小分子靶向藥物簡(jiǎn)述

1、 小分子靶向藥物簡(jiǎn)述摘要：根據(jù)腫瘤細(xì)胞中分子的生物學(xué)特征與正常細(xì)胞中分子生物學(xué)特征的區(qū)別而研發(fā)的藥物統(tǒng)稱為分子靶向藥物，是隨著當(dāng)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生的高科技藥物。靶向藥物治療癌癥，不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。使用靶向藥物的治療方法稱為靶向治療（targeted therapy）。靶向藥物（targeted medicine）是隨著當(dāng)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生的高科技藥物，是目前（2012年）最先進(jìn)的用于治療癌癥的藥物，它通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)所必需的特定分子靶點(diǎn)的作用來阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。關(guān)鍵詞：藥物 靶向 治療正文1、 作用機(jī)制靶向藥物與常規(guī)化療藥物

2、最大的不同在于其作用機(jī)理：常規(guī)化療藥物通過對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用，由于不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殃及正常細(xì)胞，所以產(chǎn)生較大的毒副作用。而靶向藥物是針對(duì)腫瘤基因開發(fā)的，它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn)，通過與之結(jié)合（或類似的其他機(jī)制），阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。由于這樣的特點(diǎn)，靶向藥物不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。使用靶向藥物的治療方法稱為“靶向治療”（targeted therapy）。 分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，而產(chǎn)生抑制或殺

3、死腫瘤細(xì)胞。二，代表藥物1. 具有靶向性的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)阻斷劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等藥物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一種表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗劑,屬小分子化合物。2002年9月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。OSI-774對(duì)頭頸部腫瘤和卵巢癌也有效；聯(lián)合化療治

4、療胰腺癌的III期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行之中；在歐洲進(jìn)行了OSI-774聯(lián)合健擇+順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)研究；在美國(guó)也進(jìn)行了OSI-774聯(lián)合泰素+卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)研究；有些臨床試驗(yàn)研究有了初步的結(jié)果。Glivec (STI571, imatinib,格列衛(wèi))是一種酪氨酸激酶抑制劑,屬小分子化合物用于既往干擾素治療失敗的CML慢性期患者有效率達(dá)100%，對(duì)Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL ) 緩解率也高達(dá)70%，Glivec還顯示對(duì)胃腸道惡性間質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)患者的疾病控制率達(dá)80%90%；對(duì)化療和放療高度拮抗的惡性膠質(zhì)瘤(最常見的腦腫瘤)可能有效

5、。2. 針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab, Herceptin）；抗EGFR的單抗，如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治療后失敗的結(jié)腸癌患者的獲益率。顯示只要阻斷了EGFR,就能重新獲得對(duì)化療的敏感性, EGFR抑制劑在一線聯(lián)合方案的使用有可能效果會(huì)更好?？笻er-2單抗赫賽汀(Herceptin)在體外試驗(yàn)中，3 - 100mg/kg均有明顯的抑瘤效果。赫賽汀與阿霉素和紫杉醇均有協(xié)同抗癌作用,而赫賽汀與紫杉醇的協(xié)同作用更為明顯。抗CD20

6、抗體(mabthera, rituximab) 已被批準(zhǔn)用于低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療,并正在探索與化療聯(lián)合用于惡性度高的淋巴瘤的治療。3. 抗腫瘤血管生成已研制的藥物有bevacizumab和內(nèi)皮抑素endostatin等，Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重組人抗VEGF配體單克隆抗體, Endostatin是一種內(nèi)源性抗血管生成因子,分離自血管內(nèi)皮瘤。分子靶向治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用,對(duì)原有的腫瘤治療學(xué)觀念與模式將產(chǎn)生巨大的影響，但盡管已取得了一定的療效，仍有很多問題有待解決，例如:療效的預(yù)測(cè)問題,若能預(yù)見性地使用于可能有效的患者,則可避免不必要的經(jīng)費(fèi)投入

7、；怎樣與傳統(tǒng)治療方法配合以達(dá)到提高療效的目的；分子靶向藥物的耐藥性問題等等。相信隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入,藥物作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步闡明,藥物應(yīng)用的個(gè)體化將會(huì)成為可能，更多的腫瘤患者將會(huì)從中受益。4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；5.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；6.抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；7.IGFR-1激酶抑制劑，如NVP-AEW541；8.mTOR激酶抑制劑，如CCI-779；9.泛素-蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；10.其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；?/p>

8、（HDACs）抑制劑等。3、 分類1、小分子藥物小分子藥物通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如諾華制藥生產(chǎn)的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃基質(zhì)瘤的格列衛(wèi)（Gleevec，通用名Imitinib）、以EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）為靶點(diǎn)的用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的阿斯利康生產(chǎn)的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和德國(guó)默克的特羅凱（tarceva，通用名Erlotinib）均屬此類，并已進(jìn)入臨床應(yīng)用。美國(guó)千年制藥公司生產(chǎn)的Velcade（通用名bortezomib）是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，也屬于小分子藥物。 2、

