阿司匹林的制備與應(yīng)用

1、阿司匹林的制備與應(yīng)用摘要：阿司匹林是一種神奇的藥，它的年齡超過了110歲。它與青霉素、安定并稱為“醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物”。它為人類減少死亡、延長壽命，尤其是為降低心梗死亡率提供了簡單有效而經(jīng)濟的手段。本文就阿司匹林的制備與應(yīng)用展開探究，深入了解阿司匹林的作用與機理。關(guān)鍵字：阿司匹林，合成制備，應(yīng)用，藥理一、背景在2010年世界心臟病學(xué)大會上，世界心臟聯(lián)盟前任主席沙赫里亞爾阿謝赫教授同與會的全球?qū)＜液粲酰訌娦难芗膊〉囊患夘A(yù)防，除培養(yǎng)健康的生活方式、加強健康教育，另一個不可或缺的方法就是長期小劑量服用阿司匹林。西方醫(yī)學(xué)史上最早記載關(guān)于阿司匹林故事，始于1897年。但實際上，阿司匹林的傳奇歷史幾

2、乎和人類文明一樣漫長。古蘇美爾人的泥板上就有用柳樹葉子治療關(guān)節(jié)炎的記載。公元前1500年，古埃及的埃伯斯氏古醫(yī)集記載了用柳樹皮、樹葉涂抹身體，可緩解關(guān)節(jié)炎和背部疼痛。而被尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)師希波克拉底曾把柳樹皮磨成藥粉讓病人服用。希波克拉底從柳樹中找到的鎮(zhèn)痛藥就是阿司匹林的原型水楊酸，并把它寫進了自己的著作中。雖然水楊酸能鎮(zhèn)痛，但它有著幾乎無法去除的副作用，損傷胃黏膜、導(dǎo)致胃出血，使得很多患者控制了風(fēng)濕卻不得不忍受胃病的痛苦。19世紀末，在一家藥廠工作的化學(xué)家菲利克斯霍夫曼的父親老霍夫曼，在用水楊酸驅(qū)除關(guān)節(jié)炎帶來的疼痛時，嘔吐和胃部不適也讓他痛不欲生。或許是不堪忍受父親因服藥帶來的

3、巨大痛苦，霍夫曼查閱了一系列論文，終于找到了一種方法，生產(chǎn)出了穩(wěn)定且副作用較小的乙酰水楊酸(ASA，阿司匹林的主要成分)。從此，風(fēng)濕病治療的歷史被改變。1899年3月6日，阿司匹林的發(fā)明專利申請被通過，商品專利號為36433。阿司匹林開始在位于德國伍珀塔爾的埃爾伯福特工廠生產(chǎn)，從此阿司匹林便問世了。二、合成制備在工業(yè)上，阿司匹林的合成原理是在催化劑作用下，以醋酐為酰化劑，與水楊酸羥基酰化成酯。傳統(tǒng)的合成阿司匹林的催化劑為濃硫酸，其存在如下缺點：（1）收率較低（65%70%），腐蝕設(shè)備，有排酸污染。（2）操作條件要求嚴格。濃硫酸具有強氧化性，反應(yīng)要嚴格控制其加入速度和攪拌速度，否則會導(dǎo)致反應(yīng)物碳

4、化。（3）粗產(chǎn)品干燥時，由于硫酸分離不完全而導(dǎo)致部分產(chǎn)品氧化，引起產(chǎn)品成色不好。（4）產(chǎn)品不能加熱干燥，否則產(chǎn)品中殘余的濃硫酸會催化乙酰水楊酸水解成水楊酸。工業(yè)上為回避上述缺點，往往采用催化活性高、環(huán)保型的醋酸鋅、硫酸鋁鉀、三氯稀土等新型催化劑來代替質(zhì)子酸催化合成乙酰水楊酸。乙酰水楊酸是在酸性或堿性催化劑作用下，通過?；噭┮宜狒顾畻钏嵋阴；玫?，催化劑的性質(zhì)對反應(yīng)有重要影響。化學(xué)生產(chǎn)過程一般可概括為三個主要步驟：（1）原料處理：為了使原料符合進行化學(xué)反應(yīng)所要求的狀態(tài)和規(guī)格，根據(jù)具體情況，不同的原料需要經(jīng)過凈化、提濃、混合、乳化或粉碎（對固體原料）等多種不同的預(yù)處理；（2）化學(xué)反應(yīng)：作為生產(chǎn)

