實驗九乙酰水楊酸腸溶片的質(zhì)量檢查

1、實驗九乙酰水楊酸腸溶片的質(zhì)量檢查一、目的和要求1. 熟悉固休制劑(片劑、膠囊劑等)測定溶岀度的意義，掌握noyes-whitney 方程。2. 掌握溶岀度測定的基本操作和數(shù)據(jù)處理方法。3. 掌握彩響片劑崩解度的各種因素。二、基本概念和實驗原理崩解時限又稱崩解度，系指片劑在規(guī)定的液體介質(zhì)和規(guī)定的條件下破碎成小 粒子并通過規(guī)定篩網(wǎng)所需的吋間。崩解度是片劑的重要質(zhì)量指標之一。影響片劑 崩解的因索主耍有：原輔料的可壓性、粘合劑種類和用量、崩解劑的(種類、用 量和加入方法)、潤滑劑的性質(zhì)及用量、表面活性劑作用、壓片的壓力等。溶出度系指在規(guī)定溶劑中藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程 度。釋放度系指

2、口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定 溶劑中釋放的速度和程度?？诜腆w制劑后，在體內(nèi)胃腸液屮需經(jīng)過崩解和溶解過程才能被機體吸收。 固體劑型一崩解(或分散)一溶出一經(jīng)生物膜被吸收。對許多藥物來說，其吸收 量通常與該藥物從劑型屮溶出量成正比。固體劑型的溶岀過程可用noyeswhitney公式表示：- = ks(cs-c) dtnenst-noyes-whitney 方程：de _ ds(g-c) 莎一 vh(-2)式中dc/dt為溶出速率(dissolution rate): d為溶質(zhì)在介質(zhì)內(nèi)擴散系數(shù)；v為溶出介質(zhì)體積；力為擴散層厚度；s為固體藥物的表面積；c為藥物的溶解度；c

3、-tk-r吋溶液濃度。在一定條件下，藥物溶出速率數(shù)：vh。當溶出藥物迅速吸收,、=kscsgc noyes-whitney方程可簡化為：dt影響溶岀速率因索主要有藥物粒徑、粒子表面積、溶解度、溶出介質(zhì)濃度梯 度（cs-c）2。故常將藥物微分化以增加藥物的表面積來增加溶解度，從而提高 吸收速率。減少固體藥物粒徑方法主要有微粉化、制成固體分散體和微粒結晶法。對難溶性藥物而言，溶解是其主耍過程，故崩解時限往往不能作為判斷難溶 性藥物制劑的吸收指標。溶解度小于0.1lmg%的藥物，其體內(nèi)吸收通常受其 溶出速度的影響。溶出速度除與藥物的晶型、粒徑大小有關外，還與制劑的生產(chǎn) 工藝、輔料、貯存條件等有關。三

4、、儀器和材料儀器：溶出度測定儀（小杯裝置一套），崩解度測定儀，752型紫外分光光度計，分析電了天平，量筒（1000ml, 250ml）,微孔濾膜（25mmx0.8 “m）, 濾器，取樣器等。材料：乙酰水楊酸腸溶片（25mg/片），o.lmol/lhcl溶液，ph6.8磷酸鹽緩 沖液。四、實驗內(nèi)容（-）腸溶片崩解度測定按照中國藥典2000年版二部附錄x a崩解時限檢查法。測定時，除另 有規(guī)定外，取樣品6片，分別置于吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查。腸溶 片先在鹽酸溶液（9->1000）中檢查2h,每片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象； 繼將吊籃取岀，用少量水洗滌后，每管各加入擋板一塊，再按上

5、述方法在磷酸緩 沖液（ph6.8）中進行檢查，1小時內(nèi)應全部崩解。如冇1片不能完全崩解，應 另取6片復試，均應符合規(guī)定。（二）腸溶片釋放度測定按中國藥典2000年版二部附錄“溶出度測定法”中第三法操作，測定乙酰 水楊酸腸溶片在適宜介質(zhì)中的釋放度。將實驗測得數(shù)據(jù)經(jīng)excel進行處理，繪制 溶出度曲線,求出溶出速度常數(shù)k”心。（溶!1! 50%所需時間）,幾（溶出63.2% 所需時間），0。1. 比較a值的測定取乙酰水楊酸腸溶片20片，精密稱定，計算平均片重。將藥片研細，再精 密稱取相當于平均片重的量，置250ml容量瓶中，加入ph6.8磷酸鹽緩沖液適量, 搖勻，置37°c水浴加熱至完全

6、溶解，冷至室溫，加入ph6.8磷酸鹽緩沖液至刻 度，搖勻，于752型紫外分光光度計265nm±2nm波長處測定吸收度a。2. 樣品的測定取本品1片，參照釋放度測定法（附錄xd第二法（1）,采用溶出度測定 法第三法裝置，以0.1mol/l鹽酸溶液250ml為溶劑，轉速為每分鐘60轉，依法 操作，經(jīng)120分鐘時，取溶液10ml濾過，作為供試品溶液（do然后轉換37°c ph6.8磷酸鹽緩沖液250ml作為釋放介質(zhì)，繼續(xù)溶出，分別在5, 10, 15, 20,25, 30, 45和60分鐘，取溶液5ml濾過，作為供試品溶液（2）。取供試品溶液 （1）,以0mol/l鹽酸溶液為空白

