重新認(rèn)識(shí)雷公藤在兒科治療作用及其副反應(yīng)

1、重新認(rèn)識(shí)雷公藤在兒科治療作用及其副反【摘要】雷公藤是祖國醫(yī)藥寶庫中挖掘出來的應(yīng)用廣 泛、療效顯著、有發(fā)展前景的中成藥。本文就雷公藤適合哪 些疾病的治療、治療作用的主要機(jī)制，在兒科的治療作用與 副反應(yīng)孰輕孰重，在小兒時(shí)期怎樣合理用藥等問題做一簡(jiǎn)要 討論?！娟P(guān)鍵詞】雷公藤屬/治療應(yīng)用；雷公藤屬/副作用；腎 病綜合征/中醫(yī)藥療法；兒童；中成藥雷公藤是從祖國醫(yī)學(xué)寶庫中挖掘出的一項(xiàng)療效顯著、用途 廣闊、極有發(fā)展前景的新藥。其性味苦、辛、涼，有大毒， 具有祛風(fēng)、解毒、殺蟲作用。在民間流傳，早已用于治療關(guān) 節(jié)炎及皮膚病。以往由于植物的地上部分有毒，常不列入中 藥內(nèi)容，也缺乏細(xì)致深入的研究?，F(xiàn)代對(duì)雷公藤的研究

2、從20世紀(jì)70年代開始，其抗炎、 抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用逐步得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)識(shí)，臨床應(yīng)用范 圍不斷擴(kuò)大。20世紀(jì)80年代以雷公藤的提取物雷公藤多昔 片為代表的中成藥，因其在多種免疫性疾病的治療中顯示了 獨(dú)特的療效，進(jìn)一步得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，并開始在兒科尤其 是腎小球疾病的治療中應(yīng)用，從而引起兒科醫(yī)生的關(guān)注，開 始了長(zhǎng)達(dá)20年之久的研究和探索。隨著雷公藤多昔的普遍應(yīng)用，也帶來一些值得重新認(rèn)識(shí) 的問題。雷公藤究竟適合哪些疾病的治療，其治療作用的主 要機(jī)制何在，在兒科的治療作用與副反應(yīng)孰輕孰重，在小兒 時(shí)期怎樣合理用藥等，現(xiàn)就這些問題做一簡(jiǎn)要討論。1雷公藤多昔的臨床應(yīng)用1. 1結(jié)締組織病1. 1. 1 類

3、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, ra) ra 是應(yīng)用雷公藤最早、最多、療效最顯著的病種之一。尤其認(rèn) 為對(duì)活動(dòng)期療效較好，對(duì)慢性及非活動(dòng)期療效差，故強(qiáng)調(diào)早 期應(yīng)用可改變病情。目前國內(nèi)治療中、重型ra的模式，逐 漸由單一的藥物序貫治療，變?yōu)槎喾N抗風(fēng)濕類藥物的聯(lián)合應(yīng) 用。認(rèn)為雷公藤多昔片聯(lián)合應(yīng)用甲氨喋吟、非類固醇解熱鎮(zhèn) 痛劑等治療，比單用甲氨喋吟或非類固醇解熱鎮(zhèn)痛劑療效 高，不良反應(yīng)少1 o1. 1.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎目前雷公藤多昔也 已成為狼瘡及狼瘡性腎炎的常規(guī)用藥。主張輕型單用雷公 藤，重型合用激素。有人認(rèn)為單用雷公藤多昔治療系統(tǒng)性紅 斑狼瘡雖較激素的療效低，

4、但副反應(yīng)較輕，除改善癥狀及血 象外，還可以使自身抗體轉(zhuǎn)陰，補(bǔ)體回升，免疫球蛋白下降。 從而使病情明顯好轉(zhuǎn)甚至緩解。此外，對(duì)皮肌炎、硬皮病、強(qiáng)直性脊椎炎、大動(dòng)脈炎、 干燥綜合征、結(jié)節(jié)性紅斑也有較好療效。1.2腎臟疾病自20世紀(jì)80年代黎磊石等2將雷公 藤多昔用于腎小球疾病的治療后，不僅在成人廣泛用于多種 腎小球疾病，尤其足細(xì)胞病如微小病變、局灶節(jié)段性腎小球 硬化和膜性腎病患者的治療，成為小兒腎臟病臨床常規(guī)藥 物。大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，雷公藤多昔對(duì)由免疫介導(dǎo)的 多種腎小球腎炎有較好的療效，最為突出的療效在于其能顯 著減少或消除腎小球患者的尿蛋白排泄3。1. 2. 1原發(fā)性腎病綜合征(nephri