9、單克隆抗體例如用于治療HER2基因陽性（過量表達(dá)）的乳腺癌的赫塞?。℉erceptin，通用名Trastuzumab）、以EGFR為靶點(diǎn)的結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌治療藥物愛必妥（Erbitux，通用名Cetuximab）等。這類藥物是通過抗原抗體的特異性結(jié)合來識(shí)別腫瘤細(xì)胞的。從通用名的后綴上來看，單克隆抗體類靶向藥物以“-mib”為后綴，而酪氨酸激酶類靶向藥物以“-nib”為后綴。 4、 臨床使用靶向藥物一般單獨(dú)使用或和化療藥物配合使用。對(duì)于已經(jīng)經(jīng)過充分臨床驗(yàn)證的靶向藥物，在臨床上可用作一線、二線、三線治療，而對(duì)于新的靶向藥物，盡管已有資料表明其有效性，但還未經(jīng)過充分的臨床驗(yàn)證，一般用于二線、三線

10、治療（即常規(guī)化療無效后的治療）。靶向藥物的使用，應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)用藥。當(dāng)臨床上已經(jīng)顯示靶向藥物已經(jīng)沒有明顯效果時(shí)（例如連續(xù)用藥一年后），說明癌細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，這時(shí)應(yīng)停止使用靶向藥物或更換治療方案。 靶向藥物的價(jià)格仍高于常規(guī)化療藥物，這在一定程度上限制了靶向藥物的推廣。但相信隨著科技的進(jìn)步，其價(jià)格會(huì)降低，種類會(huì)增加，靶向藥物將會(huì)成為一類能夠帶來更好療效、更少痛苦的癌癥治療藥物。5、 發(fā)展及前景從2005年開始，越來越多的省份或城市將靶向藥物納入地方報(bào)銷目錄范圍。國(guó)內(nèi)靶向藥物需求巨大，預(yù)計(jì)隨著醫(yī)保保障水平提高，獲批上市產(chǎn)品增多，與靶向藥物談判機(jī)制促其降價(jià)或優(yōu)惠，患者將受益。單抗類靶向藥

11、物有3個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入地方醫(yī)保，其中美羅華進(jìn)入9省醫(yī)保，赫賽汀進(jìn)入2省及5市醫(yī)保?？傮w來看，由于單抗類治療費(fèi)用較高，進(jìn)入地方醫(yī)保的進(jìn)程比較緩慢一些。而小分子靶向藥物則要相對(duì)順利些，市場(chǎng)上主要的8個(gè)激酶抑制劑都或多或少的進(jìn)入地方醫(yī)保，伊馬替尼已進(jìn)入十幾個(gè)省市地方醫(yī)保，由于國(guó)產(chǎn)仿制藥的上市，價(jià)格將會(huì)有較大降幅，預(yù)計(jì)還會(huì)有地方醫(yī)保將其納入。尼洛替尼進(jìn)入7個(gè)省市地方醫(yī)保，吉非替尼進(jìn)入4個(gè)省市，厄洛替尼進(jìn)入3個(gè)省市。國(guó)產(chǎn)的?？颂婺?3年進(jìn)入浙江省和青島市醫(yī)保報(bào)銷目錄。最為典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首個(gè)EGFR-TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑）藥物，2002年在日本獲批上市，但是ISEL研究數(shù)

12、據(jù)并不令人滿意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的歐洲上市申請(qǐng)，在許多市場(chǎng)包括美國(guó)都限制了該藥物許可。但該產(chǎn)品在亞洲國(guó)家包括我國(guó)療效顯著，兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究INTEREST和IPASS研究相繼取得了非常重要的成果：INTEREST研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相比，吉非替尼具有相等的總生存時(shí)間以及更好的生活質(zhì)量獲益；而IPASS研究證明，對(duì)經(jīng)選擇的亞裔患者，與兩聯(lián)化療相比，吉非替尼用于一線治療的無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、耐受性以及生活質(zhì)量獲益方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的優(yōu)勢(shì)。EGFR突變?cè)跉W洲和亞洲非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率分別為10-15%和30-40%，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這些類型的腫瘤對(duì)吉非替尼高度敏感。09年I

13、PASS試驗(yàn)結(jié)果在ASCO上公布。在EGFR突變?nèi)巳褐腥绻肨KI類藥物治療有效率71.2%，優(yōu)于化療方案。如果EGFR未突變的病人選擇了TKI治療，有效率只有1.1%。2009年7月，EMEA（歐盟藥品管理局）正式批準(zhǔn)吉非替尼用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療。吉非替尼的銷售額快速恢復(fù)增長(zhǎng)。在腫瘤的個(gè)體化治療方面，經(jīng)過多年的研究，人們發(fā)現(xiàn)癌癥是一種基因病，基本是由于細(xì)胞中的基因突變或者染色體的結(jié)構(gòu)變異等導(dǎo)致的。腫瘤細(xì)胞基因的突變類型和腫瘤的治療選擇及預(yù)后判斷有著密切的關(guān)系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突變，能夠?qū)δ[瘤的抗藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)。隨著腫瘤基因研究的不斷深入，可以預(yù)見，將會(huì)有越來越多的腫瘤基因突變被發(fā)現(xiàn)，并由此可以研究生產(chǎn)出專門