《受體藥理學(xué)》PPT課件

1、非典型抗精神病藥物的非典型抗精神病藥物的受體藥理學(xué)受體藥理學(xué)精神分裂癥的神經(jīng)生化假說精神分裂癥的神經(jīng)生化假說多巴胺多巴胺DA假說假說(經(jīng)典假說經(jīng)典假說)5HT假說假說谷氨酸假說谷氨酸假說多巴胺神經(jīng)元的解剖定位多巴胺神經(jīng)元的解剖定位定位定位 DA神經(jīng)束來源神經(jīng)束來源 DA神經(jīng)束支配神經(jīng)束支配 病理生理功能病理生理功能A16 嗅球嗅球 嗅束嗅束 嗅覺嗅覺A12-14 下丘腦下丘腦 內(nèi)側(cè)隆起內(nèi)側(cè)隆起 經(jīng)過釋放催乳素釋放抑制因子經(jīng)過釋放催乳素釋放抑制因子 弓狀核弓狀核 結(jié)節(jié)漏斗束結(jié)節(jié)漏斗束 刺激催乳素的釋放刺激催乳素的釋放 室旁核室旁核 經(jīng)過門循環(huán)傳導(dǎo)經(jīng)過門循環(huán)傳導(dǎo)A 10 室被蓋區(qū)室被蓋區(qū) 伏隔核伏

2、隔核 / 抗精神病作用抗精神病作用 (或或 Tsai 區(qū)區(qū) ) 經(jīng)過中腦肢體皮質(zhì)經(jīng)過中腦肢體皮質(zhì) / 皮質(zhì)皮質(zhì)DA束束 A 9 黑質(zhì)黑質(zhì) 尾狀核尾狀核 錐體外系病癥錐體外系病癥 經(jīng)過黑質(zhì)紋狀體經(jīng)過黑質(zhì)紋狀體 DA束束 A 4 化學(xué)受體調(diào)控區(qū)化學(xué)受體調(diào)控區(qū) 嘔吐中樞嘔吐中樞 抑制嘔吐抑制嘔吐 A 1 脊髓脊髓hypothalamusdc伏伏 隔隔 核核被被 蓋蓋b黑黑 質(zhì)質(zhì)基底節(jié)基底節(jié)a多巴胺通路多巴胺通路下丘腦下丘腦中腦中腦-邊緣系邊緣系 陽性病癥陽性病癥陰性病癥陰性病癥 中腦中腦-皮層皮層心境病癥心境病癥認(rèn)知病癥認(rèn)知病癥黑質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體紋狀體 EPS結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)-漏斗漏斗催乳素催乳素D2 受體拮

3、抗受體拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)D2 受體占有率可預(yù)測受體占有率可預(yù)測EPS或靜坐不能或靜坐不能有有 EPS或靜坐不能或靜坐不能占有率占有率 78 % 患者沒有患者沒有EPS/靜坐不能病癥靜坐不能病癥D2 受體占有率受體占有率 78 %Individual Subjects From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000 氟哌啶醇治療患者的氟哌啶醇治療患者的D2受體占有率受體占有率與臨床療效、催乳素濃度及與臨床療效、催乳素濃度及EPS病癥的關(guān)系病癥的關(guān)系 30 40 50 60 70 80 90 D2 受體占有率受體

4、占有率 (%) 100806040200臨床療效、催乳素濃度及臨床療效、催乳素濃度及EPS 65 72 78臨床療效需求臨床療效需求 65% 高催乳素血癥高催乳素血癥72%EPS78%的的D2受體占有受體占有.Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520非典型抗精神病藥物的分類非典型抗精神病藥物的分類 拮抗拮抗5-HT2/D2 抗精神病藥物又稱第二代抗精神病藥物又稱第二代 (由氟哌啶醇衍生而來由氟哌啶醇衍生而來) 利培酮利培酮 壽廷多壽廷多 齊哌西酮齊哌西酮 多受體抗精神病藥物又稱第三代多受體抗精神病藥物又稱第三代 (氯氮平