5、tic syndrome, ns)大 部分免疫介導(dǎo)性原發(fā)性ns用常規(guī)劑量激素誘導(dǎo)而緩解的療 效已被肯定，但遇到難治性ns、腎炎性ns、有激素禁忌證 的ns時(shí)就較棘手。國內(nèi)研究表明，激素和雷公藤多昔的作 用機(jī)制有異同之處，對(duì)激素有效的病種常常對(duì)雷公藤多昔也 有較好的反應(yīng)。對(duì)激素?zé)o效者，雷公藤多昔仍可有效，兩者 聯(lián)合可加強(qiáng)療效，兩藥副反應(yīng)與用藥時(shí)間及劑量成正相關(guān) 4。對(duì)估計(jì)常用量激素療效不佳或雖療效好副反應(yīng)難耐受 的免疫介導(dǎo)性ns,可通過應(yīng)用小劑量激素加雷公藤多昔而得 到緩解。原發(fā)性ns因其組織病理類型各異，療效相差很大，長(zhǎng)期 以來，人們普遍認(rèn)為雷公藤多昔的治療僅對(duì)微小病變的療效 明顯，而對(duì)其他類

6、型的原發(fā)性ns并不十分理想，并認(rèn)為其 作用緩慢，故既往在兒科臨床應(yīng)用中常將雷公藤多昔作為原 發(fā)性ns對(duì)皮質(zhì)激素有禁忌或維持階段的輔助治療。隨著雷 公藤多昔應(yīng)用日益廣泛、基礎(chǔ)研究不斷深入，其免疫抑制作 用的特點(diǎn)逐漸被闡明，尤其胡偉新等5推薦雙倍劑量的 雷公藤多昔治療系膜增生性腎小球疾病的方法應(yīng)用以后，國 內(nèi)兒科也相繼報(bào)道了應(yīng)用雙倍劑量雷公藤多昔治療小兒各 種病理類型的原發(fā)性ns。多數(shù)臨床觀察表明，雷公藤多昔對(duì) 小兒微小病變、系膜增生性腎炎、膜增殖性腎炎、膜性腎病 等病理類型均有療效，其中以微小病變及系膜增生性腎炎兩 型的療效最顯著。從而改變了以往的觀念。1. 2. 2 紫瘢性腎炎(henoch

7、schonlein purpura nephritis, hspn) hspn在兒童繼發(fā)性腎炎中占第一位，近 年中國發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)。雷公藤多昔對(duì)hspn的療效 已為兒科臨床醫(yī)師所公認(rèn)，并成為研究的熱點(diǎn)之一。雷公藤 多昔對(duì)hspn的療效早在1987年李效吾6就報(bào)道了 50例 單獨(dú)使用雷公藤多昔的治療效果，療程3個(gè)月，治愈率達(dá)80% (40/50),好轉(zhuǎn)率 16% (8/50),無效 4% (2/50)。在 2 年 的隨訪中，90%病例尿檢正常，復(fù)發(fā)病例再用雷公藤多昔仍 有效。作者在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，重復(fù)出上述療效。并觀察 到雷公藤多昔對(duì)hspn除急進(jìn)性腎炎外的各種類型均有較好 的療效，其中

