2019年氯蟲苯甲酰胺

1、氯蟲苯甲酰胺的合成研究1產(chǎn)品簡(jiǎn)介1.1中英文名稱，分子式，結(jié)構(gòu)式 中文名稱：氯蟲苯甲酰胺英文名稱：chlorantranili-prole， Rynaxypyr化學(xué)名稱：3-溴-N-4-氯-2-甲基-6-(甲氨基)羰基苯基卜1-(3-氯-2-吡啶 基)-1H-吡唑-5-甲酰胺分子式：CsBrCZQ結(jié)構(gòu)式：1.2物化性質(zhì)氯蟲苯甲酰胺純品外觀為灰白色結(jié)晶粉末，比重(對(duì)液體要求)1.507g/mL ,熔點(diǎn)208210 °C,分解溫度 330E ,相對(duì)密度(20 C) 1.51 g/mL，溶解度(2025 下，mg/L): 水1.023、丙酮3.446、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙

2、酯1.144。，蒸氣壓(20 C) 6.3 X10-12 Pa，無揮發(fā)性,Henry定律常數(shù)(20 C ) 3.2 X10-9 Pa m，油水分配系 數(shù)LogPow (20 C, pH 7) 2.86， 離解常數(shù)pKa (20 °C) 10.88。毒性：大鼠急性經(jīng) 口、經(jīng)皮LDso均>5 000mg/kg，急性吸入LCso>5. 1mg/L;對(duì)兔皮膚、眼睛無刺激 性；豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)(致敏性)試驗(yàn)結(jié)果為無致敏性；原藥大鼠 90d'慢性喂養(yǎng)毒 性試驗(yàn)最大無作用劑量：雄性為1 188mg/kg，雌性為1 526mg/kg； 4項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)：Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微

3、核試驗(yàn)、人體外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、體 外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性.未見致突變作用。氯蟲苯甲酰胺35%水分散粒劑對(duì)虹鱒魚LCso(96h)>3 . 2mg/L(該制劑在水中的最大溶解度為3. 18mg/L):北美鵪鶉 LDso>2 250mga. i ./kg;蜜蜂經(jīng)口 LDso(48h)340. 5ug/ 蜂(>l 19 . 19lxg a . i ./蜂)，接觸 LDso(48h)>285 . 7txg /蜂(>100g a . i . / 蜂)；家蠶LCso(食下毒葉法，96h)0 . 018 2 mg/l。對(duì)魚中毒或以下；對(duì)鳥和蜜蜂 低毒

4、；對(duì)家蠶劇毒，高風(fēng)險(xiǎn)。氯蟲苯甲酰胺200g/L懸浮劑對(duì)虹鱒魚LCso(96h)>9.4mg / L(1 . 73mga . i / L);北美鵪鶉 LDso>2000mga . i . /kg :蜜蜂經(jīng)口 LD50>541ug/ 蜂(114 . 1ug a . i . /蜂)，接觸 LDso>541ug/蜂(>100g a . i . /蜂)；家蠶 LCso 0 . 016 6mg/L。對(duì)魚中毒，鳥和蜜蜂低毒。對(duì)家蠶劇毒。使用時(shí)注意，禁止在蠶室 及桑園附近使用；禁止在河塘等水域中清洗施藥器具。1.3用途氯蟲苯甲酰胺可有效防治幾乎所有重要的鱗翅目害蟲和部分其它害蟲，

5、其高效的殺幼蟲活性 與持效性提供了杰出的作物保護(hù)效果，且應(yīng)用時(shí)間靈活，對(duì)作物十分安全。氯蟲苯甲酰胺具有迅速阻止害蟲進(jìn)食、高效滯留活性和優(yōu)良的耐雨水沖刷 性能，實(shí)現(xiàn)了植物保護(hù)的速效性與良好的持效性。氯蟲苯甲酰胺具有新穎的作用方式，可有效防治對(duì)其它殺蟲劑產(chǎn)生抗性的害蟲。其對(duì)非靶標(biāo)節(jié)肢 動(dòng)物具有良好的選擇性，從而保護(hù)天然寄生蜂、天敵和傳粉 昆蟲。這使得氯蟲苯甲酰胺特別適合于害蟲綜合治理（IPM），有利于糧食的優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)。氯蟲苯甲酰胺對(duì)哺乳動(dòng)物、魚和鳥類的毒性極低，而殺蟲活性極高，樹立了 殺蟲劑的新標(biāo)桿。作用于魚尼丁受體新殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)是殺蟲劑發(fā)展史上的 又一重要突破。1.4前景分析1、該產(chǎn)品已經(jīng)取