5、氯氮平 及其相關(guān)藥物及其相關(guān)藥物) 氯氮平氯氮平 再普樂再普樂 奎硫平奎硫平 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157抗精神病藥抗精神病藥EPS/TD催乳素催乳素 療效療效第一代第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴(yán)重升高僅對陽性癥狀有效僅對陽性癥狀有效第二代第二代 (如利培酮、齊哌西酮)EPS (TD?)與劑量有關(guān)升高對陽性和陰性癥狀均有效對陽性和陰性癥狀均有效第三代第三代(如氯氮平、再普樂、奎硫平)EPS/TD較少不升高療效廣譜療效廣譜 Maguire G. Journal of Clinica

6、l Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病藥的新分類抗精神病藥的新分類與其它抗精神病藥相比，與其它抗精神病藥相比，再普樂和氯氮平具有廣譜受體結(jié)合特點再普樂和氯氮平具有廣譜受體結(jié)合特點再普樂再普樂氯氮平氯氮平氟哌啶醇氟哌啶醇氯丙嗪氯丙嗪利培酮利培酮奎硫平奎硫平齊哌西酮齊哌西酮D1D2D45HT2A5HT2C毒蕈堿毒蕈堿1腎上腺素能腎上腺素能2腎上腺素能腎上腺素能Hist,H1Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996.Schotte A, et al. Psychopha

7、rmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73. 再普樂再普樂氯氮平氯氮平氟哌啶醇氟哌啶醇氯丙嗪氯丙嗪利培酮利培酮奎硫平奎硫平齊哌西酮齊哌西酮N=C NCH3HNNCH3SCl Clozapine/Olanzapine N=CNOH O Clozapine/QuetiapineNNS123456789 145623ClH N=CN OH O QuetiapineNS 123456789 145623RisperidoneNOFCH2 C H2N NN= OH2C*9*7=*NFNCCNO NClSertindole*=54* *Ziprasidone NNCl NS

8、CCNO*解釋非典型抗精神病藥物解釋非典型抗精神病藥物“非典型非典型 假說假說 5-HT2/D2 比率假說 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假說 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解離假說 (Kapur and Seeman, 2001)100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0- 氟哌啶醇、利培酮和再普樂臨床有效閾值的氟哌啶醇、利培酮和再普樂臨床有效閾值的D2受體和受體和5-HT2 受體占有率受體占有率 2 5 7 Haloperidola 受體占有率受體占有率% Dose (m

9、g/mg)Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c D21 2 4 6 8 10 15 Risperidoneb 2 5 10 15 20 30 40 OlanzapinecD2D2 5-HT25-HT25-HT2From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: 360-369再普樂再普樂 5-HT2 5-HT2 和和 D2 D2 占有率占有率10090807060

10、504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高催乳素增高再普樂劑量再普樂劑量 (mg/day) 受體占有率受體占有率 (%)From: Kapur et al. , 2001 D2 5-HT2 抗精神病藥物多巴胺抗精神病藥物多巴胺D2D2受體解離常數(shù)受體解離常數(shù) (K) (K) 瑞莫必利瑞莫必利嗎啉吲酮嗎啉吲酮 S-舒必利舒必利氯丙嗪氯丙嗪硫利達嗪硫利達嗪雷氯必利雷氯必利 氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌噻噸氟哌噻噸三氟拉嗪三氟拉嗪奮乃靜奮乃靜氯氮平氯氮平 D40.1 1 10 100 1000 nM 血漿游離抗精神病藥物濃度血漿游離抗精神病藥物濃度1000 100 10

