)氧化物。第2頁/共35頁第3頁/共35頁(2)單胺氧化酶系單胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO) 存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應的醛類。存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應的醛類。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系脫氫酶系 醇脫氫酶醇脫氫酶(ADH)催化催化醇類醇類氧化成氧化成醛醛；醛脫醛脫氫酶氫酶 (ALDH) 催化催化醛類醛類生成生成酸，酸，分別分別存在于胞存在于胞液和

3、線粒體中液和線粒體中 。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+第4頁/共35頁3.水解反應水解反應硝基還原酶類硝基還原酶類偶氮還原酶類偶氮還原酶類硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胲苯胺苯胺OCOCH3COOH水解酯酶水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水楊酸乙酰水楊酸水楊酸水楊酸乙酸乙酸第5頁/共35頁1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應葡萄糖醛酸結(jié)合反應最多見的結(jié)合反應最多見的結(jié)合反應(二二)(2)反應由反應由葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT)催化。

4、催化。第6頁/共35頁(2)反應由反應由硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 催化。催化。 雌酮雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHOOHO3SO異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+第7頁/共35頁環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6. 甲基化反應甲基化反應5. 甘氨酸結(jié)合反應甘氨酸結(jié)合反應膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺NCONH2+NCONH2+CH3三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素三、影響生物

5、轉(zhuǎn)化作用的因素 年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化。年齡、性別、疾病、誘導物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化。第8頁/共35頁(Metabolism of Bile Acids)膽汁酸膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。一、膽汁酸的分類一、膽汁酸的分類游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid) (一一)按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分 第9頁/共35頁

6、1.游離膽汁酸游離膽汁酸例：膽酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第10頁/共35頁2.結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸例：?；悄懰崂号；悄懰酘CONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724第11頁/共35頁(二二)按來源分按來源分初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)1.初級膽汁酸初級膽汁酸 是肝細胞以膽固醇為原料直接合是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸

7、及相應結(jié)成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結(jié)合型膽汁酸。合型膽汁酸。2.次級膽汁酸次級膽汁酸 在腸道細菌作用下初級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。及石膽酸。第12頁/共35頁膽酸膽酸HCOOHOHOHOH312724初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基脫氧羥基脫氧脫氧膽酸脫氧膽酸HCOOHOHOH312724第13頁/共35頁鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基脫氧羥基脫氧石膽酸石膽酸HCOOHOH312724第14頁/共35頁二

8、、膽汁酸的代謝二、膽汁酸的代謝(一一) 初級膽汁酸的生成初級膽汁酸的生成1.部位部位 肝細胞的胞液和微粒體中肝細胞的胞液和微粒體中2.原料原料 膽固醇膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。限速酶：膽固醇限速酶：膽固醇7 7- -羥化酶羥化酶 膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級膽汁酸初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁結(jié)合型初級膽汁酸酸7-羥化酶羥化酶3.過程過程 第15頁/共35頁(二二)次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)1.部位部位 小腸下段和大腸小腸下段和大腸2.過程過程 初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸

9、次級膽汁酸腸道細菌腸道細菌 水解脫羥水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。膽道再次排入腸腔的過程。4. 膽汁酸腸肝循環(huán)的意義膽汁酸腸肝循環(huán)的意義 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的需要。汁酸的需要。第16頁/共35頁膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g/d） 膽汁酸腸肝膽汁酸腸肝循環(huán)的過程循環(huán)的過程第17頁/共35頁

10、(一一)促進脂類的消化與吸收促進脂類的消化與吸收 立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面。親水與疏水兩個側(cè)面。(二二)抑制膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值101，比值小于，比值小于10時可導致結(jié)石形成。時可導致結(jié)石形成。疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型甘氨膽酸的立體構(gòu)型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3第18頁/共35頁(Metabolism of heme) 第19頁/共35頁(二二)合成過程合成過程+CH2NH2COOHCOCOOHCH2C

11、H2CH2NH2ALACO2CoASHCOOHCH2CH2CO SCoA第20頁/共35頁 2 H2ONH2NOOHOOHHCOOHNH2COCH2CH2C H2COOHCOCH2CHCH2HNHH第21頁/共35頁 在胞液中在胞液中4分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原同合酶同合酶(又稱膽色素原脫氨酶又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，催化下脫氨生成線狀四吡咯，后者在尿卟啉原后者在尿卟啉原同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉原原(UPG)。UPG經(jīng)經(jīng)UPG脫羧酶催化，最終脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原生成糞卟啉原。3. 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原

12、的生成的生成 糞卟啉原糞卟啉原擴散進入線粒體，經(jīng)糞卟啉原擴散進入線粒體，經(jīng)糞卟啉原氧氧化脫羧酶和原卟啉原化脫羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉氧化酶催化生成原卟啉，后者在亞鐵螯合酶催化下，與后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。螯合生成血紅素。 血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運到胞液，在骨髓的血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運到胞液，在骨髓的有核紅細胞及網(wǎng)狀紅細胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血有核紅細胞及網(wǎng)狀紅細胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白。紅蛋白。 4. 血紅素的生成血紅素的生成 第22頁/共35頁A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2血紅素生物合成過程血紅素

