留樣觀察總結(jié)報(bào)告

1、2008年 6 月質(zhì)量部留樣觀察總結(jié)報(bào)告藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度， 通常指藥物制劑的體外穩(wěn)定性。 藥物制劑的最基本的要求是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑在生產(chǎn)、貯存、使用過程中，會(huì)因各種因素的影響發(fā)生分解變質(zhì)， 從而導(dǎo)致藥物療效降低或副作用增加，有些藥物甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)， 也可能造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。 通過對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的研究，考察影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及增加穩(wěn)定性的各種措施、預(yù)測(cè)藥物制劑的有效期，從而既能保證制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，又可減少由于制劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失；此外，為了科學(xué)地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證用藥的安全、有效，我國在藥品注冊(cè)管理辦法中對(duì)新藥的穩(wěn)

2、定性也極為重視，規(guī)定新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)穩(wěn)定性資料。藥物制劑穩(wěn)定性范圍： 化學(xué)方面：化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。包括藥物與藥物之間，藥物與溶媒、附加劑、雜質(zhì)、容器、外界物質(zhì)（空氣、光線、水分等）之間，產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致制劑中藥物的分解變質(zhì)；物理方面：物理穩(wěn)定性是指藥物制劑因物理性狀的變化，導(dǎo)致原有質(zhì)量下降，甚至不合格，如乳劑的分層、破裂；混懸劑中顆粒的結(jié)塊或粗化；片劑的松散、崩解性能的改變等。一般物理變化引起的不穩(wěn)定，主要是制劑的外觀質(zhì)量受到影響而主藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變，但經(jīng)常會(huì)影響制劑使用的方便性；生物學(xué)方面： 制劑由于生物學(xué)變化引起的不穩(wěn)定，

3、如微生物的污染、滋長、繁殖引起藥物制劑發(fā)霉、腐敗變質(zhì)等。采用留樣觀察法考察藥品質(zhì)量，操作簡單、結(jié)果可靠；另留樣觀察法是考察藥物制劑穩(wěn)定性的最可靠方法，也是新藥上市前必須考察的項(xiàng)目之一。留樣觀察是一種考察原輔料、中間體、半成品、成品藥物制劑穩(wěn)定性的方法， 它是將樣品在規(guī)定的通常儲(chǔ)存條件下存放，間隔一定時(shí)間（周期）對(duì)所留樣品進(jìn)行觀察其外觀、色澤、澄明度、ph值、含量等是否發(fā)生變化，為生產(chǎn)企業(yè)確定藥物原輔料、中間體、半成品、成品等的儲(chǔ)存條件、 儲(chǔ)存環(huán)境、成品有效期、考察產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性、評(píng)定產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣、提升產(chǎn)品市場(chǎng)競爭力等提供客觀依據(jù)。藥品的療效與其質(zhì)量密切相關(guān)。 藥品可能在生產(chǎn)到使用這段時(shí)間內(nèi)因

4、各種因素而失效，如濕度、溫度、氧氣、光照等都會(huì)影響藥品穩(wěn)定性。藥品抵御這些不穩(wěn)定因素的能力取決于處方本身的性質(zhì)、包裝材料的性質(zhì)及其貯存環(huán)境。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)?zāi)康木褪且_定穩(wěn)定的處方，合適的包裝及貯存條件，以保證藥品在有效期內(nèi)的有效性及安全性。鑒于此，特對(duì)本公司生產(chǎn)的所有劑型品種樣品留樣觀察進(jìn)行半年總結(jié)，對(duì)本公司所有生產(chǎn)品種劑型的安全、有效、穩(wěn)定性等進(jìn)行總結(jié)報(bào)告。根據(jù)留樣觀察項(xiàng)目及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察數(shù)據(jù)匯總統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，特?cái)M下表對(duì)制劑質(zhì)量安全、有效、穩(wěn)定性等進(jìn)行總結(jié)報(bào)告 ：各劑型品種留樣觀察結(jié)果總結(jié)報(bào)告表（歷年公司生產(chǎn)所有批次-法定留樣 一般留樣 與重點(diǎn)留樣 穩(wěn)定性考察留樣 總批次） ：一、顆粒劑：劑

