輔助生殖技術(shù)中的黃體支持

1、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院江蘇省婦幼保健院 生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室 臨床生殖醫(yī)學(xué)中心臨床生殖醫(yī)學(xué)中心 冒韻東冒韻東2 排卵前排卵前 1ng/ml 黃體期黃體期 5-20ng/ml 早孕期早孕期 20-30ng/ml 中孕期中孕期 50-100ng/ml 晚孕期晚孕期 100-400ng/ml3小黃體細胞小黃體細胞（卵泡膜黃體細胞）（卵泡膜黃體細胞） 孕酮孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 睪酮睪酮大黃體細胞大黃體細胞（顆粒黃體細胞）（顆粒黃體細胞） 孕酮孕酮 雌激素雌激素4 自然周期黃體功能不足的原因自然周期黃體功

2、能不足的原因n卵泡發(fā)育不良卵泡發(fā)育不良n黃體功能缺陷黃體功能缺陷n其它各種臨床問題其它各種臨床問題高泌乳素血征高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)高雄激素狀態(tài)消瘦消瘦精神壓力精神壓力過度運動過度運動n發(fā)生率約發(fā)生率約 8.1%Ginsburg, 1992Rosenberg et al., 1980 5ARTART周期的黃體功能不足的原因周期的黃體功能不足的原因n在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短短nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的的降調(diào)降調(diào)作用嚴(yán)重作用嚴(yán)重干擾干擾了了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間nART周期周期高的雌激素水平高的雌激素

3、水平可能有可能有溶黃體溶黃體的作用的作用n取卵手術(shù)中大量取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細胞的丟失顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞，黃體細胞減少減少n幾乎所有幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足足6正常周期中黃體的生成因子和溶黃體正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個因子是一個動態(tài)平衡動態(tài)平衡 黃體生成因子黃體生成因子 人絨毛膜促性腺激素 （HCG） 促性腺激素（LH） 孕酮 小劑量雌激素 溶黃體因子溶黃體因子 前列腺素 催產(chǎn)素 大劑量雌激素7Scott et al. 1991黃體黃體-胎盤的胎盤的“接力接力”228在刺激周期黃體期的孕酮水平在刺激周期黃體期的孕

4、酮水平 Macklon et al, 20069Cochrane: 2011, ART & 黃體支持10Cochrane: 2011, ART & 黃體支持11黃體支持孕酮給藥方式黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮肌注黃體酮陰道黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型黃體酮的劑型12針劑黃體酮注射的利弊針劑黃體酮注射的利弊n經(jīng)典、效果確切經(jīng)典、效果確切n2050mg /天，生理性血漿水平天，生理性血漿水平n疼痛疼痛n偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部感染膿腫發(fā)生n偶有局部皮膚過敏偶有局部皮膚過敏n需要護士或丈夫幫助注射需要護士或丈夫幫助注射n5例報道：例報道：IVF后因注射黃體酮

5、導(dǎo)致的急性嗜伊紅后因注射黃體酮導(dǎo)致的急性嗜伊紅細胞型肺炎細胞型肺炎13陰道應(yīng)用黃體酮陰道應(yīng)用黃體酮n無肝首過效應(yīng)無肝首過效應(yīng)n減少副反應(yīng)減少副反應(yīng)n子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效14陰道用黃體酮對子宮的滲透陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后使用后4小時小時Bulletti et al. Hum Reprod. 1997;12:1073.使用后使用后1小時小時n 陰道或肛門用黃體酮栓劑陰道或肛門用黃體酮栓劑 25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n 陰道膠凍（陰道膠凍（8%) 90mg8%) 90mg，每天，每天1 1次。次。n 微?；型苿┪⒘；型苿?00mg100mg，每天，

6、每天3 3次。次。15肌注肌注 vs 陰道陰道 黃體酮持續(xù)妊娠率的比較黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.StudyIM Progesterone n/NVaginal Progesterone n/NOdds Ratio (Fixed) 95% CIOdds Ratio (Fixed) 95% CIWith GnRHaSmitz 199225/13140/1311.86 (1.05, 3.30)Abate 199915/526/520.32 (0.11, 0.91)Saucedo 200011/4011/371.12

7、(0.41, 3.00)Propst 200139/9925/1020.50 (0.27, 0.91)Saucedo 20037/5015/502.63 (0.97, 7.17)Dal Prato 200838/13832/1370.80 (0.47, 1.38)Total (therapeutic doses)135/510129/5090.94 (0.71, 1.26)Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ETTest for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5