8、尤以輕中度蛋白尿伴或不伴血尿、組織病理改 變?cè)趇ii級(jí)以下者療效最好。對(duì)表現(xiàn)為ns,但組織病理改變?cè)?iii級(jí)以下者也有滿意療效。但對(duì)兼有小管間質(zhì)中重度病變 者，其療效欠佳7。1. 2. 3 iga 腎病(iga nephropathy, igan)近年來國內(nèi)的 臨床、實(shí)驗(yàn)研究不斷肯定了雷公藤多昔治療igan的療效。 據(jù)諸多臨床觀察及作者的經(jīng)驗(yàn)，雷公藤多昔對(duì)igan的尿檢 異常型、無論單純性蛋白尿或單純性血尿者，腎組織病理為 輕中度系膜增生的病例，均有確切的療效。對(duì)單純蛋白尿采 用雷公藤多昔雙倍劑量的新療法后，療效更加突出。但對(duì)重 度系膜增生和(或)小管間質(zhì)有中重度病變者，其療效較差。1. 2

9、. 4乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(hepatitis b virus associated glomerulonephritis, hbv gn) hbv gn 在小 兒繼發(fā)性腎病中占第二位，其治療迄今尚無統(tǒng)一的意見和特 效療法。用雷公藤多昔治療hbv gn在20世紀(jì)80年代初即 報(bào)道有較好的療效，但因雷公藤多昔的肝損傷副反應(yīng)而始終 有爭(zhēng)議。本院近年臨床觀察發(fā)現(xiàn)8,雷公藤多昔對(duì)hbv gn 的膜性、膜增生等不同病理類型確有良好療效，即使有肝酶 增高的副反應(yīng)，只要以1.01.5 mg/(kg d)的劑量為限， 同時(shí)給予保肝治療，多數(shù)病例均可堅(jiān)持治療并獲滿意療效。 有趣的是，作者曾觀察2例治療前肝功能

10、異常者，經(jīng)雷公藤 多昔治療后肝功能反而恢復(fù)正常，3例肝纖維化指標(biāo)增高者, 經(jīng)治療后各項(xiàng)指標(biāo)明顯恢復(fù)，另有2例血清hbsag等標(biāo)志物 也轉(zhuǎn)陰。這是否在雷公藤多昔抑制免疫反應(yīng)的同時(shí)，也抑制 乙肝病毒的復(fù)制過程?？紤]到hbv gn的肝細(xì)胞及腎組織損 傷的過程中，細(xì)胞免疫反應(yīng)起主導(dǎo)作用，而雷公藤多昔能在 多個(gè)環(huán)節(jié)上使異常的免疫應(yīng)答過程受到抑制，其在改善腎臟 損傷、減輕蛋白尿的同時(shí)，是否也抑制了肝組織免疫損傷， 有待進(jìn)一步研究。1.3呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘是一種慢性氣管性炎 癥。嗜酸性粒細(xì)胞(eos)是此炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。eos通 過釋放堿性顆粒蛋白及炎癥遞質(zhì)損傷氣管上皮，導(dǎo)致氣管反 應(yīng)性增高。能增強(qiáng)

11、eos活力的因素主要有白細(xì)胞介素 (il) 5, il 3,中性粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子等 細(xì)胞因子。有研究表明9,利用雷公藤多昔與激素聯(lián)合應(yīng) 用觀察哮喘患者血清中il 5的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤多 昔可抑制il 5產(chǎn)生，減輕氣管炎癥，降低氣管反應(yīng)性，改 善臨床癥狀。從研究結(jié)果可以看出，激素與雷公藤多昔聯(lián)合 用藥臨床療效與單用二藥相似，但劑量均減少一半，從遠(yuǎn)期 療效看，劑量小、副反應(yīng)的發(fā)生會(huì)有所減少，雷公藤多昔聯(lián) 合激素治療哮喘有著應(yīng)用前景。1.4皮膚病雷公藤多昔在皮膚科應(yīng)用相當(dāng)廣泛，成為許 多皮膚病的主要被選藥物，并獲得明顯療效。常用于銀屑病、 慢性尊麻疹、神經(jīng)性皮炎、白塞氏病。1.5其