5、的關(guān)鍵步驟。經(jīng)過預(yù)處理的原料，在一定的溫度、壓力等條件下進行反應(yīng)，以達到所要求的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率。反應(yīng)類型多樣，如：氧化、還原、復(fù)分解、磺化、異構(gòu)化、聚合、焙燒等。通過化學(xué)反應(yīng)，獲得目標產(chǎn)物或其混合物；（3）產(chǎn)品精制：將對化學(xué)反應(yīng)得到的混合物進行分離，除去副產(chǎn)物等雜質(zhì)，以獲得符合組成標準的產(chǎn)品。上述每一步均需在特定設(shè)備中、在一定操作條件下完成所要求的化學(xué)的和物理的轉(zhuǎn)變。對應(yīng)的工藝流程圖作為表達化工生產(chǎn)工藝流程的設(shè)計文件主要分：方案流程圖、物料流程圖、施工流程圖帶控制點的工藝流程圖）等三部分。工業(yè)生產(chǎn)過程所用到的反應(yīng)器主要是反應(yīng)釜，作為工藝過程的壓力容器，材質(zhì)以不銹鋼為主。反應(yīng)釜的結(jié)構(gòu)設(shè)計與參數(shù)

6、配置有所不同，能實現(xiàn)化學(xué)工藝要求的加熱、蒸發(fā)、冷卻及低高速的混配功能等，可以用來做酯化、蒸發(fā)、蒸餾、結(jié)晶、加熱混配、恒溫反應(yīng)等工藝過程。實驗室操作和工業(yè)生產(chǎn)過程的關(guān)系是科學(xué)與技術(shù)、理論研究與實踐應(yīng)用的關(guān)系?？茖W(xué)與技術(shù)二者對立統(tǒng)一，互相影響、制約。技術(shù)為科學(xué)提供了探索世界所需要的工具，而科學(xué)所提供的有關(guān)自然界知識，是當今多數(shù)技術(shù)產(chǎn)品的基礎(chǔ)。一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成，實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者，最初對反應(yīng)條件、儀器設(shè)備、原材料來源等考察不多，對產(chǎn)率也不作過高要求，但這些對工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要，一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程

7、簡單，原材料來源充裕而且便宜。因此，實驗室操作與工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)原理、操作流程、所用設(shè)備裝置等方面的差異甚大，實際工業(yè)生產(chǎn)過程與實驗室操作內(nèi)容亦大相徑庭。三、應(yīng)用.阿司匹林的常規(guī)作用與使用方法A.藥物類別解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林 血液系統(tǒng)用藥抗血小板藥阿司匹林 B.適應(yīng)癥 阿司匹林屬于水楊酸類鎮(zhèn)痛、消炎、解熱、抗風(fēng)濕及抑制血小板聚集藥，臨床可用于下列情況：1. 鎮(zhèn)痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛等，也用于感冒和流感的退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛、發(fā)熱的病因，故需同時應(yīng)用其它藥物對因治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：本品為治療風(fēng)濕熱的首選藥物，用藥

8、后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕的基本病理改變，也不能治療和預(yù)防心臟損害及其它并發(fā)癥。3. 關(guān)節(jié)炎：除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，阿司匹林也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，但須同時進行病因治療。此外，阿司匹林也用于骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、幼年型關(guān)節(jié)炎以及其它非風(fēng)濕性炎癥的骨骼肌肉疼痛，也能緩解癥狀。但近年在這些疾病已很少應(yīng)用本品。4. 抗血栓：阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動脈粥樣硬化、動靜脈瘺或其它手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。5. 兒科用于皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療。6.