8、 P=0.002Test for overall P=0.676.16陰道陰道vs 肌注黃體酮血清水平的比較肌注黃體酮血清水平的比較Mitwally et al. Fertil Steril. 2010.微?；⒘；疨 P，200-300mg/d200-300mg/d黃體酮油劑，黃體酮油劑，100mg/d100mg/d17肌注和口服黃體酮的藥代動力學(xué)肌注和口服黃體酮的藥代動力學(xué)n肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達最高峰，可維持小時血內(nèi)濃度達最高峰，可維持24小時小時肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg血漿濃度血漿濃度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mLn

9、口服微粒化黃體酮后口服微?；S體酮后2-3小時血漿濃度最高小時血漿濃度最高微?；S體酮微粒化黃體酮 100mg 200mg 300mg 最高血濃度最高血濃度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL半衰期半衰期 18.3 3.3 小時小時 16.8 2.3 小時小時 16.2 2.7 小時小時18n對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便n依從性好依從性好n每次每次10mg10mg，每天，每天2-32-3次，次， 可于排卵后服用，直至孕可于排卵后服用，直至孕3 3個月左右。個月左右。n可以和雌激素和可以和雌激素和/ /或或HCGHCG聯(lián)用；

10、聯(lián)用；n但是有數(shù)個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相但是有數(shù)個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。對的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007) 地屈孕酮（達芙通）地屈孕酮（達芙通）19口服地屈孕酮口服地屈孕酮 vs 陰道用黃體酮陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮20達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥21達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙

11、通治療流產(chǎn)的機理- -母母/ /胎界面免疫活性胎界面免疫活性T輔助細胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細胞因子類型不同分為兩個亞群nThl/Th2：作用不同的細胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡nTh1:參與細胞介導(dǎo)免疫、巨噬細胞活化、 NK細胞激活(TNF-, IFN- , IL-2 , IL-12 )nTh2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10, IL-13)22達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理- -成功妊娠的維持成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生Th2型細胞因子：抑制Thl型細胞

12、因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細胞因子是Th2型細胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化 在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和IVFIVF多次植入失敗的患者中多次植入失敗的患者中Th1Th1反應(yīng)性增加反應(yīng)性增加23Kwak-Kim et al 2003正常生育對照組 n=21復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn) n=26試管受精失敗但沒有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史 n=14Th1/Th2細胞因子比率24達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理- -PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵是胚胎存活的關(guān)鍵nPIBF（progesterone-induced blocking factor ）n胎兒-母體界面蛻膜細胞、PBMC合成n孕激素與

13、孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生n早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理- -地屈孕酮誘導(dǎo)地屈孕酮誘導(dǎo)PIBFPIBF的作用的作用Szekeres-Barth J. American Journal of Reproductive Immunology 2005 53:4 (166-171) 地屈孕酮濃度地屈孕酮濃度g/ml01020304060PIBF陽性細胞陽性細胞(%)501225501000dose-dependent達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理- -PIBF作用是胚胎存活的關(guān)鍵作用是胚胎存活的關(guān)鍵P

14、rogesteroneInduced Th1 to Th2 shift+P-RPIBFIL-4 IL-6IL-10Th1/Th2Immunologic Tolerance 連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002R. Raghupathy 2009Normal pregnancy達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理一氧化氮一氧化氮(NO) (NO) 在妊娠中的作用在妊娠中的作用nNO NO 是一種是一種“內(nèi)皮細胞衍生舒張因子內(nèi)皮細胞衍生舒張因子” ” (EDRF)(E

15、DRF)n作用作用 舒張母親舒張母親- -胎盤循環(huán)血管胎盤循環(huán)血管 子宮子宮& & 胎兒胎兒- -胎盤血流胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn & Obs 2000;70(2):105-105(1)NONO維持胎兒維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)胎盤低血管阻力狀態(tài)DHDDHDNO NO 增加胎兒增加胎兒- -胎盤血流胎盤血流達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙通治療流產(chǎn)的機理- -Th1 Th2 占優(yōu)勢占優(yōu)勢血管炎血管炎凝血凝血Th1Th1細胞因子細胞因子( (損傷性細胞因

