化學(xué)藥品、生物制品-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制造和檢定規(guī)程、說明書、標(biāo)簽樣稿中常見共性問題

1、發(fā)布日期20110315欄目化藥藥物評價(jià)>>綜合評價(jià)標(biāo)題化學(xué)藥品、生物制品-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制造和檢定規(guī)程、說明書、標(biāo)簽樣稿中常見共性問題作者程魯榕、蕭惠來部門正文內(nèi)容      一個(gè)新藥從最初的發(fā)現(xiàn)到后續(xù)的研究與開發(fā)，經(jīng)過了大量的藥學(xué)研究、非臨床動物研究和臨床研究，在通過了各個(gè)專業(yè)的技術(shù)審評環(huán)節(jié)后，走到最終批準(zhǔn)上市經(jīng)歷了長期艱苦的科學(xué)研究，而所獲得的研究成果，并能夠與社會和用藥者見面的結(jié)晶就濃縮在申請人最終提供的“藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)藥品）”或“制造和檢定規(guī)程（生物制品）”、“說明書”和“標(biāo)簽”這三份文件中。這些文件對于保證藥

2、品的質(zhì)量控制，指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者安全和有效用藥的意義重大。      由于歷史的原因，我國的藥品說明書和標(biāo)簽尚存在很多不完善之處，直接影響了藥品的臨床安全和有效使用。國家食品藥品監(jiān)督管理局為了加強(qiáng)藥品說明書和標(biāo)簽的管理，于2006年3月10日發(fā)布了藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第24號），全面展開了相關(guān)內(nèi)容的修訂工作。在2007頒布的藥品注冊管理辦法中的第十一章“藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書”中的第三節(jié)，專門對“藥品名稱、說明書和標(biāo)簽”作了相應(yīng)的規(guī)定，要求“申請人應(yīng)當(dāng)對藥品說明書和標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)”。隨后又相繼出臺了藥品說明書

3、規(guī)范細(xì)則（暫行）、藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則（暫行），以及藥品審評中心組織起草的化學(xué)藥品、生物制品說明書指導(dǎo)原則（草案）。      作為技術(shù)把關(guān)的國家藥品審評中心，高度重視這些文件的科學(xué)性和指導(dǎo)性作用，在審評環(huán)節(jié)中設(shè)立了專人對這三份文件進(jìn)行最終的校核。盡管前期已經(jīng)做了大量工作，但是，在這些文件的校核中仍發(fā)現(xiàn)了許多問題，尤其是說明書中的問題最為突出，由于標(biāo)簽中的許多內(nèi)容來自說明書，所以其連帶的問題同樣不少。這些問題反映了某些申請人：1）對這三份文件的重要性認(rèn)識不足，對于相關(guān)的法律法規(guī)沒有認(rèn)真遵照執(zhí)行；2）對文件的書寫不認(rèn)真、不嚴(yán)肅，不注重

4、科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，有的說明書甚至將未批準(zhǔn)的、與適應(yīng)證無關(guān)的用法用量等內(nèi)容寫入其中；3）書寫不規(guī)范，錯、漏字等問題較嚴(yán)重。      本文將在校核工作中發(fā)現(xiàn)的一些常見共性問題整理歸納如下，結(jié)合個(gè)人對其中問題的一些看法與大家共同討論，希望申請人今后在提交此類文件時(shí)能夠引起的重視，避免類似問題的出現(xiàn)。1 一般性問題      下面將涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽校核中發(fā)現(xiàn)的共性問題，以及在這些文件中描述不一致的問題匯總?cè)缦拢?.1 文件的規(guī)范性   

5、;   由于這三份文件均具有一定的法律效應(yīng)，而且關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性和臨床用藥的安全性和有效性，所以這些文件的書寫要求規(guī)范、科學(xué)。文字描述應(yīng)精煉，表達(dá)內(nèi)容應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)；段落層次應(yīng)清楚，邏輯性強(qiáng)。在校核的這三份文件中發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分文件的書寫格式、段落分割、標(biāo)點(diǎn)符號等并未按中文的書寫要求，例如，每一段落前的首句應(yīng)空兩格而采用的是英文書寫的頂格格式；標(biāo)點(diǎn)符號，尤其是翻譯的文字，有的套用的是英文的標(biāo)點(diǎn)符號，如中文對于并列詞或詞組應(yīng)使用頓號，而英文使用的是逗號。以下歸納了某些常見的共性問題：1.1.1 項(xiàng)目完整性      根