11、1 0 From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995KatD2(orD4)nMD2 D2 快速解離假說快速解離假說 一切抗精神病藥物 (典型 或非典型) 以一樣的比率結(jié)合于 D2受體. 它們的差別在于從D2受體上解離速度的不同 對D2受體的快速解離 Koff 和低親和力是非典型抗精神病藥物臨床作用的根底. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001) 抗精神病藥對多巴胺抗精神病藥對多巴胺D2D2受體的相對結(jié)合率受體的相對結(jié)合率 奎硫平奎硫平氯氮

12、平氯氮平 再普樂再普樂壽廷多壽廷多 齊哌西酮齊哌西酮 氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟奮乃靜氟奮乃靜 利培酮利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松疏松“嚴(yán)密嚴(yán)密 多巴胺多巴胺 K (1.5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134 DA 突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)合力大結(jié)合力大“嚴(yán)密嚴(yán)密結(jié)合力中等或結(jié)合力中等或“松散松散

13、結(jié)合結(jié)合“嚴(yán)密嚴(yán)密 可導(dǎo)致可導(dǎo)致DA受受體上調(diào)，引起體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致致TD結(jié)合結(jié)合“松散松散 較少引起較少引起D2 受體上調(diào)受體上調(diào)，對內(nèi)源性，對內(nèi)源性DA更具反響更具反響，因此較少，因此較少EPS 和催乳和催乳素升高素升高Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 D2 親合力差別對長期治療的影響親合力差別對長期治療的影響其它受體藥理學(xué)特點其它受體藥理學(xué)特點再普樂再普樂利培酮利培酮 齊哌西酮齊哌西酮 奎硫平奎硫平氯氮平氯氮平 氟哌啶醇氟哌啶

14、醇A10 選擇性選擇性1+ + (低低EPS, TD)阻斷阻斷 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神病癥精神病癥,陰性病癥陰性病癥, 認(rèn)知功能均改善認(rèn)知功能均改善)加強乙酰膽堿功能加強乙酰膽堿功能3,4 + +/ (認(rèn)知功能改善認(rèn)知功能改善)阻斷口運動妨礙阻斷口運動妨礙5 + ?+ (TD改善改善) 提高提高 前額葉前額葉C-fos 表達表達6-8+ +/ ? ?+ (改善抑郁病癥改善抑郁病癥, 認(rèn)知功能認(rèn)知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychoph

15、armacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):9-1404. 6

16、. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.受體藥理學(xué)與抗精神病藥的急性期療效受體藥理學(xué)與抗精神病藥的急性期療效第二、第三代抗精神病藥對陰性病癥療效優(yōu)于第一代藥物。與第二、第三代抗精神病藥對陰性病癥療效優(yōu)于第一代藥物。與5HT2a5HT2a受體作受

17、體作用有關(guān)用有關(guān)再普樂等第三代藥物對急性精神分裂癥療效優(yōu)于氟哌啶醇。但利培酮與氟再普樂等第三代藥物對急性精神分裂癥療效優(yōu)于氟哌啶醇。但利培酮與氟哌啶醇相當(dāng)。能夠與哌啶醇相當(dāng)。能夠與DADA、5HT5HT以外的作用有關(guān)，如以外的作用有關(guān)，如NMDANMDA再普樂大劑量快速沖擊療法可較快地控制激越興奮病癥等病癥，治療劑量再普樂大劑量快速沖擊療法可較快地控制激越興奮病癥等病癥，治療劑量可迅速調(diào)整到正常范圍可迅速調(diào)整到正常范圍受體藥理學(xué)與長期治療受體藥理學(xué)與長期治療 第三代抗精神病藥，如再普樂，在長期治療中其療效不會下降，而且可以第三代抗精神病藥，如再普樂，在長期治療中其療效不會下降，而且可以進一步加強。這類藥物與進一步加強。這類藥物與DA2受體的解離速度快，因此不會導(dǎo)致受體的解離速度快，因此不會導(dǎo)致DA受體功受體功能上調(diào)有關(guān)。能上調(diào)有關(guān)。 第三代抗精神病藥，如氯氮平、再普樂