16、子損傷性細胞因子) ) 超過超過Th2Th2細胞因子細胞因子( (保護性細胞因子保護性細胞因子) )血管內(nèi)凝血血管內(nèi)凝血蛻膜血管截斷蛻膜血管截斷絨毛膜下出血絨毛膜下出血妊娠丟失妊娠丟失Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 7781n達芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦n均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達芙通40 mg/day，93例妊娠成功n流產(chǎn)率7%n阻止出血血管重建作用n血腫部位血管再通 (彩色多普勒超聲成像術(shù))n地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降 15.9%達芙通治療流產(chǎn)的機理達芙

17、通治療流產(chǎn)的機理- -治療絨毛膜下出血治療絨毛膜下出血Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 778131Cochrane: 2011,ART & 黃體支持不同給藥途徑比較不同給藥途徑比較32Cochrane: 2011, ART & 黃體支持33Cochrane :2011,ART & 黃體支持34地屈孕酮地屈孕酮/黃體酮凝膠黃體酮凝膠/微?；S體酮比較微粒化黃體酮比

18、較（2011，RCT，F(xiàn)&S）3536地屈孕酮地屈孕酮/黃體酮凝膠黃體酮凝膠/微?；S體酮比較微?；S體酮比較（2011，RCT，F(xiàn)&S）n亞組分組方法age37years, FSH 912 IU/mL, dense pelvic adhesions, distorted uterine shape and size, basal antral follicular count fewer than six, body mass index (BMI) 25kg/m2, and duration of infertility7 years. These factors were

19、 considered to be unfavorable for IVF outcome. Each factor was given a score of 1 if unfavorable, or 0 otherwise.The subjects were graded depending on the total scores. Grade 0 (score 0), grade I (scores 13), and grade II (scores 35) orresponded to highly favorable, unfavorable, and highly unfavorab

20、le categories, respectively.37江蘇省人民醫(yī)院生殖中心江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期周期地屈孕酮的應(yīng)用地屈孕酮的應(yīng)用 A組組 B組組 (60mg黃體酮）黃體酮） （ 40mg黃體酮黃體酮+20mg地屈孕酮）地屈孕酮） 周期數(shù)周期數(shù) n= 200 n=186 受精方式受精方式(IVF/ICSI) 139/61 121/65 NS 年齡年齡 31.674.79 30.824.17 NS 不孕年限不孕年限 5.673.71 4.632.94 NS 基礎(chǔ)基礎(chǔ)FSH值值 7.935.04 8.453.46 NS 平均移植胚胎數(shù)平均移植胚胎數(shù) 2.160.57 2.

21、160.52 NS 種植率種植率 20.6% 27.7% P0.05 妊娠率妊娠率 38% 47.3% NS 流產(chǎn)率流產(chǎn)率 8.5% 4.8% NS 新鮮新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用2008年年1月月-2009年年8月月地屈孕酮地屈孕酮20mg+黃體酮黃體酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黃體酮黃體酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黃體酮黃體酮40mg周期數(shù)周期數(shù)9531431823年齡年齡29.93.930.44.330.24.1不孕年限不孕年限4.53.04.83.24.83.3BMI(kg/m2)21.72.722.02.521.82.6基礎(chǔ)基礎(chǔ)

22、FSH(U/L) 7.52.38.03.77.83.0ET 胚胎數(shù)胚胎數(shù)1.940.311.970.361.990.38種植率種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠生化妊娠 (%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠臨床妊娠 (%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率流產(chǎn)率 (%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應(yīng)用刺激周期黃體支持的應(yīng)用2010年年5月月-2010年年8月月黃體酮黃體酮20mg+達芙通達芙通20mg安琪坦安琪坦300mg+達芙通達芙通20mgP周期周期436

23、149NS年齡年齡30.44.030.03.9NS不孕年限不孕年限4.63.14.33.1NSBMI21.82.622.12.5NSBasal FSH(U/L) 7.52.17.42.1NS平均平均ET胚胎數(shù)胚胎數(shù)1.80.41.80.4NS種植率種植率(%)26.6%32.6%0.056 妊娠周期數(shù)妊娠周期數(shù)17970妊娠率妊娠率 (%)41.0%47.0%NS流產(chǎn)周期數(shù)流產(chǎn)周期數(shù)104流產(chǎn)率流產(chǎn)率 (%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心江蘇省人民醫(yī)院生殖中心41 n有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更有效。黃體酮更有