6、據(jù)中華人民共和國藥典（以下簡稱中國藥典）和藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定，每一份文件中所要求的相應(yīng)項(xiàng)目應(yīng)完整，在校核中發(fā)現(xiàn)有的文件中存在漏項(xiàng)情況，例如說明書中遺漏了藥理毒理或其中有關(guān)的毒理內(nèi)容、包裝項(xiàng)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中遺漏了藥品名稱的漢語拼音和（或）英文名稱、有效期項(xiàng)，以及進(jìn)口藥品遺漏了復(fù)核單位等。尤其是標(biāo)簽中的項(xiàng)目要求，很多申請人未按照局令24號的要求提供所要求的項(xiàng)目和內(nèi)容，所以建議申請人在提交文件前，應(yīng)按照相應(yīng)的規(guī)定，逐項(xiàng)核對，以免遺漏。1.1.2 用詞規(guī)范性      用詞的規(guī)范反映了在專業(yè)上的科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)，由于許多文件是多年前已經(jīng)形成的，其

7、中有些藥學(xué)名詞與醫(yī)學(xué)名詞已廢棄，并已規(guī)范使用。      總體上，涉及藥學(xué)內(nèi)容的用詞，由于有中國藥典作為參照，所以相對問題較少，但是也仍然存在個(gè)別問題，如理論塔板數(shù)、吐溫、系統(tǒng)適應(yīng)性、吸收度，目前在中國藥典中已分別規(guī)范為理論板數(shù)、聚山梨酯、系統(tǒng)適用性、吸光度；另外中國藥典已發(fā)布了2010年版，目前提交的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件有的仍參考的是2005年版。有的未標(biāo)注參考的是哪一年版的。在書寫上常發(fā)現(xiàn)將2010“年版”寫成2010“版”等。      在說明書中的規(guī)范化問題較多，例如有的主、謂、賓語次序顛倒；有

8、的詞句邏輯性差，不知所云；有的用詞口語化，如“發(fā)抖”（應(yīng)用“寒戰(zhàn)”），“肝病”（應(yīng)用“肝臟疾病”）；“來”評估、“來”減少、“來”逆轉(zhuǎn)這些詞實(shí)際上“來”字是多余的。文件中出現(xiàn)問題較多的是有關(guān)醫(yī)學(xué)規(guī)范用詞，在藥品注冊管理辦法中的第七條要求“藥品說明書和標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)使用國家語言文字工作委員會公布的規(guī)范化漢字，增加其他文字對照的，應(yīng)當(dāng)以漢字表述為準(zhǔn)?！?“第十條：藥品說明書對疾病名稱、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、臨床檢驗(yàn)名稱和結(jié)果的表述，應(yīng)當(dāng)采用國家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定”。由于涉及的專業(yè)術(shù)語內(nèi)容太多，所以在此僅列舉其中最常見的某些用詞（以下括號外的為目前規(guī)范用詞，括號內(nèi)

9、的為曾用或錯誤用詞）：適應(yīng)證（適應(yīng)癥）、禁忌證（禁忌癥）、綜合征（綜合癥）、并發(fā)癥（合并癥）、心肌梗死（心肌梗塞）、腦梗死（腦梗塞）、腦卒中（中風(fēng)）、剖宮產(chǎn)（剖腹產(chǎn)）、死亡率（病死率）、變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、發(fā)熱（發(fā)燒）、水腫（浮腫）、瘙癢（搔癢）、心律失常（心率失常）、肌內(nèi)注射（肌肉注射）、肝硬化（肝硬變）、同工酶（同功酶）、血紅蛋白（血色素）、白/紅細(xì)胞（白/紅血球）、三酰甘油（甘油三酯）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、抗生素（抗菌素）、革蘭陰性/陽性（革蘭氏陰性/陽性）、大腸埃希菌（大腸桿菌）、銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）、成分（成份）、組分