13、生物合成過程 第23頁/共35頁1. ALA合酶合酶 是血紅素合成的限速酶，血紅素是血紅素合成的限速酶，血紅素生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制合酶。此外，鉛可抑制ALA脫水酶和亞鐵脫水酶和亞鐵螯合酶，導致血紅素合成的抑制。螯合酶，導致血紅素合成的抑制。2. 促紅細胞生成素促紅細胞生成素 (EPO ) 缺氧可誘導缺氧可誘導EPO基基因的表達產(chǎn)生因的表達產(chǎn)生EPO ，促進血紅素和，促進血紅素和Hb的合成。的合成。 3. 性激素性激素 性激素是血紅素合成的促進劑，能性激素是血紅素合成的促進劑，能誘導誘導ALA合酶，從而促進血紅

14、素的合成。合酶，從而促進血紅素的合成。 4殺蟲劑、致癌物及藥物殺蟲劑、致癌物及藥物 均可誘導肝均可誘導肝ALA合合酶的合成。酶的合成。第24頁/共35頁 血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素膽色素(bile pigment)。它包括。它包括膽綠素膽綠素(biliverdin)、膽紅素膽紅素(bilirubin)、膽素原、膽素原(bilinogen)和和膽素膽素(bilin)等。等。 除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨膽汁而排出體外。膽汁而排出體外。 膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有膽紅素是膽汁中的主要顏色，

15、呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一一)膽紅素的生成膽紅素的生成1. 生成生成部位在肝、脾、骨髓單核部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細胞巨噬細胞系統(tǒng)的微粒體與胞液中。系統(tǒng)的微粒體與胞液中。第25頁/共35頁 2. 膽紅素膽紅素來源于來源于體內(nèi)的鐵卟啉化體內(nèi)的鐵卟啉化合物合物Hb、肌紅蛋、肌紅蛋白、細胞色素、白、細胞色素、過氧化氫酶及過過氧化氫酶及過氧化物酶。氧化物酶。 3.正常人每天約正常人每天約生成生成250350mg膽紅素，約膽紅素，約80來自衰老紅細胞來自衰老紅細胞中中Hb的分解。的分解。第26頁/共35頁運輸運輸4. 未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素在

16、血漿中的溶解度較高，不能在血漿中的溶解度較高，不能自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。2. 磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競爭性結(jié)合，磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競爭性結(jié)合，抑制抑制膽紅素膽紅素-清蛋白復合體生成清蛋白復合體生成。1. 膽紅素形成后可進入血液，主要以膽紅素膽紅素形成后可進入血液，主要以膽紅素-清清蛋白復合體的形式進行運輸。蛋白復合體的形式進行運輸。 3. 與清蛋白結(jié)合的與清蛋白結(jié)合的膽紅素在加入乙醇和尿素等膽紅素在加入乙醇和尿素等破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應，故稱間接破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應，故稱間接膽紅素或膽紅素或未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素。第27頁/共3

17、5頁膽紅素在肝中轉(zhuǎn)化膽紅素在肝中轉(zhuǎn)化 肝細胞對膽紅素有極強的親和力。當肝細胞對膽紅素有極強的親和力。當未結(jié)合未結(jié)合膽紅素膽紅素隨血液運輸?shù)礁螘r，膽紅素與清蛋白分離，隨血液運輸?shù)礁螘r，膽紅素與清蛋白分離，被肝細胞攝入，在胞漿與配體被肝細胞攝入，在胞漿與配體Y蛋白或蛋白或Z蛋白結(jié)蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。合，轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素尿苷二磷酸葡糖醛酸基尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素(單單酯或二酯酯或二酯)，能與重氮試劑直接反應，故稱直接能與重氮試劑直接反應，故稱直接膽紅素膽紅素或或結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素。 第2

18、8頁/共35頁葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成第29頁/共35頁(四四)結(jié)合膽紅素在腸道的變化及腸肝循環(huán)結(jié)合膽紅素在腸道的變化及腸肝循環(huán)膽素原膽素原腸道細菌腸道細菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素第30頁/共35頁膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程第31頁/共35頁(五五)血清膽紅素與黃疸血清膽紅素與黃疸1. 正常成人血清膽紅素濃度正常成人血清膽紅素濃度3.417.1 mol/L (0.21mg/dl

19、)，其中，其中4/5為未結(jié)合膽紅素。為未結(jié)合膽紅素。當超過當超過34.2 mol/L時，可擴散至組織，導時，可擴散至組織，導致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現(xiàn)象稱為致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。黃疸。2. 兩種膽紅素的區(qū)別兩種膽紅素的區(qū)別 未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 常見其他名稱常見其他名稱 間接膽紅素間接膽紅素 直接膽紅素直接膽紅素 血膽紅素血膽紅素 肝膽紅素肝膽紅素 游離膽紅素游離膽紅素對細胞膜的通透性及毒性對細胞膜的通透性及毒性 大大 小小與葡糖醛酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應與重氮試劑反應 慢或間接反應慢或間接反應 迅速、直接反應迅速、直接反應水中溶解度水中溶解度 小小 大大能否通過腎小球能否通過腎小球 不能不能 能能第32頁/共35頁溶血性黃疸溶血性