9、用于膽道蛔蟲病，可驅(qū)除膽道蛔蟲。7. 用于X線或放療引起的腹瀉。8. 阿司匹林粉末外用治足癬。C.藥理1.藥效學(xué)作用機制(1) 鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其它能使痛覺對機械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)(如緩激肽、組胺)的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。但不能排除中樞鎮(zhèn)痛(可能作用于下視丘)的可能性。(2) 抗炎作用：確切的機制尚不清楚，可能由于阿司匹林作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其它能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)(如組胺)的合成而起消炎作用，抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等也可能與其有關(guān)。(3) 解熱作用：可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴張，皮膚血流增加、出汗，使散熱增加而起解熱作用，此

10、種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)。(4) 抗風(fēng)濕作用：阿司匹林抗風(fēng)濕的機制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于消炎作用。(5) 對血小板聚集的抑制作用：是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶、從而防止血栓烷A2(Thromboxane A2,TXA2)的生成而起作用。2.藥動學(xué)口服后吸收迅速、完全。在胃內(nèi)已開始吸收，在小腸上部可吸收大部分。吸收率與溶解度、胃腸道pH值有關(guān)。食物可降低吸收速率，但不影響吸收量。腸溶片劑吸收慢。阿司匹林與碳酸氫鈉同服吸收較快。吸收后廣泛分布于各組織，能透入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤。阿司匹林的蛋白結(jié)合率低，但水解后的水楊酸鹽蛋白結(jié)合率為65-90%。血藥濃

11、度高時血漿蛋白結(jié)合率相應(yīng)地降低，腎功能不良及妊娠時血漿蛋白結(jié)合率也低。水楊酸鹽的半衰期長短取決于劑量大小和尿pH值，一次服小劑量時約為2-3小時；大劑量時可達20小時以上，反復(fù)用藥時可達5-18小時。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水楊酸鹽半衰期為3.8-12.5小時。本品在胃腸道、肝及血液內(nèi)大部分很快被特異性酯酶水解為水楊酸鹽，然后在肝臟代謝。代謝物主要為水楊尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸結(jié)合物，小部分氧化為5-羥基水楊酸(龍膽酸，gentisic acid)。一次服藥后1-2小時達血藥峰值。鎮(zhèn)痛、解熱時血藥濃度為25-50g/mL；抗風(fēng)濕、消炎時為150-300

12、g/mL。血藥濃度達穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加，在大劑量用藥(如抗風(fēng)濕)時可長達7天。長期大劑量用藥的患者，因藥物主要代謝途經(jīng)已經(jīng)飽和，劑量微增即可導(dǎo)致血藥濃度較大的改變。本品大部分以結(jié)合的代謝物、小部分以游離的水楊酸從腎臟排泄。服用量較大時，未經(jīng)代謝的水楊酸的排泄量增多。個體間可有很大的差別。尿的PH值對排泄速度有影響，在堿性尿中排泄速度加快，而且游離的水楊酸量增多，在酸性尿中則相反。D.不良反應(yīng) 一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。長期大量用藥(如治療風(fēng)濕熱)、尤其是當藥物血濃度大于200g/mL時則較易出現(xiàn)副作用。血濃度愈高，副作用愈明顯。1.消化系統(tǒng) 較常見

13、的有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛(由于本品對胃粘膜的直接刺激引起)等胃腸道反應(yīng)，停藥后多可消失。長期或大劑量服用可有胃腸道出血或潰瘍。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達200-300g/L后出現(xiàn)。3.過敏反應(yīng) 阿司匹林的過敏反應(yīng)僅次于青霉素，可能是由于藥理及免疫反應(yīng)的綜合作用。阿司匹林過敏反應(yīng)是否為抗原抗體反應(yīng)尚有疑問，因此目前傾向于稱之為不能耐受性反應(yīng)。其特征可分為三型：支氣管痙攣型、蕁麻疹型及血管性水腫型和混合型。4.肝、腎功能損害 與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過大使血藥濃度達250g/mL時易發(fā)生。損害均是可逆性的，停藥后可恢復(fù)。但有引起腎乳頭壞死的

14、報道。5.逾量或中毒(1) 輕度，即水楊酸反應(yīng)(salicylism)，多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運動(多見于老年人)及視力障礙等。(2) 重度，可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺、重癥精神紊亂、呼吸困難及無名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯；過量時實驗室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變(呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒)、低血糖或高血糖、酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋白尿。E.用法與用量1成人口服給藥1.解熱、鎮(zhèn)痛： 每次0.3-0.6g，1日3次，必要時每4小時1次。2.抗風(fēng)濕： 每日3-5g，分4次口服。急性風(fēng)