10、（組份）、機(jī)制（機(jī)理）。建議申請人在提交文件時(shí)，可參閱最新版的全國自然科學(xué)名詞審定委員會公布的“醫(yī)學(xué)名詞”和（或）“英漢醫(yī)學(xué)詞匯”，也可參考中國核心期刊中的規(guī)范要求。1.1.3 計(jì)量單位、數(shù)字及符號      在校核中出現(xiàn)的問題最多的是法定計(jì)量單位及其符號用法不規(guī)范或不統(tǒng)一,例如在同一文件中，g/kg有的用中文書寫，有的用單位符號；在同一文件中，活性單位有三種寫法，即IU、AXaIU、AXaIU/kg。建議在使用上可參閱法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用( 中華醫(yī)學(xué)會雜志社編，第3 版，北京: 人民軍醫(yī)出版社,

11、2001)。      數(shù)字的表達(dá)很不統(tǒng)一，通常用阿拉伯?dāng)?shù)字（除非有特殊要求）；超過4 位數(shù)字時(shí),每3位空1/4 格, 不用逗號分隔，如: 3 219 000 。      多數(shù)文件中表示時(shí)間單位的符號不統(tǒng)一。如果擬用縮寫表示，通常可將“天、小時(shí)、分鐘、秒”分別用“h、d、min、s ”表示；年、月、周則用漢字。      應(yīng)注意上、下標(biāo)的標(biāo)注，如Cmax , Tmax 、t1

12、/2 、131I, 32P。      單位書寫也很不規(guī)范，在同一文件中有多種寫法。通常要求： 1-2% 應(yīng)為1%2%；10 mg-20mg 應(yīng)為1020 mg；Diamonsil C18 ( 150 mm ×4.6mm，5 m) ，而不用( 150 mm*4.6mm*5 m)等。      有的要求小寫的字母如“kD”寫成了“KD”等。1.1.4 表格和圖  

13、60;   在提交的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的文件中均存在很多問題，尤其是后者，例如同一文件中或文件之間的表格形式各異，且不規(guī)范，例如多數(shù)表、圖無表序、表題。表題與圖題應(yīng)簡明扼要、力求簡短，盡量不使用標(biāo)點(diǎn)符號。表格建議應(yīng)按照目前發(fā)表論文所要求的，使用三線表。通常正文與圖、表的內(nèi)容不應(yīng)重復(fù)，文字已經(jīng)表達(dá)的盡量不再用圖表。表中文字的排列要求通常是主語在左側(cè)，自上而下逐行排列,謂語在上方橫向位置，自左向右排列。表題和表中的內(nèi)容應(yīng)有自明性。表中引出的標(biāo)注內(nèi)容應(yīng)在表的底線下方注明。1.1.5 其他問題      對于根據(jù)英文資料翻譯

14、的文件，問題最多的為譯文的專業(yè)性、準(zhǔn)確性不夠。存在語法不當(dāng)、詞不達(dá)意，錯、漏字和專業(yè)表達(dá)不準(zhǔn)確等。建議對于翻譯的內(nèi)容，提交藥品審評中心前應(yīng)請專業(yè)人員審核。      對于文中的縮寫字母，多見的問題為：首次出現(xiàn)的縮寫無中文詞義；有的標(biāo)注了中文詞義及其縮寫，但是在文件中反復(fù)出現(xiàn)中文詞義及其縮寫；有的首次出現(xiàn)未標(biāo)注而在后面出現(xiàn)時(shí)標(biāo)注；有的使用的為非目前規(guī)范的縮寫，例如天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的縮寫應(yīng)為“AST”，已經(jīng)不使用“SG0T” ；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶縮寫為“ALT”，已經(jīng)不使用“SGPT”。     

15、 在某些文件中，藥品的通用名稱和商品名混用；有些則使用商品名（應(yīng)避免使用）。      有為數(shù)不少的申請人提交的標(biāo)簽為影印件，不但字跡不清楚，由于屬非可編輯文檔，所以對于其中存在的問題無法修改。而退回申請人修改后，返回的文件又無法完全拷貝到所需編輯的文檔中，所以往返多次，不但增加了工作量，而且延誤了審評時(shí)限。因此在提交文件前，一定要確認(rèn)其為可編輯和修改的文擋，而且復(fù)制時(shí)不會丟失其中的內(nèi)容。2 某些項(xiàng)目中的共性問題      由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽各個(gè)文件中內(nèi)容有著密切的相關(guān)性，有的