5、型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定水分粒度裝量差異溶化性微生物限度檢查結(jié)論備注顆粒劑感冒解毒顆粒5g/ 袋 6 袋/ 盒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定小兒清解顆粒10g/ 袋 6袋 / 盒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定其中感冒解毒顆粒2006 年法定留樣 23 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣 6 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2008 年上半年法定留樣 7 批，重點(diǎn)留樣 3 批。橙皮苷含量均不少于10mg/袋，水分檢測(cè)均低于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分?jǐn)?shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表感冒解毒顆粒 及

6、檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。其中小兒清解顆粒2006年法定留樣 2 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣 4 批，重點(diǎn)留樣 0 批；2008 年上半年法定留樣 2 批，重點(diǎn)留樣 0 批。連翹苷含量均不少于0.80mg/袋，水分檢測(cè)均低于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)6.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分?jǐn)?shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表小兒清解顆粒 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。二、膠囊劑：劑型品種規(guī)格性狀檢查水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑腦靈素膠囊0.35g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定0.35g/ 粒 36 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合

7、規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定腦靈素膠囊 2005 年法定留樣 2 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2006年法定留樣 1 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2007 年法定留樣 5批，重點(diǎn)留樣 2 批；2008 年上半年法定留樣1 批，重點(diǎn)留樣 1 批。水分檢測(cè)均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表腦靈素膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑靈芝膠囊0.27g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定靈芝膠囊 2005年法定留樣 7 批，重點(diǎn)留樣 3 批；20

8、06年法定留樣 4 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2007年法定留樣 4 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2008 年上半年法定留樣0 批，重點(diǎn)留樣 2 批。水分檢測(cè)均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表靈芝膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑六味木香膠囊0.42g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定六味木香膠囊 2005 年法定留樣 14 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2006 年法定留樣 8 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣

9、2 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2008 年上半年法定留樣0 批，重點(diǎn)留樣 1 批。梔子苷含量均不少于1.68mg/粒，水分檢測(cè)均低于法定標(biāo)準(zhǔn) 9.0% （重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表六味木香膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄） ，其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定水分裝量差異溶出度微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑氨芐西林膠囊0.25g/ 粒 12 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定0.25g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定氨芐西林膠囊 2005 年法定留樣 35 批，重點(diǎn)留樣 3 批

10、；2006 年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣 6 批，重點(diǎn)留樣 4 批；2008 年上半年法定留樣5 批，重點(diǎn)留樣 3 批。氨芐西林含量測(cè)定均符合規(guī)定，水分檢測(cè)均符合規(guī)定（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表氨芐西林膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），溶出度等其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑羚羊感冒膠囊0.42g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定羚羊感冒膠囊 2005年法定留樣 7 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2006 年法定留樣 2 批，重點(diǎn)留樣 1 批；20

11、07 年法定留樣4 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2008年上半年法定留樣1 批，重點(diǎn)留樣 1 批。水分均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表羚羊感冒膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑丹羚心舒膠囊0.16g/ 粒 12 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定0.16g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定丹羚心舒膠囊 2005年法定留樣 1 批，重點(diǎn)留樣 0 批；2006 年法定留樣 3 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2007

12、年法定留樣2 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2008年上半年法定留樣3 批，重點(diǎn)留樣 1 批。水分均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表丹羚心舒膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別水分裝量差異含量測(cè)定崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑復(fù)方天麻膠囊0.38g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定0.38g/ 粒 36 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定復(fù)方天麻膠囊 2006年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2007 年法定留樣 1 批，重點(diǎn)留樣

13、 1 批；2008年上半年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 0 批。天麻素含量均不少于0.90mg/粒，水分檢測(cè)均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表復(fù)方天麻膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定嗎啡含量測(cè)定鹽酸麻黃堿水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑哮喘膠囊0.32g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定哮喘膠囊 2006年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2008 年上半年法定留樣 1 批，重點(diǎn)留

