抗生素的聯(lián)合用藥原理

1、抗生素的聯(lián)合用藥理論作者：鄭寶英張杰 08-03-20【關(guān)鍵詞】抗生素聯(lián)合用藥相互作用Comb in ati on an tibiotic therapyABSTRACT This article in troduced the theoretical base of comb in ati on, gen eral methods for assess ing drug in teracti on, the com mon cli ni cal comb in ati on regime ns of drugs and the in dicati on of drug comb in ati

2、 on and proposed the further direct ion of research as well as provided the evide nces for rati onal use of an tibiotic comb in ati on in cli nic.KEY WORDSAn tibiotic;Drug combi natio n; In teractio n抗生素的聯(lián)合用藥是指同時應(yīng)用兩種或兩種以上的抗菌藥物。臨床上多數(shù)感染應(yīng)用一種抗生素即可控 制，但當(dāng)臨床上通過擴(kuò)大抗菌譜來達(dá)到治療單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染、在實驗室檢查未明確前進(jìn)行經(jīng)驗性治療、減少耐

3、藥情況的發(fā)生、降低藥物毒副作用或獲得抗生素的協(xié)同作用等目的時，常常采取聯(lián)合 用藥。但不合理的聯(lián)合用藥反而會減弱抗菌作用甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)、二重感染，因此臨床醫(yī)生應(yīng)明 確聯(lián)合用藥指征合理應(yīng)用抗生素。抗菌藥的相互作用包括藥動學(xué)、藥效學(xué)和藥劑學(xué)三個方面。其中藥動學(xué)指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代 謝和消除過程；藥效學(xué)可表現(xiàn)為協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗四種作用；藥劑學(xué)一般針對靜脈用藥而言，包括 物理或化學(xué)相互作用“。本文主要針對藥效學(xué)方面進(jìn)行綜述。1抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物體內(nèi)可表現(xiàn)為無關(guān)” 相加” 協(xié)同”和拮抗”四種作用，人體內(nèi)除非有嚴(yán)格對照的臨床試驗，這些作用不易判斷或鑒別2

4、：。無關(guān)作用指聯(lián)合應(yīng)用后總的作用不超過聯(lián)合用藥中較強(qiáng)者，等于兩者相加的總和稱為相加作用，聯(lián)合后的效果超過各藥作用之和為協(xié)同作用，拮抗作用為聯(lián)合用 藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱。根據(jù)抗生素對微生物的作用方式，目前將抗生素分為四大類，第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類等；第二類為靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多黏菌素類等（對繁殖期及靜止期細(xì)菌均有殺菌作用）;第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等；第四類為慢效抑菌劑如磺胺類、環(huán)絲氨酸等。其中一類和二類常聯(lián)合應(yīng)用，如內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合治療感染性心內(nèi)膜炎，機(jī)制為內(nèi)酰胺類可作用于細(xì)菌細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶造成細(xì)胞壁的缺損而有利

5、于氨基糖苷類進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用于靶位所致。第三類可因快速阻斷了細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)致使作用于細(xì)菌繁殖期的一類藥物 活性減弱；第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用；四類慢效抑菌劑不會影響一類藥物的殺菌作用；同類抗生素也可合用，但作用機(jī)制或作用方式相同的抗菌藥物合用，有可能增加毒性或因誘導(dǎo)滅活酶的產(chǎn)生或競爭同一靶位而出現(xiàn)拮抗現(xiàn)象2：。以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動物試驗中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗結(jié)果。 臨床中更是有很大不同， 除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴(yán)重程度、實驗室檢查的可靠度、臨床終點的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素

6、的影響，常常與體外及動物試 驗結(jié)果不同。拮抗現(xiàn)象在臨床上雖然只是偶爾出現(xiàn)，但一旦發(fā)生有導(dǎo)致嚴(yán)重后果的可能。據(jù)報道，單用大 劑量青霉素治療肺炎鏈球菌腦膜炎，43例中13例死亡，病死率30.2%，而以金霉素聯(lián)合青霉素治療的病死率卻高達(dá)71.4%。因此，臨床醫(yī)師仍應(yīng)重視體外及動物試驗的結(jié)果，結(jié)合臨床實際情況合理選用抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。 轉(zhuǎn)貼于 中國論文下載中心 http:/www.studa .n et 2體外及動物試驗中的聯(lián)合藥敏試驗2.1棋盤稀釋法棋盤稀釋法包括微量棋盤稀釋法、試管棋盤稀釋法和瓊脂棋盤稀釋法三種，其中微量棋盤稀釋法為最常用的聯(lián)合藥敏 方法之一。它常使用96孔無菌微孔板，每種抗菌藥物