16、內(nèi)容要求在三份文件中的描述必須一致，但是，從提交的文件發(fā)現(xiàn)，在三個(gè)文件中均涉及的藥品名稱、性狀、規(guī)格 、貯藏 、企業(yè) 等項(xiàng)目的內(nèi)容描述，在各個(gè)文件中有的不完全一致，以下列出的問題項(xiàng)目有的涉及到三個(gè)文件之間，有的涉及兩個(gè)文件之間內(nèi)容的共性問題。2.1 藥品名稱      在三份文件中均可能涉及藥品的“中文名稱”“英文名稱”“漢語拼音名稱”。實(shí)際上出現(xiàn)的問題只要提交之前能夠認(rèn)真參照中國藥典中的拼寫進(jìn)行核對，以下列出的問題都可避免。主要問題包括：1）兩個(gè)或三個(gè)文件之間的藥品名稱寫法不一致；2）有藥品名稱拼寫漏字或添字、錯

17、字；3）詞或詞組的首個(gè)字母未大寫；4）詞組之間的空格或連接未按照中國藥典的規(guī)范要求；5）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的抬頭的藥品名稱中，無漢語拼音和（或）英文名稱；有的漢語拼音（應(yīng)在先）和（或）英文名稱（應(yīng)在后）位置顛倒。2.1.1 中文名稱不一致      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的藥品中文名稱不一致，如說明書中為“XXX分散片”（此為正確），而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的為“XXX片”；有的應(yīng)該連寫的未按中國藥典的規(guī)范要求書寫；有的拼寫錯誤等；以下列舉了常見的某些問題：2.1.2 漢語拼音名稱不規(guī)范或錯誤     

18、 - 重組人干擾素2b注射液      原文拼寫：Chong Zu Ren Gan Rao Su -2b Zhu She Ye       正確拼寫：Chongzu Reng Ganraosu 2b  Zhusheye      - 注射用復(fù)方維生素      原文拼寫：Zhusheyong fufang w

19、eishengsu      正確拼寫：Zhusheyong Fufang Weishengsu      - 氯沙坦      原文拼寫：LvShatan      正確拼寫：Lüshatan      - 豬纖維蛋白粘合劑      原文拼寫：Z

20、huyuan Xianweidanbai Nianheji      正確拼寫：Zhu Xianweidanbai Nianheji      - 多維賴氨酸糖漿      原文拼寫：Duo Wei Lai An Suan Tang Jiang      正確拼寫：Duowei Laiansuan Tangjiang    &#

21、160; - 丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒(酶聯(lián)免疫法)      原文拼寫：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilian Mianyi fa)      正確拼寫：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilianmianyifa)      - 人血白蛋白   

22、   原文拼寫：Ren Xue Bai Dan Bai      正確拼寫：Renxue Baidanbai      - 外用溶液      原文拼寫：Waiyong Rongye      正確拼寫：Waiyongrongye      - 腸溶片    

23、  原文拼寫：Changrong Pian      正確拼寫：Changrongpian      - 咀嚼片      原文拼寫：Jujue Pian      正確拼寫：Jujuepian      - 緩釋膠囊      原文拼寫：Huanshi Jiaonan

24、g      正確拼寫：Huanshijiaonang2.1.3 英文拼寫不規(guī)范或錯誤      - 重組人干擾素2b注射液      原文拼寫：Interferon alfa-2b injection      正確拼寫：Recombinant Human Interferon 2b Injection   

25、0;  - 重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液      原文拼寫：Recombinant Human Granulocyte Factor Injection      正確拼寫：Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection      - 注射用重組人凝血因子     

26、 原文拼寫：Recombinant Coagulation Factor VIII for Injection      正確拼寫：Recombinant Human Coagulation Factor  for Injection      - 人血白蛋白      原文拼寫：Albumin from Human Plasma      正確拼

27、寫：Human Albumin2.2 性狀      性狀應(yīng)包括藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。存在的主要問題是文件之間的描述不一致。通常以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，但是有時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容也有錯誤。      - 鹽酸西替利嗪片      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：本品為白色或類白色片，或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣后，顯白色或類白色      說明書：本品為薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色 

28、     標(biāo)簽：本品為白色或類白色片。      - 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白      說明書：本品為白色疏松體粉劑（此與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致）      標(biāo)簽：白色凍干粉      - 纈沙坦膠囊      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色顆粒和粉末。   &