12、他有報(bào)道小劑量雷公藤多昔治療復(fù)發(fā)性口瘡、特 發(fā)性血小板減少性紫瘢、眼角膜病、子宮內(nèi)膜異位癥等均獲 得一定療效。2雷公藤的療效機(jī)制雷公藤的提取物超過70種組分，雷公藤甲素（雷公藤內(nèi) 酯醇），是其主要有效成分之一，其他活性成分如環(huán)氧二菇 類、三菇類和生物堿類，對(duì)于雷公藤的綜合療效也很重要。 國內(nèi)大量的研究證實(shí)，雷公藤的抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等 多種藥理作用是通過以下環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的：（1）抑制淋巴細(xì)胞 的增殖：對(duì)多種淋巴細(xì)胞尤其對(duì)已活化的t細(xì)胞的抑制作用 最強(qiáng)，而對(duì)處于靜止期的t細(xì)胞并不明顯10, 11； （2） 能誘導(dǎo)外周血循環(huán)中t細(xì)胞的凋亡，但不能誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞的 凋亡。此對(duì)正在處于胸腺發(fā)育的小兒來

13、說應(yīng)有重要意義；（3） 抑制樹突狀細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的抗原呈遞功能；（4）抑 制多種細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)；（5）抑制樹突狀細(xì)胞對(duì) 中性粒細(xì)胞和t細(xì)胞的趨化作用；（6）抑制腎小管上皮細(xì)胞 炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生。雷公藤強(qiáng)大的抗炎作用，與此免疫抑制作 用密不可分；（7）近年的研究證實(shí)雷公藤在保護(hù)和修復(fù)足細(xì) 胞損傷的同時(shí)減輕了腎病大量蛋白尿12。3雷公藤多昔的功與過3.1雷公藤多昔的優(yōu)點(diǎn) 在發(fā)揮強(qiáng)大免疫抑制作用的同 時(shí)，不嚴(yán)重?fù)p害人體正常的免疫系統(tǒng)監(jiān)護(hù)作用，不誘發(fā)腫瘤, 不會(huì)引起嚴(yán)重的感染。對(duì)活化t細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)，而對(duì) 靜止的細(xì)胞作用較弱，因此合理使用不易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反 應(yīng)。免疫抑制作用涉及多種

14、細(xì)胞和遞質(zhì)。具有多環(huán)節(jié)、多靶 點(diǎn)、多部位的特點(diǎn)。既能作用于包括t細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、 腎小管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，又能抑制多種細(xì)胞因子、黏附 分子和趨化因子的分泌。故其對(duì)多因素所導(dǎo)致的多環(huán)節(jié)免疫 紊亂的系統(tǒng)性病變，又有較好療效。3.2雷公藤多昔的副反應(yīng)兒童與成人的雷公藤多昔副反 應(yīng)基本一致。不良反應(yīng)與個(gè)體差異、劑量、療程有關(guān)。常見 副反應(yīng)有消化系統(tǒng)的胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，其中以肝酶 增高最常見。血液系統(tǒng)的急性中性粒細(xì)胞減少。性腺損傷如 青春期女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、男性的精子數(shù)量減少，多在長(zhǎng) 期應(yīng)用后出現(xiàn)且為可逆行性。但對(duì)學(xué)齡前及青春期前兒童的 遠(yuǎn)期影響，有待隨訪調(diào)查。其他副反應(yīng)有口腔潰瘍、皮膚色

15、素沉著、藥疹等。4副反應(yīng)的處理4.1肝損傷當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶增至倍量時(shí)應(yīng)酌情減量，當(dāng)肝酶呈 明顯進(jìn)行性增高時(shí)應(yīng)停藥。4.2白細(xì)胞下降雷公藤多昔降低白細(xì)胞的作用不可忽 視，服藥期間要定期檢查血常規(guī)，若白細(xì)胞下降至4x109 /l,可配合養(yǎng)陰生血中藥或西藥生白劑，或酌情減量直至 停藥。如同時(shí)配用小劑量激素，此副反應(yīng)可明顯減輕。4.3性腺損傷療程一般不超過3個(gè)月。若病情遷延或反 復(fù)發(fā)作者，其療程需延長(zhǎng)為36個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，可采用 間歇療法。1.4其他口腔潰瘍、皮膚色素沉著等無須特殊處理，多 在減量或停藥后消失。5有關(guān)兒科應(yīng)用的劑量、療程如何正確掌握雷公藤多昔在兒科應(yīng)用劑量、療程，使其 在發(fā)揮其治療作用的同時(shí)，