6、得了農(nóng)藥登記銷售應(yīng)用的所有證書，可以大面積推廣應(yīng)用。由于氯蟲苯甲酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有其他任何殺蟲劑不具備的全新殺蟲原理，能高效激 活昆蟲魚尼?。∪猓┦荏w。過度釋放細(xì)胞內(nèi)鈣庫中的鈣離子，導(dǎo)致昆蟲癱瘓死亡，對(duì)鱗翅目害蟲的幼蟲活性高，殺蟲譜廣，持效性好。根據(jù)目前的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)靶標(biāo)害 蟲的活性比其它產(chǎn)品高出10100倍.并且可以導(dǎo)致某些鱗翅目昆蟲交配過程紊亂，研究證明其能降低多種夜蛾科害蟲的產(chǎn)卵率，由于其持效性好和耐雨水沖刷的生物 學(xué)特性，這些特性實(shí)際上是滲透性、傳導(dǎo)性、化學(xué)穩(wěn)定性、高殺蟲活性和導(dǎo)致害蟲 立即停止取食等作用的綜合體現(xiàn)。因此決定了其比目前絕大多數(shù)在用的其它殺蟲劑 有更長和更穩(wěn)定的和對(duì)作物的

7、保護(hù)作用。2、該劑型和含量目前登記在防治水稻主要害蟲上，能迅速保護(hù)水稻生長，尤其 對(duì)其他水稻殺蟲劑已經(jīng)有抗性的害蟲更有特效，如稻縱卷葉螟、二化螟、三化螟、 大螟，對(duì)稻癭蚊、稻象甲、稻水象甲也有很好的防治效果。3、該農(nóng)藥屬微毒級(jí)，對(duì)施藥人員非常安全，對(duì)稻田有益昆蟲、魚蝦也非常安全。 持效期可以達(dá)到15天以上，對(duì)農(nóng)產(chǎn)品無殘留影響，同其他農(nóng)藥混和性能好。2合成方法苯甲酰胺均是由芳環(huán)和吡唑環(huán) 2個(gè)中間體偶合成苯并噁嗪酮后經(jīng)甲胺經(jīng)甲胺水 解制得。2.1吡唑環(huán)的合成吡唑環(huán)的制備方法較多，依據(jù)起始原料不同主要分為3種合成路線。2.1.1第一種合成方法一N ,N -二甲基氨磺?；吝蚍ǎ?）合成原理TFASO

8、2NMe2 N n® n-BuU.THF, -60 £fj丿(ii) BrCCIaCClaBr.THF.OsSO2NMe2N2,3-dicti bro ipyridine圖1 MN-二甲基氨礦酰碁毗瞠法路線 合成原料：N,N-二甲基-氨磺?；吝虼寺肪€主要缺點(diǎn)是運(yùn)用了 ILDA、TEA等特別試劑，原料價(jià)格昂貴，使來源受 限，且需一 75C低溫，反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2.1.2第二種合成方法一以2,3-二氯吡啶法(1)合成原理衍咚氣_ Br NaOHH°4CH3OHH3CH2COOC NnHOOCh3ch2cooc AhiNClE-12 2,3-二氯毗唳法

9、路線 合成原料：2,3-二氯吡啶，馬來酸二乙酯，甲醇此法工藝簡(jiǎn)單，收率較高，但需要使用金屬鈉，給操作帶來不安全因素，也不 適宜工業(yè)化開發(fā)。2.1.3第三種方法一馬來酸單酯法(1)合成原理ch3ohNHNH.HOOC3馬來酸單甲酯法路線(2) 合成原料：馬來酸單甲酯此路線優(yōu)點(diǎn)是將路線2中的乙酯替換為甲酯，體現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)的理念，同時(shí)也提 高了底物的反應(yīng)活性。此法原料價(jià)廉易得，無需特別試劑，反應(yīng)條件溫和且收率高， 適宜工業(yè)化開發(fā)。2.2芳環(huán)的和成芳環(huán)的合成路線依據(jù)起始原料和反應(yīng)條件的不同主要分為以下3種合成路線。2.2.1第一種合成方法一以2 一甲基一 4 一氯苯胺 為起始原料合成芳環(huán)。(1)合成原