7、，在280nm波長處測定吸收度，吸收值不得大于0.03o取供試品溶液（2）在265nm±2nm波長處測定吸收度4門計算出每 片的釋放度。3. 數(shù)據(jù)處理 記錄實驗數(shù)據(jù)，填入表1表1乙酰水楊酸腸溶片釋放度測定數(shù)據(jù)片重 mg吋間t (min)510152025304560a,a累積釋放百分率f （%）本品45min標示釋放百分率in （1-f ）in （1-f （r） -r 回歸解放速率常數(shù)k斜率b2截距a2rweibull分布模型時滯sin (f)in (in (1/ (1-f (t)in (in (1/ (1-f (t)ln (t-t0)回歸 模型參數(shù)斜率b2a b截距a2rt50口其

8、中：wj樣品片重訐一平均片重累積釋放百分率f（%）=（如7a） x （叱/w ） x100% 殘溶待釋放百分率（）=1-累積釋放百分率f（%）實驗指導、預習要求1. 了解溶出度測定的目的和意義。2. 了解溶岀度測定儀器的基木構造和正確的使用方法。3. 熟悉計算機中冇關excel的使用方法及溶出度實驗數(shù)據(jù)的處理方法。4. 復習i占i休劑型的溶岀理論以及影響溶岀度的因索。5. 復習影響片劑崩解度的主要因素。二、操作要點和注意事項1. 對所用的溶出度測定儀，應預先檢查其是否運轉正常，并檢查溫度的控 制、轉速等是否精確、升降槳葉是否靈活等。2. 溶出方法分轉籃法和槳葉法和小杯法(中國約典2000年版分

9、別稱第 一法、笫二法和笫三法)。本實驗選用小杯法。3. 槳葉的位置高低對溶出度測定有一定影響，應按規(guī)定高度裝置，槳葉(或 轉籃)底部距溶出杯底為25mmo4. 樣液用微孔濾膜過濾時，應注意濾膜安裝是否緊密止確，若濾膜安裝不 密合或有破損，則直接影響測定數(shù)據(jù)的正確性。5. 轉換釋放介質(zhì)時要十分小心，切勿將片了倒掉。三、數(shù)據(jù)處理方法根據(jù)電子表格msexcel計算e指數(shù)模型、weibull分布模型的溶岀、釋放 速率參數(shù)，十分方便。(參見：中國醫(yī)院藥學雜志，1999, 4： 237)1. 數(shù)據(jù)計算 啟動excel,輸入表-1中數(shù)據(jù)，建立工作表。計算x (mg)> mt (mg)、f (t)等的值

10、。依單指數(shù)模型和weibull模型處理，累積溶出百分率 采用小數(shù)(excel可格式為百分數(shù)),計算1-f(r)> in (1-f(/)、in (in (1/ (1f(/)和in (f)等項的值，時滯的單元格值預置為零，公式中注意單 元格的絕對引用。如f (/)超過100%,則將1-f (r)取絕對值(絕對值函數(shù)為 abs)。如f (/)為1則不參與計算。2. 繪制曲線圖 使用“圖表向導”工具或“插入”菜單中的“圖表”命令, 分別繪制f (z) r曲線圖、in (1-f (/) r曲線圖(線性1)和in (in (1/(1- f (/) -in ctt0)曲線圖(線性2),圖表類型選擇散點

11、圖”。3. 參數(shù)的計算 分別用斜率函數(shù)slope(knowny's, knownx?s)(下同)、 截距函數(shù)intercept()和相關系數(shù)函數(shù)correl()讓算兩個線性的斜率、 截距和相關系數(shù)廠。亦可用冋歸參數(shù)函數(shù)li nest ()計算。(1) 單指數(shù)模型 線性1直線方程y“+bm，斜率仞的絕對值，即為單指 數(shù)模型的溶出速率常數(shù)k。(2) weibull模型 從線性2直線方程y2=a2+b2x2得斜率伽、截距血，計算 形狀參數(shù)尺度參數(shù)，q= b=exp (a2/ b2)位置參數(shù)時滯to的計算，方法一：試取to值即在時滯值單元格中試著改變 數(shù)值，根據(jù)excel動態(tài)顯示的回歸參數(shù)如相關系數(shù)，確定最佳線性(使廠最接近 于1),得s值；方法二：打開“視圖”菜單“工具欄”中的“窗體工具”,創(chuàng)建 巾微調(diào)調(diào)節(jié)按鈕，步長可為0.01,鏈結到時滯值單元格，調(diào)節(jié)該按鈕同上法判斷, 得s值。相應的計算和圖表excel予以自動更新，無需重復操作。參數(shù)心0、td：根據(jù)weibull函數(shù)編制公式，計算心°、幾等參數(shù)。t50=exp (ln (ln(1/ (1-0.5) -a2