降脂藥物的合理應(yīng)用

1、降脂藥物的合理應(yīng)用血漿膽固醇水平和冠心病危險(xiǎn)之間的可預(yù)測(cè)的相關(guān)性已被大量流行病學(xué)研究和前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)。合理使用降脂藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化防治具有重大意義。一、血脂水平分類ATPIII 對(duì)血脂水平進(jìn)行了分類 （表 1）。中華心血管病雜志 1997 年發(fā)表了我國(guó)血脂異常防治建議對(duì)血脂水平的分類（表 2）。表 1. ATPIII 對(duì)血脂水平（ mg/dl ）的分類血脂水平ATPIII 分類LDL-C<100理想100-129接近或高于理想130-159邊緣升高160-189升高 190非常高TC<200理想200-239邊緣升高 240升高HDL-C<40降低 60高(理

2、想 )ATPIII 將 TG 的正常范圍定于 <150mg/dl 。表 2. 中國(guó)血脂異常防治建議對(duì)血脂水平的分類血脂水平 (mg/dl)防治建議分類TC<200合適范圍201-210邊緣升高>220升高LDL-C<120合適范圍121-139邊緣升高>140升高HDL-C>40合適范圍<35減降TG 0<150合適范圍>150升高編輯版 word二、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平34 和表 4。表 3. ATPIII關(guān)于 LDL-C 的靶標(biāo)與開(kāi)始用降脂藥物的1 血脂水平危險(xiǎn)分類LDL-C靶標(biāo) 開(kāi)始用降脂藥物的LDL-C 水（m

3、g/dl ）平（ mg/dl ）冠心病和冠心病等危癥(10 年 0<100 130 (100-129 可酌情考慮 )冠心病危險(xiǎn) >20%) 2 個(gè)危險(xiǎn)因素<13010 年危險(xiǎn) 10-20% : 130(10 年冠心病危險(xiǎn) 20%)10 年危險(xiǎn) <10% : 1600-1 個(gè)危險(xiǎn)因素<160 190 (160-189 可酌情考慮 )表 4. 中國(guó)血脂異常防治建議的血脂治療目標(biāo)值和開(kāi)始治療的標(biāo)準(zhǔn)值2危險(xiǎn)分類飲食療法開(kāi)始標(biāo)藥物療法開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)值準(zhǔn)(mg/dl)(mg/dl)(mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病 (-)TC>220TC>240TC<220其它

4、危險(xiǎn)因子 (-)LDL-C>140LDL-C>160LDL-C<140動(dòng)脈粥樣硬化病 (-)TC>200TC>220TC<200其它危險(xiǎn)因子 (+)LDL-C>120LDL-C>140LDL-C<120動(dòng)脈粥樣硬化病 (+)TC>180TC>200TC<180LDL-C>100LDL-C>120LDL-C<100我國(guó)的建議起草于 ATPII 之后和 ATPIII之前 ,它注意了盡可能綜合我國(guó)已有的流行病學(xué)資料,以上表中所列標(biāo)準(zhǔn)仍有參考價(jià)值。其中雖未提及冠心病等危癥，但危險(xiǎn)分類中使用的重要標(biāo)準(zhǔn)是有無(wú)動(dòng)脈粥樣

5、硬化病，在一定意義上包括了冠狀動(dòng)脈以外的動(dòng)脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來(lái)的修訂建議中，顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮，并強(qiáng)化對(duì)之的血脂干預(yù)力度。應(yīng)強(qiáng)調(diào)治療性生活方式的重要作用，注意掌握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對(duì)于未達(dá)" 開(kāi)始用降脂藥物血脂水平 " 者，應(yīng)首先認(rèn)真改變生活方式，既使應(yīng)開(kāi)始使用調(diào)脂藥物的患者，也必須同時(shí)強(qiáng)化生活方式改變。二、降脂藥分類一）、 "他汀 "類在 "他汀 " 類藥物之前，已有其它降脂藥物（如" 貝特 " 類、膽酸類等） ，他們?cè)谝欢ǔ潭壬辖档涂偰懝檀迹═C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ），并