16、最大限度降低副反應(yīng)，是值得關(guān) 注并有待進(jìn)一步探討的問題。自兒科采用雷公藤多昔療法以 來，始終是沿襲成人使用的劑量與療程，即1 mg/ (kgd) x (36)個(gè)月。目前成人推薦的雙倍劑量療法同樣在兒科 臨床中施行，即起始劑量2 mg/ (kg d),分3次餐后口服, 使用4周后減至1 mg/ (kg d)維持。但隨著雷公藤多昔在兒科應(yīng)用范圍的拓寬，接受治療的 病例逐漸增加，作者發(fā)現(xiàn)，小兒用雙倍劑量2 mg/ (kgd) 后，出現(xiàn)副反應(yīng)的概率明顯增加，尤以肝損傷(肝酶增高) 的發(fā)生率較高，且大多在用倍量12周后出現(xiàn)。當(dāng)把雷公 藤多昔劑量減至1.5 mg/ (廊d)以下時(shí)，副反應(yīng)即很快減 輕或消失

17、，但若劑量過早減至&lt； 1 mg/ (kg d)時(shí)，病情 常會(huì)有波動(dòng)。故作者近年臨床常采用的方法是，對(duì)各種原發(fā) 性、繼發(fā)性腎炎的輕度蛋白尿或兼血尿則以常規(guī)劑量1 mg/ (kgd) x3個(gè)月進(jìn)行治療。對(duì)原發(fā)性腎病、紫瘢腎、igan、 乙肝腎、狼瘡性腎炎的中等或大量蛋白尿者，起始劑量多用 1. 5 mg/ (kg d) x (46)周,改為 1 mg/ (kg d) x (6 8）周后漸停藥。雷公藤多昔的總療程因病情輕重不同、病 理改變各異而有較大差別，一般而言，病情輕、對(duì)雷公藤多 昔敏感、病情無反復(fù)的病例，其療程在3個(gè)月左右即可。6雷公藤制劑的臨床綜合評(píng)價(jià)值得提出的是，目前國內(nèi)生產(chǎn)

18、的雷公藤制劑有多種，雷 公藤多昔的不良反應(yīng)除與個(gè)體差異、劑量、療程有關(guān)外，與 藥品的制劑也有關(guān)。作者曾用過多個(gè)不同廠家的雷公藤多 昔，其不良反應(yīng)發(fā)生率有明顯差別，此是否為不同地區(qū)的醫(yī) 生對(duì)雷公藤多昔的療效評(píng)價(jià)不一的原因所在，需進(jìn)一步觀 察。近17年本院主要用江蘇泰州美通藥業(yè)生產(chǎn)的雷公藤多 昔，一致認(rèn)為其副反應(yīng)較少。綜上所述，雷公藤是一個(gè)從祖國醫(yī)藥寶庫中挖掘出來的, 應(yīng)用廣泛、療效顯著、有發(fā)展前景的中成藥，確切的療效使 它具有重要的藥學(xué)地位，至今不僅找不到一種完全替代它的 類似中藥，也找不到一種可以完全替代它的西藥，難怪幾十 年來醫(yī)藥學(xué)者對(duì)它的研究未曾降過溫，該現(xiàn)象發(fā)人深省。隨 著臨床合理用藥技巧的日漸成熟，高效低毒的新制劑不斷問 世以及減毒增效作用研究的不斷深入，雷公藤必將為世界醫(yī) 藥學(xué)的進(jìn)步作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 烏卩亞軍，勞志英，張之澧小劑量雷公藤多武和氨 甲蝶吟聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察j 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001, 21 (12)： 895 896.2 黎磊石，劉志紅應(yīng)用雷公藤治療腎炎二十五載的 體會(huì)j.腎臟病與透析腎移植雜志,2003, 12(3)： 246 247.3 李學(xué)旺.中藥雷公藤在慢性腎臟疾病治療