7、最高從2倍MIC濃度開始用滅菌 MH肉湯倍比稀釋，一般取68個稀釋度左右，各取50卩分別排列在平板的行與列上，然后在無菌微孔板中加入1001菌液，使最終接種量為5X105CFU/ml，過夜培養(yǎng)，無細(xì)菌生長的最低藥物濃度為MIC3，。通過計算部分抑菌濃度指數(shù) （fractional inhibitory concentration , FIC）判斷相互作用。FIC=聯(lián)合用藥時甲藥 MIC/ 單獨應(yīng)用甲藥時MIC+聯(lián)合應(yīng)用乙藥時 MIC/單獨應(yīng)用乙藥時 MIC, FIC指數(shù)為W 0.5 0.51、12、2 時分別表示協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗作用2, 4, 5：;也有文獻(xiàn)將FIC指數(shù)W 0.5定義為協(xié)

8、同，0.54定義為相加與無關(guān)，4定義為拮抗6。與棋盤稀釋法不同的是，試管、瓊脂棋盤稀釋法分別在試管及含有不同 藥物濃度的瓊脂平板上進(jìn)行。2.2時間殺菌曲線此方法主要用于評價一種抗菌藥物對檢測菌的殺菌速率，以及兩種（或兩種以上）抗菌藥物對檢測菌的聯(lián)合殺菌活性。在含有定量抗菌藥物（A、B、A+B）試管和無藥試管內(nèi)接種同種定量菌懸液，接種后孵育不同時間，取定量的各管內(nèi)的孵育液轉(zhuǎn)種平板，進(jìn)行菌落計數(shù)7：。若聯(lián)合用藥組菌落計數(shù)較最有效的單藥組減少2log10CFU/ml時，可定義為協(xié)同，減少 W 1log10CFU/ml時為無關(guān)作用，聯(lián)合后增加2log10CFU/ml時定義為拮抗，有的文獻(xiàn)采用聯(lián)合后較單

9、藥組菌落計數(shù)減少0.5log10CFU/ml作為協(xié)同的判斷標(biāo)準(zhǔn)8，9。殺菌曲線的優(yōu)點為可以提供協(xié)同殺菌動力學(xué)方面資料及較全面的殺菌信息。主要的缺點包括選擇合適的抗生素濃度，有的專家建議兩種藥物均采用亞 MIC濃度以充分顯示協(xié)同作用， 還有人建議藥物濃度的選擇 可根據(jù)充分發(fā)揮藥效的血清濃度水平而定10。2.3 E 法E法在瓊脂擴(kuò)散法的基礎(chǔ)上改良而成，方法是將含有濃度遞減抗菌藥物的不透明薄形塑料帶置于瓊脂平皿上，塑料帶反面有相應(yīng)的藥物濃度標(biāo)記，過夜培養(yǎng)后在塑料帶周圍形成一橢圓形抑菌圈，其邊緣與 塑料帶交叉處的藥物濃度標(biāo)記即為該藥對細(xì)菌的MIC，通過計算FIC指數(shù)判斷藥物之間的相互作用。此外還有紙片

10、法可用于聯(lián)合藥敏檢測。比較這幾種方法，棋盤微量稀釋法操作較簡單，但在藥物相互作用的動力學(xué)方面提供的數(shù)據(jù)較少，殺菌曲線提供了聯(lián)合用藥的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)，但程序較復(fù)雜：11 ：。Grzybowska等同時應(yīng)用棋盤法和 E法檢測氨基糖苷類與其它抗生素的相互作用時發(fā)現(xiàn)，兩種方法結(jié)果的一致率為 55%。3臨床常見的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用3.1內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合20世紀(jì)40年代，人們發(fā)現(xiàn)青霉素聯(lián)合鏈霉素可有效治療腸球菌性心內(nèi)膜炎，之后在體外試驗中也證實了兩藥聯(lián)用對腸球菌可產(chǎn)生協(xié)同作用。從理論上講，作為繁殖期殺菌劑青霉素可造成細(xì)胞壁的缺損，有利于鏈霉素等氨基糖苷類抗生素進(jìn)入細(xì)胞阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，兩者均為殺