10、理CICInh2ohhcich3冷nh?h£so4(2)合成原料：2 一甲基一 4 一氯苯胺此路線反應(yīng)條件溫和，易于操作，但步驟較多，而且需要濃硫酸、濃鹽酸等易 腐蝕設(shè)備的試劑。2.2.2第二種合成方法一以2-氨基-3-甲基苯胺為原料合成芳環(huán)。(1)合成原理ch3人N出I :COOH忖CS, DMF»H2O2. HCI 合成原料：2-氨基-3-甲基苯胺此法收率較高，但由于底物有芐基，再NCS的作用下容易生成氯芐，給后處理 和產(chǎn)品的純度造成影響。223第三種合成方法一以2-氨基-3-甲基苯胺的類似物為起始原料在雙氧水和濃 鹽酸的作用下生成目標(biāo)物。(1)合成原理CH3ch3Ay

11、NHC°2R HCINHgR/ COOHCl'JCOOH(2)合成原料：2-氨基-3-甲基苯胺的類似物2.3最合理路線綜合以上分析和實(shí)際實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，則合成氯蟲苯甲酰胺的最合理路線如下 (1)合成原理CHjOH0OCH3COOH2H3COOC人N NHPOBr3BrBrH3COOC Nh2so4h3coocn nBrCl ch3qh8NaOH HOOC N NCl9CH. 2NH?H2O2VOH HC, oCl10CH3OH O(2)原料：順丁烯二酸酐，2,3-二氯吡啶，2-氨基-3-甲基苯甲酸3生產(chǎn)工藝3.1原料的用料比例，反應(yīng)條件(1) 馬來酸單甲酯(2)的合成向50 mL單

12、頸瓶中加入丁稀二酸酐 10g(0.102mol),和甲醇4.2ml(0.102mol), 攪拌升溫至50C，保溫升溫1h,將得到的無色透明溶液減壓蒸除溶劑得無色粘稠 液12.5g,收率95% 文獻(xiàn)收率95%(2) 3-溴馬來酸單甲酯(3)的合成將16.4g(33%,5.4g,0.07mol)溴化氫-冰醋酸溶液降溫至0C后滴加馬來酸單甲 酯10g (O.OImol)，加畢保溫?cái)嚢瑁?min后出現(xiàn)大量黃色粘稠物質(zhì)，保溫過夜反應(yīng)。 次日將反應(yīng)液傾入適量水中，乙酸乙酯提取，干燥、濃縮得淡黃色油狀物12.9g，收率80%文獻(xiàn)收率81.8%。不需處理直接用于下一步反應(yīng)。(3) 3-溴馬來酸單甲酯酰氯(4)

13、的合成將3-溴馬來酸單甲酯5g(0.02mol)溶于10ml二氯甲烷中，再滴入5滴DMF15min 內(nèi)滴加2ml氯化亞砜(0.023mol)溶于3ml二氯甲烷溶液，加畢，回流反應(yīng)1.5h后減 壓整除溶劑得黃色液體,5.4g,收率98%文獻(xiàn)收率100%不需處理直接用于下一步 反應(yīng)。(4) 3-氯-2-肼基吡啶的合成向50ml單頸瓶中加入2,3-二氯吡啶15g(0.1mol)、乙二醇20ml，在攪拌下加 入85%水合肼25ml，回流反應(yīng)4h，冷卻、抽濾得白色固體13.2g，收率90%文獻(xiàn) 收率94.4%。 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯 的合成向裝有干燥管和水浴的50m

14、l三頸瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶3.1g(0.02mol)、 碳酸氫鈉3.4g(0.04mol)、乙腈30ml，降溫至0C后滴加3-溴馬來酸單甲酯酰氯 5.2g(0.02mol)溶于10ml乙腈的溶液，滴畢，自然升溫至是溫反應(yīng) 3h。將反應(yīng)液傾 入適量水中，用醋酸調(diào)PH值6,乙酸乙酯提取，干燥濃縮得棕紅色油狀物，乙醇重 結(jié)晶，得淡黃色固體 4.1g,m.p:147-148 C,收率74% 文獻(xiàn)收率89.8%.2-(3- 氯吡啶-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸甲酯 的合成將2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯1g(0.004mol)和15ml 乙腈加入反