6、降低冠心病事件或死亡，但未能證實(shí)總死亡率下降，從而提示非冠心病死亡危險(xiǎn)增加之可能性。1995 年以來(lái)發(fā)表的大規(guī)模臨床試驗(yàn)以令人信服的證據(jù)表明：（ 1） 他汀類藥物（辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他?。┎坏擅黠@降低 TC 和 LDL-C ，而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡、對(duì) PCI (Percutaneous coronary intervention,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療干預(yù) )與 CABG (Coronary arterial bypass surgery,冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) )的需要及腦卒中 ,降低總死亡率。（ 2）

7、對(duì)于用藥前基線 TC/LDL-C 水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。（ 3） 與 PCI 或 CABG 合用，可明顯減少干預(yù)后的重要心血管事件或減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展 ,并減少再次 PCI 或 CABG 的需要。（ 4） 急性冠脈綜合征早期用藥安全有益。編輯版 word（ 5） 糖尿病、高齡（ >70 歲）、有外周動(dòng)脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類干預(yù)獲益。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。上一世紀(jì)80 年代以來(lái)，以冠狀動(dòng)脈造影和頸動(dòng)脈超聲為評(píng)價(jià)手段的斑塊消退試驗(yàn)顯示，" 他汀 " 降脂的強(qiáng)化干預(yù)能夠減慢，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展

8、；他汀干預(yù)導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈狹窄程度減輕的程度相對(duì)較小，但對(duì)冠心病事件的減少十分顯著。二）、貝特類及其衍生物第一代：氯貝特，益多脂第二代：本扎貝特第三代：菲諾貝特該類的特點(diǎn)：1）顯著降低高的甘油三酯（TG）和 VLDL 。較少降低膽固醇及HDL-C 。2）降低血纖維蛋白原，減少血小板聚集三、降脂藥物的選擇我國(guó)目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要有兩類，即 HMG-CoA 還原酶抑制劑 （ "他汀 "）類與貝丁酸（ "貝特 "）類。他汀類主要降 LDL-C ，貝特類升高 HDL-C 和降 TG 作用優(yōu)于他汀類（表 1）。鑒于降脂干預(yù)的首要目標(biāo)是將 LDL-C 降至指南

9、設(shè)定的目標(biāo)水平或更低， 只要 LDL-C 未達(dá)標(biāo)，而需用降脂藥物時(shí)，首選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG 和小LDL 顆粒升高， HDL-C 降低，但多數(shù)患者的LDL-C 未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。LDL-C 已在目標(biāo)水平以下,HDL-C 水平降低時(shí) ,應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。對(duì)于 " 混合型 " 血脂異常， 使用 " 他汀 "不能滿意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。LDL-C 190mg/dL 時(shí)應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對(duì)家族成員篩查，應(yīng)選擇他汀與其它類降脂藥物聯(lián)合使用。表 1. 他汀與貝特類降脂

10、的療效LDL-CHDL-CTG他汀20%-60%5-15%10-40%貝特10-15%5-20%20-50%四、降脂藥物的用法和劑量范圍他汀類：洛伐他汀， 10-80mg，每晚一次或每日分兩次口服；辛伐他汀， 10-40mg，每晚一次口服；普伐他汀， 10-40mg，每晚一次口服；氟伐他汀， 10-40mg，每晚一次口服。貝特類：非諾貝特，100mg 每日三次或微粒型200mg 每日一次口服；苯扎貝特，200mg 每日三次或緩釋型400mg 每日一次口服；吉非羅齊，300mg 每日三次或600mg 每日兩次或緩釋型900mg每日一次口服。五、降脂藥物的安全性評(píng)價(jià)和安全用藥的注意事項(xiàng)由于西立伐他

11、?。ò菟雇ぃ┰跉W美國(guó)家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，2001年 8月8日，該藥生產(chǎn)廠家（拜耳）和美國(guó)FDA 一致同意將之撤市。這一事件對(duì)于他汀類藥物的安全性在部分醫(yī)生與病人中產(chǎn)生了疑慮。針對(duì)這一問(wèn)題，美國(guó)、歐洲與我國(guó)的相關(guān)學(xué)會(huì)與專家組先后發(fā)表了共識(shí)意見(jiàn)。入選至西立伐他汀之外的關(guān)于他汀的臨床試驗(yàn)的病人數(shù)超過(guò)50， 000 人（隨機(jī)入他汀或安編輯版 word慰劑組），未見(jiàn)他汀干預(yù)組的并發(fā)癥或死亡率增高。藥物與藥物的相互作用很少見(jiàn)。肝轉(zhuǎn)氨酶增高見(jiàn)于0.5-2.0%的病人， 為劑量依賴性， 它是否為真正的藥物肝臟毒性尚不能確定。由他汀所致的肝衰竭極為罕見(jiàn)。減少劑量，轉(zhuǎn)氨酶升高?？赡孓D(zhuǎn)，并且重新用藥或