11、菌劑，不同的是氨基糖苷類對 靜止期細(xì)菌亦有較強(qiáng)作用。另外，聯(lián)合用藥可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質(zhì)的含量，減小其腎毒性：13 ： C采用14C標(biāo)記鏈霉素的方法同樣證實了在青霉素存在的情況下，與單獨應(yīng)用內(nèi)酰胺類相比，糞鏈球菌細(xì)胞內(nèi)攝入鏈霉素明顯增加。青霉素同樣可以增加對鏈霉素高度耐藥(MIC>2000 g/L ,常于氨基糖苷類修飾酶有關(guān))的糞腸球菌對鏈霉素的細(xì)胞內(nèi)攝取，但此時兩者聯(lián)用沒有產(chǎn)生協(xié)同作用14。(4) 大環(huán)內(nèi)酯類在慢性肺部疾病中具有免疫調(diào)節(jié)作用，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎的治療25：。體外試驗證明大環(huán)內(nèi)酯類可減少致炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)皮素的產(chǎn)生，抑制過氧化物的形成及減輕鏈球菌對呼吸道上皮細(xì)胞

12、的 黏附作用17此外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還存在廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，包括抑制支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL 、IL及肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CXC化學(xué)增活素、TNF，減少了 IL 、IL 和TNF 的產(chǎn)生22。(5) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，清除細(xì)菌生物被膜上的細(xì)菌，有助于內(nèi)酰胺類抗生素充分發(fā)揮殺菌作用：2?？紤]到兩藥可能存在拮抗現(xiàn)象，有學(xué)者提出，如果對聯(lián)合應(yīng)用存在質(zhì)疑，為慎重起見，可先應(yīng)用殺菌劑內(nèi)酰胺類，再應(yīng)用抑菌劑大環(huán)內(nèi)酯類。究竟兩種藥物應(yīng)用的先后順序?qū)ο嗷プ饔糜袩o影響呢？ Ortega等26：發(fā)現(xiàn)在體外試驗中，青霉素或頭孢噻肟與紅霉素聯(lián)合對肺炎鏈球菌的相互作用依賴兩種藥物應(yīng)用的 順序。

13、實驗選擇了三組肺炎鏈球菌，分別為青霉素、紅霉素均敏感菌；青霉素中介、紅霉素敏感菌；青霉 素、紅霉素均耐藥菌， 研究顯示同時聯(lián)合應(yīng)用青霉素及紅霉素時四組菌均表現(xiàn)拮抗作用。當(dāng)先給予內(nèi)酰胺類，2h后加用大環(huán)內(nèi)酯類時，抗菌活性與單獨應(yīng)用內(nèi)酰胺類相似。先用紅霉素，2h后給予青霉素時與單用紅霉素效果相似。Johansen等8:研究發(fā)現(xiàn)在小鼠腹膜炎模型中，細(xì)菌接種后90min給予紅霉素,1h后再給予青霉素，死亡率可明顯升高，表現(xiàn)為拮抗作用。體外試驗還證明，對青霉素敏感、紅霉素誘導(dǎo)耐藥的肺炎鏈球菌，大環(huán)內(nèi)酯類與內(nèi)酰胺類聯(lián)用不表現(xiàn)拮抗作用，但若為非紅霉素誘導(dǎo)耐藥鏈球菌，兩藥的拮抗作用仍然存在，考慮為誘導(dǎo)紅霉素耐

14、藥基因的 表達(dá)可以抑制大環(huán)內(nèi)酯類對內(nèi)酰胺類殺菌作用的拮抗。綜上所述，在 內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用方面受到多種因素的影響，仍需要進(jìn)一步的研究, 特別是體內(nèi)試驗中藥物先后順序的影響的研究仍然非常欠缺，完善相關(guān)方面的研究對于指導(dǎo)臨床用藥有非 常重要的意義。3.3聯(lián)合應(yīng)用酶抑制劑細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶可水解內(nèi)酰胺類抗生素，使內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去活性，是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因27：。因此，臨床常將內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合使用以保護(hù)前者不被水解，同時擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性。常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉維酸，它們僅有微弱的內(nèi)在抗菌活性，一般不增強(qiáng)與其配伍藥物對敏感細(xì)菌或非產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌

15、的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制，抗菌活性也有所不同28，若兩者的藥動學(xué)性質(zhì)相近，有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用2。此外，臨床中還可見到一些其它酶抑制劑，女口：亞胺培南易被人體近端腎小管細(xì)胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞，與酶抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用后，可因藥物滅活量減少而取得良好效果。3.4兩種內(nèi)酰胺類聯(lián)用內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins ，PBPs)發(fā)揮殺菌作用。同一種細(xì)菌中可存在多種PBPs,因此，當(dāng)聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結(jié)合蛋白或其中一種可發(fā)揮內(nèi)酰胺酶抑制劑作用時，可能會產(chǎn)生協(xié)同作用。Ma

16、inardi等29研究了針對腸球菌的兩種內(nèi)酰胺類抗生素的協(xié)同作用。在50株臨床分離糞腸球菌中，阿莫西林與頭孢噻肟對大多數(shù)腸球菌表現(xiàn)出協(xié)同作用。作者推測協(xié)同作用的產(chǎn)生與低濃度阿莫西林使PBPS4及PBPs5部分飽和，4卩g/ml的頭孢噻肟使 PBPs2及PBPS3完全飽和有關(guān)。阿莫西林與頭孢曲松也在糞腸球菌感染的實驗性心內(nèi)膜炎中 表現(xiàn)出協(xié)同作用：29。轉(zhuǎn)貼于中國論文下載中心 相對于內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類之間的協(xié)同作用，兩種內(nèi)酰胺類之間的協(xié)同作用很少見到，體外多顯示無關(guān)或相加作用，拮抗作用有時也會看到30：。為避免作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)用互相競爭作用靶位產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合應(yīng)用兩種內(nèi)酰胺類抗生素時仍需慎重。

17、4聯(lián)合用藥的適應(yīng)證不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥不僅不會起到期望的療效，還會加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，引起二重感染，甚至因為拮抗作用減弱療效，因此臨床在選擇聯(lián)合用藥時需要慎重考慮，掌握適應(yīng)證2，14：，在以下幾種情況下可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物：(1) 病因未明確的嚴(yán)重感染對于危及生命的嚴(yán)重感染，常常不能等待相應(yīng)的病原學(xué)檢查結(jié)果，可通過聯(lián)合用藥擴(kuò)大抗菌譜，之后根據(jù)病原學(xué)診斷調(diào)整用藥。(2) 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染感染性心內(nèi)膜炎應(yīng)用單一抗菌藥物常不能有效控制，此時應(yīng)聯(lián)合用藥。(3) 長期用藥易產(chǎn)生耐藥者如長期單獨應(yīng)用抗結(jié)核藥物易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥后耐藥菌出現(xiàn)機(jī)會明顯減少。(4) 聯(lián)合用藥后可使毒性較大

18、的藥物使用劑量減少兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強(qiáng)，且因為減少了兩性霉素 B的劑量減輕了毒副反應(yīng)。5結(jié)論抗菌藥物的聯(lián)合用藥在臨床上應(yīng)用越來越廣，主要是為了治療嚴(yán)重混合感染、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生和減輕毒副反應(yīng)。臨床檢驗聯(lián)合用藥療效絕大多數(shù)是回顧性研究，缺乏理想的隨機(jī)、對照、雙盲試驗，體外檢測聯(lián)合藥敏試驗 方法雖然種類較多，但 目前仍缺乏統(tǒng)一的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，這些因素都導(dǎo)致了臨床與 體外及動物試驗結(jié)果不一致。尤其是內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素理論上不應(yīng)聯(lián)合使用，但臨床上仍被作為經(jīng)驗性治療社區(qū)獲得性肺炎的一線用藥，相關(guān)的研究仍然需要繼續(xù)完善以更好地指導(dǎo)臨床用藥?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1李中東，施孝金，

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