15、應(yīng)瓶中，在攪拌下加入三溴氧磷0.67(0.02mol)，升溫回流反應(yīng)50min。將反應(yīng)液傾入適量水中，用飽和碳酸氫鈉調(diào)至中性，乙酸乙酯提取、干燥、濃縮得 黑色油狀物1.17g，收率94%不需處理直接用于下一步反應(yīng)。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8)的合成向50ml反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-氯吡啶基)-4,5 二氫-1H-吡唑-5- 甲酸甲酯7g(0.022mol)、乙腈20ml、濃硫酸4.4g(0.044mol)，室溫?cái)嚢?0min后 加入過硫酸鉀9.5g(0.035mol),升溫回流反應(yīng)3h后停止反應(yīng)，抽濾得黃色固體5.6g， 收率 80%

16、 m.p:143-145 C。(8) 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(9)的合成將3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯4g(0.012mol)加入到 0.074g氫氧化鈉(0.013mol)溶于3.4ml甲醇溶液中，室溫?cái)嚢柚寥芙猓?h后停止反 應(yīng)，加入適量水，用稀鹽酸調(diào)PH值4,乙酸乙酯提取、干燥、濃縮得黃色固體2.5g， 收率 69% m.p:195-198 C。(9) 5-氯-3-甲基-2-氨基-苯甲酸(10)的合成向反應(yīng)瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸5g(0.066mol)和冰醋酸50ml，在攪拌下 滴加濃鹽酸12.3ml(0

17、,045mol),5min 后再滴加30%雙氧水4.5g(0.079mol)。室溫反 應(yīng)40min后反應(yīng)液變?yōu)樽睾稚吻迦芤?，滴加?60ml，析出固體，抽濾、干燥得棕 黃色固體 5.0g，收率 80%m.p:229-230C。(10) 6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并 噁嗪-4-酮(11)的合成向反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸3g(0.0009mol)、5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸 1.9g(0.0099mol)、乙腈 60ml，降溫至 10C后滴加 3-甲基吡啶 4.8g(0

18、.00468mol),30min 后加入 2.7g(0.0023mol)甲基 苯磺酰氯溶于10ml乙腈的溶溶液，反應(yīng)液由渾濁變?yōu)楹稚吻?，保溫?cái)嚢?30min, 再升至室溫反應(yīng)30min后停止反應(yīng)，加入適量水，抽濾得黃色固體3.5g，收率81% m.p:199-200 C ,文獻(xiàn)收率 90.2%。(11) 目標(biāo)化合物氯蟲苯甲酰胺(1)的合成將6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯 并噁嗪-4-酮2g(0.004mol)和20ml乙腈投入到反應(yīng)瓶中，滴加25%勺甲胺水溶液l. 3g(0.016mol)得澄清液，攪拌10min后抽濾，

19、得類白色固體2g，收率94%m.p:209-210 C,文獻(xiàn)收率 86.5%。3.3產(chǎn)品的表征方法紫外吸收氯蟲苯甲酰胺在紫外掃描圖上顯示最大吸收波長為198.3 nm,次吸收段在260-270nm之間。（見圖 4）圖4氯蟲苯甲酰胺紫外吸收曲線（2）氯蟲苯甲酰胺的液相色譜圖（見圖 2）.ftL?應(yīng)J.432o o o o o o OS246810時(shí) f/min氯蟲苯甲酰胺標(biāo)樣液相色譜3.4產(chǎn)率計(jì)算及成本核算通過計(jì)算，氯蟲苯甲酰胺的最終產(chǎn)率為 36.3% （以2,3-二氯吡啶計(jì)）。參考國 內(nèi)原料價(jià)格核算成本約1400元/ kg.3.5評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)：該路線反應(yīng)條件溫和，操作分離簡(jiǎn)便，原料易得，無需特殊設(shè)備，易于 工業(yè)化生產(chǎn)。而其他兩種路線原料昂貴不易得，操作也不