24、效。n每每3 3天給天給2500U-5000U2500U-5000U。 n在自然周期的研究中，在自然周期的研究中，HCGHCG黃體支持組的妊娠率最高。黃體支持組的妊娠率最高。Reprod Biomed Online. 2007 人絨毛膜促性腺激素人絨毛膜促性腺激素HCGHCG42Cochrane: 2011, ART & 黃體支持黃體支持43n孕酮孕酮 versus hCG：持續(xù)妊娠率：持續(xù)妊娠率 OR:1.04 0.65, 1.68 n孕酮孕酮 versus hCG：流產(chǎn)率：流產(chǎn)率 OR: 1.14 0.27, 4.74 n孕酮孕酮 versus hCG： OHSS. OR: 0.4

25、5 0.26, 0.79 孕酮優(yōu)孕酮優(yōu)n孕酮孕酮 versus hCG：多胎妊娠率：多胎妊娠率 OR: 0.32 0.04, 2.30 孕酮優(yōu)孕酮優(yōu)Cochrane :2011,ART & 黃體支持黃體支持44雌激素雌激素n在使用在使用GnRH-aGnRH-a和和FSHFSH或或HMGHMG刺激卵巢的周期中，雌二刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎醇和孕酮一同補充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。早期丟失。nETET后后1414天天E E2 2低于低于100pg/L100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血者，早期胎兒丟失率大于血E E2 2高于高于100

26、pg/L100pg/L者。補充者。補充E E2 2有明顯的改善。有明顯的改善。n應(yīng)用劑量可以在黃體期補充雌二醇應(yīng)用劑量可以在黃體期補充雌二醇2mg-6mg/2mg-6mg/天，孕天，孕酮酮50-100mg/50-100mg/天。天。Early Pregnancy 2000 Jul;4(3):191-9 45Cochrane :2011,ART & 黃體支持46Cochrane: 2011, ART & 黃體支持47n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：持續(xù)妊娠率雌二醇：持續(xù)妊娠率 OR: 1.00 0.77, 1.31 n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：

27、流產(chǎn)率雌二醇：流產(chǎn)率 OR: 0.99 0.69, 1.43 n孕酮孕酮 versus 孕酮孕酮 + 雌二醇：雌二醇：OHSS OR: 0.14 0.01, 2.21 孕酮優(yōu)孕酮優(yōu)Cochrane :2011, ART & 黃體支持48P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較三種黃體支持方案比較（ 2011，RCT，F(xiàn)&S）nGroup 1 ：2 mg micronized E2 , (Estrofem; Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark), BID+P (Crinone 8%;Merck Serono) at 90 mg，QD， from

28、the day of oocyte pickup （E2+P）nGroup 2： hCG 1,500 IU， IM on the ET day, as well as 3 and 6 days after the transfer along + vaginal P gel，QD.（hCG+P） nGroup 3 ：only daily vaginal P gel from the day of oocyte pickup （P）nThe vaginal P gel was continued in all patients who became pregnant in all three g

29、roups until the 12th week of pregnancy.4950515253IVF黃體支持的開始時間黃體支持的開始時間n在在取卵前取卵前給黃體酮比取卵后給給黃體酮比取卵后給降低降低妊娠率妊娠率n黃體支持開始于黃體支持開始于取卵后取卵后6天天，比較取卵后，比較取卵后3天，天，降低降低 24%的妊娠率的妊娠率n黃體支持開始于取卵日還是移植日黃體支持開始于取卵日還是移植日(D3)，其臨，其臨床指標(biāo)無差異床指標(biāo)無差異Sohn et al, 1999Williams et al, 2001Baruffi et al, 200354IVF黃體支持停止的時間黃體支持停止的時間nStov

30、all等等 188個個IVF和和GIFT周期，在停經(jīng)周期，在停經(jīng)4周時測定血清周時測定血清孕酮水平，孕酮水平，如大于如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，則停止使用黃體酮，這些婦，這些婦女的血清孕酮值會持續(xù)高于女的血清孕酮值會持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。，而不需要黃體支持。其其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持組活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持組。nStelling等評估了等評估了1322個個HCG陽性的陽性的IVF和和GIFT周期，其周期，其中中1056個周期在個周期在HCG陽性后持續(xù)使用黃體酮，另外陽性后持續(xù)使用黃體酮，另外266個周期在個周期在HCG測定陽性后停止使用，兩者在生化妊娠率、測定陽性后停止使用，兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等方面方面無差異無差異。nAnderson等證實孕早期延長黃體酮支持的時間對流產(chǎn)率等證實孕早期延長黃體酮支持的時間對流產(chǎn)率和分娩率和分娩率無影響無影響。在在HCG陽性日停用黃體酮是安全的陽性日停用黃體酮是安全的。 55Cochrane: 2011, ART & 黃體支持56Cochrane: