藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)

1、一致性一致性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 江蘇省藥物研究所江蘇省藥物研究所 藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià) 研究中心“緩釋”是指通過延緩藥物從該劑型中的釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率，從而起到更佳的治療效果。一致性評(píng)價(jià)的目的和意義 通過仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，淘汰產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效達(dá)不到原研制劑同等水平的仿制藥，促進(jìn)我國(guó)仿制藥整體水平提升，達(dá)到或接近國(guó)際先進(jìn)水平。 目前我國(guó)99%的藥物是仿制藥！絕大多數(shù)藥物都沒有和原研制劑進(jìn)行過一致性評(píng)價(jià)！ 國(guó)家層面的推動(dòng)政策v沒有按照一致性評(píng)價(jià)原則審批的所有仿制藥，均需重新評(píng)價(jià)。v首先進(jìn)行2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中化藥仿制口服固體制劑2018年底之前

2、完成一致性評(píng)價(jià)，否則注銷文號(hào)。v其他仿制藥在首家通過一致性評(píng)價(jià)后3年內(nèi)不通過評(píng)價(jià)的，注銷文號(hào)。v同一品種3家以上通過一致性評(píng)價(jià)，招投標(biāo)中不予考慮未通過的。v通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷等方賣弄給予支持。v可申報(bào)該品種的上市許可持有人，委托其他企業(yè)生產(chǎn)；v發(fā)改委，工業(yè)及信息化部對(duì)企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。胡蘿卜加大棒！好處還是多多的！評(píng)價(jià)流程和一些困惑確定評(píng)價(jià)的品種確定參比制劑有無購(gòu)買參比制劑臨床療效研究改劑型、改規(guī)格品種研究結(jié)果能符合要求嗎？CFDA備案自我評(píng)價(jià)體外一致變更處方工藝全面藥學(xué)研究BE試驗(yàn)不等效BE試驗(yàn)等效整理資料 報(bào)CFD

3、A僅僅體外一致是不夠的，以后還要進(jìn)行BE試驗(yàn)！BE試驗(yàn)是試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)！金標(biāo)準(zhǔn)！比開發(fā)一個(gè)仿制藥還難！時(shí)間還來得及嗎？藥學(xué)研究的樣品需要備案嗎？獲批通過申報(bào)途徑？國(guó)家局？省局？誰(shuí)來審評(píng)？CDE?專家組？ 備案流程備案流程向臨床機(jī)構(gòu)提出申請(qǐng)，獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署B(yǎng)E試驗(yàn)合同試驗(yàn)前30天，在BE試驗(yàn)備案信息平臺(tái)備案，提交備案資料申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)證明文件。參比制劑及各參與方的基本信息等向社會(huì)公開。第1例入組前在臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)完成信息登記，并向社會(huì)公示參比制劑、原料藥、處方工藝等發(fā)生變更，應(yīng)

4、停止試驗(yàn)，通過備案平臺(tái)提交中止申請(qǐng)，總局公示。提交備案變更資料，生成新備案號(hào)后重新開展試驗(yàn)。試驗(yàn)完成或終止一年內(nèi)，在平臺(tái)提交總結(jié)報(bào)告或情況說明。完成BE試驗(yàn)后，應(yīng)將申報(bào)資料、備案信息及變更情況提交總局，提出注冊(cè)申請(qǐng)。承諾數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、規(guī)范。1年內(nèi)未提交，說明情況2年內(nèi)未提交，備案失效未備案而開展的BE試驗(yàn)，不受理注冊(cè)申請(qǐng)。 還有多長(zhǎng)時(shí)間可等待？還有多長(zhǎng)時(shí)間可等待？v2018年底的大限-2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄。v首家通過后3年內(nèi)-其他仿制藥不通過評(píng)價(jià)的，注銷文號(hào)。v同一品種3家以上通過-招投標(biāo)中不予考慮未通過的。藥品文號(hào)和招投標(biāo)是企業(yè)的生命，誰(shuí)會(huì)不要命呢？藥品文號(hào)和招投

5、標(biāo)是企業(yè)的生命，誰(shuí)會(huì)不要命呢？選擇重點(diǎn)品種優(yōu)先開展質(zhì)量、速度、真實(shí)性留足變更工藝、做BE、補(bǔ)充申請(qǐng)、審評(píng)排隊(duì)的時(shí)間各方職責(zé)各方職責(zé)v按公布的目錄確定待評(píng)價(jià)品種v鼓勵(lì)目錄外品種的評(píng)價(jià)v選擇參比制劑，開展研究v按期完成，遞交資料v配合藥監(jiān)局部門的檢查、檢驗(yàn)v按核準(zhǔn)的處方工藝生產(chǎn)建立工作機(jī)構(gòu)、制定規(guī)劃、發(fā)布信息組建專家委員會(huì)、加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo)建立激勵(lì)與反激勵(lì)機(jī)制，多管齊下加強(qiáng)目標(biāo)管理，淘汰落后對(duì)轄區(qū)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行激勵(lì)指導(dǎo)加強(qiáng)監(jiān)督檢查力度通過評(píng)價(jià)后的監(jiān)督抽驗(yàn) 藥企藥企 主體責(zé)任 CFDA 總體組織協(xié)調(diào)省局一致性評(píng)價(jià)的研究方法-體內(nèi)評(píng)價(jià)有參比制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)結(jié)果是最終標(biāo)準(zhǔn)！體內(nèi)評(píng)價(jià)結(jié)果是最終標(biāo)準(zhǔn)！無參比制劑臨床有效

6、性試驗(yàn)原則上采用BE評(píng)價(jià)藥學(xué)方面仍需評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則不同年齡、性別、體質(zhì)，是否真的體內(nèi)一致？BE試驗(yàn)用什么人做？一致性評(píng)價(jià)的研究方法-體外評(píng)價(jià)體內(nèi)評(píng)價(jià)費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢！體內(nèi)評(píng)價(jià)費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢！體外溶出曲線最終仍需BE確認(rèn)省時(shí)、經(jīng)濟(jì)體內(nèi)外相關(guān)性？90%雖然最終仍需通過雖然最終仍需通過BE，但為提高成功率，但為提高成功率，建議先進(jìn)行體外溶出曲線研究！建議先進(jìn)行體外溶出曲線研究！一致性評(píng)價(jià)的研究方法-體外評(píng)價(jià)全面的對(duì)比研究，不局限于溶出曲線或全面的對(duì)比研究，不局限于溶出曲線或BE！包材相容性實(shí)驗(yàn)其他關(guān)鍵藥學(xué)指標(biāo)，如晶型、粒徑、異構(gòu)體、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性、包

7、裝等常規(guī)注射劑無需BE，全面比較藥學(xué)一致性，有關(guān)物質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、不溶性微粒、穩(wěn)定性、滲透壓、PH值、包裝等一致性評(píng)價(jià)，不局限于口服固體制劑！一致性評(píng)價(jià)，不局限于口服固體制劑！一致性評(píng)價(jià)，不僅是檢測(cè)，還要有方法學(xué)研究！一致性評(píng)價(jià)，不僅是檢測(cè)，還要有方法學(xué)研究！參比制劑的選擇v首選原研，亦可選國(guó)際公認(rèn)的同種藥物，其質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足評(píng)價(jià)要求；v企業(yè)自選的，需報(bào)總局備案；總局在規(guī)定時(shí)限內(nèi)（20工作日）未提出異議的，企業(yè)可開展研究工作；v行業(yè)協(xié)會(huì)可組織同品種企業(yè)提出意見，報(bào)總局審核發(fā)布；總局發(fā)布的，原則上均應(yīng)選擇其為參比制劑；v企業(yè)自行購(gòu)買國(guó)外原研品，經(jīng)總局批準(zhǔn)一次性進(jìn)口，供一致性評(píng)價(jià)研究用，其批次及

8、數(shù)量應(yīng)充分考慮到自評(píng)、省所復(fù)核、BE的要求。 BE試驗(yàn)試驗(yàn)-研究總體設(shè)計(jì)研究總體設(shè)計(jì)1）兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2）單次、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3）重復(fù)設(shè)計(jì)一般藥物半衰期較長(zhǎng)藥物（大于24小時(shí)）部分高變異藥物體內(nèi)變異30%隨機(jī)順序服用受試制劑和參比制劑每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行前兩種的備選方案將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，優(yōu)勢(shì)在于以較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整BE試驗(yàn)試驗(yàn)-受試者選擇受試者選擇1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果藥物擬用于兩種性

9、別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3；4）如果藥物主要適用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析）。 篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。不能全部為年輕小伙！不能全部為年輕小伙！BE試驗(yàn)試驗(yàn)-給藥方法給藥方法v單次給藥研究單次給藥研究-通常推薦 ！v穩(wěn)態(tài)研究穩(wěn)態(tài)研究-有時(shí)出于安全

10、性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時(shí)，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行等效性研究。 BE試驗(yàn)試驗(yàn)-餐后生物等效性研究餐后生物等效性研究 為考察食物的影響，有時(shí)需要為考察食物的影響，有時(shí)需要進(jìn)行餐后生物等效性研究進(jìn)行餐后生物等效性研究 ！對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。但是當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后試驗(yàn)。對(duì)于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗(yàn)。如有資料充分說明空

11、腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。BE試驗(yàn)試驗(yàn)-評(píng)價(jià)參數(shù)評(píng)價(jià)參數(shù)v1. 吸收速度-Cmax，Tmaxv2. 吸收程度/總暴露量 單次給藥研究，AUC0-t，AUC0- 多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，AUC0-v3. 部分暴露量逆水行舟逆水行舟 不進(jìn)不進(jìn) 則退！則退！一致性評(píng)價(jià)分秒一致性評(píng)價(jià)分秒 必爭(zhēng)！必爭(zhēng)！江蘇省藥物研究所江蘇省藥物研究所藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究中心藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究中心目標(biāo)最終使仿制產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到和原研制劑一致 目的 為了響應(yīng)國(guó)家關(guān)于推動(dòng)我國(guó)藥品整體提高質(zhì)量的政策，適應(yīng)藥品研究新形勢(shì)，為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)提供有力的技術(shù)保障。 手段 依托研究所的人才、技術(shù)、設(shè)備優(yōu)勢(shì)，瞄準(zhǔn)

12、基本目錄藥物、重特大品種藥物、有重大技術(shù)難度的藥物（尤其是控緩釋制劑），全方位的開展研究，探索質(zhì)量控制的關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)，力求形成完整的質(zhì)量控制方案。評(píng)價(jià)中心業(yè)務(wù)范圍評(píng)價(jià)中心業(yè)務(wù)范圍v原研制劑來源篩選和質(zhì)量剖析，包括晶型、粒徑、溶出曲線、雜質(zhì)譜分析、異構(gòu)體、包材分析等；v原料合成工藝優(yōu)化、精制方法研究等；v針對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)篩選原料供應(yīng)商，為制劑生產(chǎn)商提供原料分析報(bào)告，判斷質(zhì)量?jī)?yōu)劣；v制劑一致性評(píng)價(jià)，提出制劑提升產(chǎn)品質(zhì)量的合理化建議；v制劑工藝優(yōu)化、處方修改、輔料來源及型號(hào)規(guī)格篩選，使產(chǎn)品達(dá)到原研制劑的質(zhì)量水平；v完整的質(zhì)量研究，修訂、制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；v動(dòng)物生物利用度研究；v穩(wěn)定性研究；v包材選擇和包材相容性試驗(yàn)；v聯(lián)系進(jìn)行人體生物利用度研究；v協(xié)助企業(yè)完成工藝放大、工業(yè)化生產(chǎn)；v協(xié)助企業(yè)進(jìn)行相關(guān)批文的申請(qǐng)。一致性評(píng)價(jià)中心聯(lián)系方式一致性評(píng)價(jià)中心聯(lián)系方式聯(lián)系方式聯(lián)系方式： 江蘇省藥物研究所聯(lián)系地址聯(lián)系地址：