12、換用其他的他汀，一般無(wú)轉(zhuǎn)氨酶再次增高。膽汁郁積和活動(dòng)性肝疾病被列為使用他汀之禁忌證，但無(wú)特殊證據(jù)顯示他汀加重肝疾病。未見(jiàn)他汀惡化因B 型和 C 型肝炎慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后。用他汀治療高脂血癥實(shí)際上可能使脂肪肝時(shí)升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。他汀在某些情況下確可引起肌痛。常見(jiàn)的主訴為非特異性肌痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴有肌酸激酶（ CK ）增高。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，這種主訴的發(fā)生率大約5%，真藥與安慰劑組間類似，提示可能與藥物無(wú)關(guān)。但在某些病人，與他汀治療的時(shí)間有相關(guān)性，強(qiáng)烈提示藥物為該主訴的原因。另一些病人可有 CK 輕至中度增高，而無(wú)肌痛主訴。雖這種升高可能為非特異性，但不能除外他汀的作用。在接受他汀治療

13、的病人，以肌痛或肌無(wú)力為表現(xiàn)特征，伴有CK 水平顯著升高（一般大于正常高限 10 倍）的嚴(yán)重肌炎少見(jiàn)。此時(shí)如不及時(shí)停藥，可致橫紋肌溶解癥、肌紅蛋白尿和急性腎壞死。肌炎在單一使用他汀時(shí)少見(jiàn)，最可能發(fā)生于病情復(fù)雜及/ 或同時(shí)服用多種藥物（如與環(huán)孢菌素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素、某些抗真菌藥物、煙酸等聯(lián)合應(yīng)用）的患者。某些藥物間相互作用涉及與細(xì)胞色素P-450 藥物代謝系統(tǒng)，尤其是3A4 同功酶的特殊相互作用。鑒于他汀與貝特類合用時(shí)存在肌病的潛在危險(xiǎn)，既往曾將該二藥聯(lián)合視為" 禁忌 " 。近年來(lái)，臨床用藥情況顯示在大多數(shù)病人二者聯(lián)合使用安全。在已完成的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，約600 例

14、患者聯(lián)合使用他汀與貝特， 1%有 CK 大于正常上限 3 倍，但無(wú)癥狀，1%因有肌痛停藥，無(wú)一被視為嚴(yán)重，未見(jiàn)到橫紋肌溶解癥或肌紅蛋白尿。這些資料主要來(lái)自洛伐他汀與吉非羅齊合用，但有理由相信，其他的他汀與貝特合用時(shí)情況類似。ATPIII 與我國(guó)專家共識(shí)均主張?jiān)诒匾獣r(shí)，二藥可聯(lián)合使用，但應(yīng)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減少各自的劑量。美國(guó) FDA 的資料表明，美國(guó)上市的他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥極為罕見(jiàn)（少見(jiàn)1 例死亡 / 每百萬(wàn)處方） 。西立伐他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥比其他的他汀高16-80倍。即使在除外與吉非羅齊合用的病例之后，西立伐他汀單一用藥時(shí)的致命性橫紋肌溶解癥仍為1.9 例死亡 /

15、 每百萬(wàn)處方，比其他的他汀高10-50 倍，并且 60%的死亡病例使用了西立伐他汀的最大劑量（每日0.8mg）。他汀單一應(yīng)用伴有少見(jiàn)但確實(shí)存在的肌病危險(xiǎn)。根據(jù)數(shù)個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，使用洛伐他汀和辛伐他汀時(shí)報(bào)告的嚴(yán)重肌病發(fā)生率為0.08%；在使用普伐他汀的患者，CK 高于正常上限 10 倍的發(fā)生率為 0.09%。所有目前在我國(guó)臨床上應(yīng)用的 5 種他汀類藥物這一不良作用的危險(xiǎn)類似。肌病并發(fā)癥的預(yù)防：注意容易發(fā)生肌病的危險(xiǎn)人群，包括高齡（尤其>80 歲和 / 或女性）、瘦小低體重、多系統(tǒng)疾病（如慢性腎功能不全，尤其是由糖尿病引致者）、同時(shí)使用多種藥物和圍手術(shù)期。在這些情況下需用他汀時(shí)，應(yīng)