14、樣 2 批。鹽酸麻黃堿含量均不少于1.1mg/粒，水分檢測(cè)均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表哮喘膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別水分裝量差異崩解時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注膠囊劑更衣膠囊0.48g/ 粒 24 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定更衣膠囊 2005年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 0 批；2006年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 0 批；2007年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 0 批；2008 年上半年法定留樣0 批，重點(diǎn)留樣 0 批。水分均低于法定標(biāo)準(zhǔn)9.0%（重點(diǎn)留樣觀察各批

15、次具體崩解時(shí)限、水分等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表更衣膠囊 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。三、糖漿劑：劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量相對(duì)密度裝量微生物限度檢查結(jié)論備注糖漿劑感冒止咳糖漿100ml/ 瓶符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定感冒止咳糖漿90ml/ 瓶符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定其中感冒止咳糖漿（ 100ml）2005 年法定留樣 41 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2006 年法定留樣 137 批，重點(diǎn)留樣 4 批；2007 年法定留樣 132批，重點(diǎn)留樣 3 批； 2008 年上半年法定留樣41 批，重點(diǎn)留樣 2 批。 黃芩苷含量均

16、不少于200mg/瓶，相對(duì)密度均不低于1.13（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、裝量等檢測(cè)數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析感冒止咳糖漿 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。其中感冒止咳糖漿（ 90ml）2007 年法定留樣 13 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2008 年上半年法定留樣17 批，重點(diǎn)留樣 4批。黃芩苷含量均不少于200mg/瓶，相對(duì)密度均不低于1.13 （重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、裝量等檢測(cè)數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析 感冒止咳糖漿 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定相對(duì)密度ph值裝量微生物限度檢查結(jié)論備注顆粒劑苑葉止咳糖漿100ml/ 瓶符合規(guī)定符合規(guī)

17、定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定苑葉止咳糖漿 2006年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2007 年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2008年上半年法定留樣 0 批，重點(diǎn)留樣 0 批。鹽酸麻黃堿含量均不少于0.450.55mg/ml，相對(duì)密度均不低于1.10，ph均在 4.0 5.5 之間（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、裝量等檢測(cè)數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析苑葉止咳糖漿 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。四、注射劑：劑 型 品 種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定丹 參 素ph值可見異物裝量差異不溶性微粒裝量檢查無菌熱原結(jié)論備注注射劑丹參川芎嗪注射液5ml/ 支符合規(guī)定符合規(guī)

18、定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定丹參川芎嗪注射液2005 年法定留樣 9 批，重點(diǎn)留樣 2 批；2006 年法定留樣 21 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2007 年法定留樣 115 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2008 年上半年法定留樣63 批，重點(diǎn)留樣 3 批。丹參素含量均在0.360.44mg/ml之間，可見異物檢查均符合規(guī)定，ph均在 3.0 3.5 之間，無菌、熱源等檢查均符合規(guī)定（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、裝量、不溶性微粒等檢測(cè)數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析丹參川芎嗪注射液 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。五、栓劑：劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定

19、苦 參 堿重量差異融變時(shí)限微生物限度檢查結(jié)論備注栓劑痔疾栓1.5g/ 粒 6 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定2g/ 粒 6 粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定痔疾栓 2005 年法定留樣 7 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2006年法定留樣 2 批，重點(diǎn)留樣 4 批；2007 年法定留樣 3 批，重點(diǎn)留樣 1 批；2008年上半年法定留樣1 批，重點(diǎn)留樣 2 批。苦參堿含量均不少于0.60mg/粒，融變時(shí)限均在 60min內(nèi)全部溶解（重點(diǎn)留樣觀察各批次具體含量、融變時(shí)限等數(shù)據(jù)詳見重點(diǎn)留樣分析表痔疾栓 及檢驗(yàn)原始記錄），其他檢查檢測(cè)項(xiàng)目均符合規(guī)定。六、洗劑：劑型品種規(guī)格性狀檢查鑒別含量測(cè)定苦 參 堿裝量差異ph值微生物限度檢查結(jié)論備注洗劑痔疾洗液125 毫升 / 瓶符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定痔疾洗液 2005年法定留樣 49 批，重點(diǎn)留樣 3 批；2006 年法定留樣 40 批，重點(diǎn)留樣 4 批；200