腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理PPT課件

1、腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理 一、 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解） 二、 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥 1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 共性（掌握） 常用的ACEI（熟悉） 2、 AT1-R阻斷劑 作用特點(diǎn)及應(yīng)用（掌握） ACEI與AT1-R阻斷劑合用（熟悉） 常用藥（熟悉） 3、 醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑）第1頁/共21頁參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié): Sympathetic nervous system NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS-BK-PGS ET（endothelin 內(nèi)皮素）：收縮血管，正性肌力，心室重構(gòu) EDRF (endothelium

2、 derived relaxing factor NO)：擴(kuò)血管，逆轉(zhuǎn)心肌血管重構(gòu)，抑制心肌收縮，抗血小板聚集AVP（arginine vasopressin 精氨酸加壓素）：收縮血管ANP、BNP（atrial natriuretic polypeptide 心房利鈉肽、brain natriuretic peptide 腦利鈉肽）：舒血管、減少水鈉潴留第2頁/共21頁 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)(Renin-angiotensi

3、n-aldosterone system RAAS) (kinin system)血漿血漿 組織組織 血管緊張素原血管緊張素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 腎素腎素 ( (腎腎) ) 激肽釋放酶激肽釋放酶 血管緊張素血管緊張素(血漿血漿) ) 緩激肽緩激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血漿血漿) ) ACEACE 血管緊張素血管緊張素(Ang) (Ang) 腎腎, ,心心, ,腦腦, ,血管分布血管分布 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管緊血管緊 多數(shù)多數(shù) ATAT1 1-R-R 少數(shù)少數(shù) ATAT2 2-R-R張素

4、張素 長期長期 NOS+ NOS+ 胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 CA NA CA NA 心血管心血管 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+,+,心心+ + 增生增生 水鈉潴留水鈉潴留 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 PGIPGI2 2 血壓血壓 血壓血壓 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 ACEIATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯交感張力(cAMP)腎內(nèi)壓力Na+ 擴(kuò)血管因素(Ang)(Ca2+拮抗劑)(NO/DAANP/BK)第3頁/共21頁AngIIAngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngIIAngI

5、I）促生長作用：）促生長作用：1 1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNADNA及及RNARNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2 2、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。 血漿 AngII 組織 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 絲裂原激活的

6、蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化 胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因 促進(jìn)細(xì)胞生長第4頁/共21頁意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償，后期失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢 進(jìn)，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液因素。第5頁/共21頁第6頁/共21頁ACEI 一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解） ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥物與Zn2+ 結(jié)合的基團(tuán)有三類： 巰基（S

7、H）結(jié)合：如卡托普利 羧基（COOH）結(jié)合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等 磷酸基（POO）結(jié)合：如福辛普利 藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點(diǎn)”數(shù)目決定藥物 作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。 含羧基的ACEI作用強(qiáng)、持久。 活性藥與前藥： 與Zn2+結(jié)合的必須是SH 、POO、COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。第7頁/共21頁 應(yīng)用 醛固酮減少 血管擴(kuò)張 NA，CA減少 阻止心血管病理性重構(gòu) NO 及 PGI2合成增加 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用高血壓高血壓CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿

8、病腎病糖尿病腎病及其它腎病及其它腎病血壓 緩激肽 堆積減少減少AngAng生成生成 心、血管保護(hù)作用 二、藥理作用第8頁/共21頁高血壓: 降壓的一線藥.對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加 量更有效.重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷劑。 長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。第9頁/共21頁保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗AS作用 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用。 含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作用，產(chǎn)生抗AS作用，第10頁/共21

9、頁充血性心衰及心肌梗死： 阻斷心衰患者RAAS亢進(jìn)的惡性循環(huán)，在降低病死率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好，為近代治療心衰的一大進(jìn)步。 有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。第11頁/共21頁糖尿病腎病及其它腎?。河惺鎻埬I出球小動(dòng)脈+緩激肽作用，使囊內(nèi)壓降低 對糖尿病腎病有改善； 對由高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎（多 囊腎除外)等引起的腎功能障礙有一定療效, 能減輕蛋白尿； 對腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會加重腎功能損傷。第12頁/共21頁 三、不良反應(yīng)：輕微。三、不良反應(yīng)：輕微。 腎功能損傷：腎功能損傷：影響影響A

10、ngAng對出對出 球小動(dòng)脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致球小動(dòng)脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致 濾過率與腎功能降低濾過率與腎功能降低 。 血管神經(jīng)性水腫：用藥血管神經(jīng)性水腫：用藥1 1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。部與緩激肽增多有關(guān)。 5.5.低血糖：低血糖： 特別是卡托普利增強(qiáng)對胰島素的敏感性。特別是卡托普利增強(qiáng)對胰島素的敏感性。醛固酮減少醛固酮減少 AngIIAngII減少，引起醛固酮減少，減少，引起醛固酮減少， 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEIACEI可經(jīng)乳汁分泌?？山?jīng)乳汁分泌。 含巰基

11、的卡托普利導(dǎo)致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等含巰基的卡托普利導(dǎo)致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等 緩激肽增多緩激肽增多第13頁/共21頁卡托普利（captopril): 第一個(gè)用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達(dá)峰值，降壓效果與RAAS的狀 態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓 持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護(hù)缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準(zhǔn)唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。第14頁/共21頁依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影響。

12、 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達(dá)峰值），維持時(shí)間長（24h），作用強(qiáng)（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、 可用于高血壓、CHF 。4、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH，味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見。 第15頁/共21頁賴諾普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影響。2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時(shí)間比依那 普利稍強(qiáng)。3、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。第16頁/共21頁親脂性高親脂性高肝腎雙通道排泄肝腎雙通道排泄第17頁/共21頁血管緊張素受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點(diǎn)及應(yīng)用1、

13、直接阻斷AngII 與受體的結(jié)合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全（2）拮抗AngII的促生長作用（3）反饋性腎素增加，激活A(yù)T2受體，進(jìn)而激活緩激肽-NO途徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。第18頁/共21頁AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（ 不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護(hù)作用。 ACEI作用特點(diǎn)剛好相反，兩藥合用療效相加，不良 反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。第19頁/共21頁氯沙