16、注意加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。肌病常見(jiàn)于使用大劑量時(shí)，不宜使用超過(guò)指南降脂達(dá)標(biāo)所需的劑量。肌病的診斷和處理：如無(wú)臨床癥狀或體征時(shí)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)CK 的意義不大。應(yīng)向所有開(kāi)始接受他汀治療的病人明示，及時(shí)報(bào)告肌痛、肌無(wú)力或褐色尿，此時(shí)應(yīng)立即檢測(cè)CK 。起始他汀治療前，基線檢測(cè)項(xiàng)目包括血脂和脂蛋白水平，肝功能（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶）和CK 。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（<正常上限3 倍）不應(yīng)視為起始或繼續(xù)他汀類治療的禁忌證,但應(yīng)加強(qiáng)對(duì)病人的監(jiān)測(cè)。編輯版 word用藥前無(wú)癥狀的CK 增高常見(jiàn)，事先了解這一情況，有利于以后臨床用藥的決策。一旦他汀治療啟動(dòng)，肌肉癥狀可在任何時(shí)候發(fā)生。如果發(fā)生或強(qiáng)烈提示肌炎，應(yīng)立即停用

17、他汀，檢測(cè)CK，與用藥前水平對(duì)比。由于甲狀腺功能低下時(shí)易發(fā)生肌病，在所有主訴肌病的病人均應(yīng)檢測(cè)甲狀腺刺激激素水平。如病人有肌肉癥狀，無(wú)論是否伴有CK 增高，應(yīng)注意除外運(yùn)動(dòng)或過(guò)度體力勞動(dòng)的原因，應(yīng)注意調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和工作量。如在有肌病，酸脹或無(wú)力的患者，CK 高于正常上限10 倍應(yīng)停用他汀，如在聯(lián)合應(yīng)用煙酸或貝特，也應(yīng)一并停用。如病人有肌肉癥狀，無(wú)CK 增高，或 CK 中度增高（ 3-10 倍正常高限之間，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)病人癥狀和 CK 水平，直至不再存在藥物安全性問(wèn)題的疑問(wèn)或情況惡化。對(duì)于有肌肉癥狀，連續(xù)監(jiān)測(cè)CK ，水平逐漸升高時(shí)，可減量或暫時(shí)停藥觀察。之后再酌情是否及何時(shí)重新開(kāi)始他汀治療。無(wú)癥狀的 C

18、K 增高： 如使用他汀， 尤其聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的CK 增高，大于正常上限 10 倍，應(yīng)停藥，等待 CK 降至正常，再考慮重新用藥，此時(shí)起始劑量應(yīng)減小，如為聯(lián)合用藥，可先用一種藥物。有些無(wú)癥狀病人在基線、用藥過(guò)程中或暫停用藥后有中度（3-10 倍正常上限） CK 增高，他們一般可接受他汀治療而無(wú)不良后果，但對(duì)之應(yīng)特別加強(qiáng)監(jiān)測(cè)癥狀和經(jīng)常復(fù)查CK 。六、聯(lián)合降脂治療的效果1. 他汀類 + 膽酸鰲合劑膽酸鰲合劑可增加LDL受體表達(dá)，加強(qiáng)他汀類作用；他汀類則可抑制膽固醇合成，彌補(bǔ)膽酸螯合劑的不足， 兩者合用有望進(jìn)一步降低血漿 LDL-C 。他汀類與膽酸螯合劑聯(lián)用可增加各自的降脂作用，并且研究還表明兩者聯(lián)用可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，可減少冠心病事件的發(fā)生。2. 他汀類 + 煙酸類煙酸還是目前己知升高HDL-C最強(qiáng)有效的藥物。鑒于煙酸的調(diào)脂作用全面，尤其是升高HDL-C 作用突出， 許多研究對(duì)他汀類與煙酸類合用對(duì)血脂和冠心病的作用進(jìn)行了觀察。高密度脂蛋白動(dòng)脈粥樣硬化治療研究(HATS) 還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低心血管死亡，非致死性心肌梗死，血管重建術(shù)的比例。3. 他汀類 + 貝特類在一項(xiàng)有389 例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中，患者隨機(jī)分組接受20mg/d 普伐他汀加 1200mg