29、#160;  說明書：本品內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。      標(biāo)簽：本品內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。      - 甲磺酸多沙唑嗪緩釋片      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽：本品為白色薄膜衣片，衣層上開有激光小孔，除去薄膜衣后顯白色或白色（應(yīng)為類白色）。2.3 規(guī)格      規(guī)格是指每支、每片或其他每一單位制劑中含有主藥（或效價(jià)）的重量或含量或裝量。生物制品應(yīng)標(biāo)明每

30、支（瓶）有效成分的效價(jià)（或含量及效價(jià)）及裝量（或凍干制劑的復(fù)溶后體積）。表示方法一般按照中國藥典要求規(guī)范書寫，有兩種以上規(guī)格的應(yīng)當(dāng)分別列出。存在的主要問題是文件之間的規(guī)格描述不一致，或標(biāo)注的分子式書寫不一致，以及分子式中的元素阿拉伯?dāng)?shù)字未標(biāo)注下標(biāo)等。      - 司他夫定膠囊      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：5mg      標(biāo)簽：5mg（按C10H12N2O4C計(jì)）      - 注射

31、用頭孢地嗪納      說明書：按C20H20N6O7S4計(jì)算（1）0.25 （2）1.0g      標(biāo)簽：1.0g(按C20H18N6Na2O7S4計(jì)算)2.4 貯藏      貯藏的具體條件應(yīng)按要求書寫，并注明具體溫度。生物制品應(yīng)當(dāng)同時(shí)注明制品保存和運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件，特別應(yīng)明確具體溫度。存在的主要問題是文件之間的貯藏條件描述不一致；有些同一品種在中國藥典使用的為遮光，而提交的文件中使用的為避光等。   

32、   - 安立生坦薄膜衣片      說明書：在1530溫度下保存。      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：遮光，密封保存。      - 苯磺酸氨氯地平片      說明書：遮光、密閉保存。      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：遮光，密封保存。      - 鹽酸表柔比星 

33、;     質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：遮光，密封，在28冷藏。      標(biāo)簽：28冷藏2.5 包裝      該項(xiàng)應(yīng)包括直接接觸藥品的包裝材料和容器及包裝規(guī)格，并按該順序表述。存在的主要問題是文件之間的描述不一致；未按所要求的順序表述等。      - 依達(dá)拉奉注射液      說明書：玻璃安瓿      標(biāo)簽：

34、6支/盒      - 非那雄胺片      標(biāo)簽：同標(biāo)簽中的中、英文標(biāo)注的不同，如“10 Tablets” 和“7片/盒”。      - 氫溴酸加蘭他敏緩釋片      說明書：藥用PVC/PVDC硬片、鋁箔包裝；10片/板X 1板/盒。      標(biāo)簽：藥用PVC硬片、鋁箔包裝；10片/板X 1板/盒。2.6 生產(chǎn)企業(yè)&#

35、160;     該項(xiàng)要求國產(chǎn)藥品內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可證載明的內(nèi)容一致，進(jìn)口藥品應(yīng)當(dāng)與提供的政府證明文件一致。存在的主要問題是文件之間的描述不一致。      - 貝美前列腺素滴眼液（進(jìn)口產(chǎn)品）      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：美國Allergan Sales LLC      說明書：ALLERGAN2.7 企業(yè)地址      - 貝美前列腺素滴

36、眼液      說明書：8301 Mars Drive, Waco, TX 76712, 美國      標(biāo)簽：8301 Mars Drive, Waco, 7X 76712  USA      - 塞克硝唑      申報(bào)表：湖北省葛店經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)科益工業(yè)園      標(biāo)簽：湖北省武漢市洪山區(qū)關(guān)東科技園3-3號4樓3 結(jié)語      以上列舉了在校核的樣稿文件中發(fā)現(xiàn)的共性問題，這些問題反映了申請人在提交文件前沒有認(rèn)真負(fù)責(zé)地對這三份文件（包括與最初申請表中內(nèi)容的一致性校對）進(jìn)行統(tǒng)一的、前后提交內(nèi)容的校核。由于在藥品審評的過程中，有的企業(yè)名稱或生產(chǎn)地址等內(nèi)容發(fā)生了變更，因此在后面提交的這些文件中的內(nèi)容與前期提交的申請表中的內(nèi)容已發(fā)生了改變，而對這