15、濕熱可用到7-8g。也有推薦1日3-5次，每次0.5-1.0g，可與碳酸鈣或氫氧化鋁合用，可減少對胃的刺激。一療程約3個月。3.抑制血小板聚集： 尚無明確用量，多數(shù)主張應(yīng)用小劑量，如80-300mg，每日1次。4.治療膽道蛔蟲?。?1次1g，1日2-3次，連用2-3日；陣發(fā)性絞痛停止24小時后停用，停藥檢查，然后進行驅(qū)蟲治療。外用足癬：先用溫水或1:5000高錳酸鉀液洗患處，后用阿司匹林粉末涂布患處，療程為2-4次。2兒童口服給藥1.解熱、鎮(zhèn)痛： 每日按體表面積1.5g/m2，分4-6次口服，或每次按體重5-10mg/kg，或每次每歲60mg，必要時4-6小時1次。2.抗風(fēng)濕： 每日按體重80

16、-100mg/kg，分3-4次服，如1-2周未獲療效，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。3.皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)： 開始每日按體重80-100mg/kg，分3-4次服，熱退2-3天后改為每日30mg/kg，分3-4次服，連服兩月或更久，血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)期間每日5-10mg/kg，1次頓服。F.制劑與規(guī)格阿司匹林片 (1)0.025g (2)0.3g (3)0.5g；阿司匹林腸溶片 (1)0.3g (2)0.5g；阿司匹林栓 (1)0.1g (2)0.3g (3)0.45g (4)0.5g；新乙酰水楊酸片(新阿司匹林片，阿司匹林鈣片) 每片含乙酰水楊

17、酸阿司匹林0.324g，枸櫞酸0.0324g，碳酸鈣0.0972g，糖精鈉0.0038g；阿司匹林腸溶膠囊 0.15g；阿司匹林緩釋片 0.05g；乙酰水楊酸散 (1)0.1g (2)0.5g；乙酰水楊酸鋅膠囊 0.3g；乙酰水楊酸鈣-脲散每袋 (1)0.05g (2)0.1g (3)0.15g (4)0.2g (5)0.3g (6)0.6g. 阿司匹林藥理作用的新研究 隨著基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率以及其他一些作用, 并認為這些作用都與抑制環(huán)氧化酶2的活性及抑制血栓素有關(guān)。 A. 阿司匹林在冠脈搭橋手

18、術(shù)中的應(yīng)用 阿司匹林是治療冠心病的主要藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。阿司匹林用作冠脈搭橋手術(shù)的患者，也取得了良好的效果。其主要通過抑制動脈管壁上脂肪類沉積斑的形成而預(yù)防和治療冠心病。與安慰劑相比，不論是手術(shù)前還是手術(shù)后服用阿司匹林都能降低大隱靜脈橋血管堵塞的發(fā)生，其劑量范圍為100975mg·d-12。Srmivasan 等的研究認為術(shù)前服用阿司匹林不會增加術(shù)后出血，與不服用者相比，沒有顯著差別。因為服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板釋放后就恢復(fù)正常。對阿司匹林敏感的高?；颊?，減少失血量的最佳方法是聯(lián)合多種治療，包括使用止血藥(如抑肽酶)，術(shù)中血液保留技術(shù)

19、等，或術(shù)前減少阿司匹林的用量，每天服用75150mg 或者停用。 B.抗大鼠腦缺血再灌注損傷細胞凋亡的作用 腦缺血再灌注損傷(CIRI) 導(dǎo)致的遲發(fā)神經(jīng)元損傷，嚴重影響患者的預(yù)后和功能恢復(fù)，其機制尚不明。研究表明，CIRI 主要與氧化應(yīng)急、炎癥反應(yīng)及細胞凋亡等有關(guān)。阿司匹林不僅有抗血栓作用，還有直接的神經(jīng)保護作用。邱麗穎等3用線栓法制作局部腦缺血2h，再灌注24h 模型，觀察阿司匹林6mg·kg -1對正常神經(jīng)元密度、凋亡細胞數(shù)目及bcl22 和bax 基因蛋白的影響。以TUNEL 法

20、檢測細胞凋亡，免疫組化法檢測bcl22 和bax 基因蛋白。結(jié)果顯示，阿司匹林在CIRI 時，通過提高bcl22 、降低bax 基因蛋白的表達，提高bcl22/ bax比值而發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)，從而起到神經(jīng)保護作用。 C.對卡托普利降低血壓及改善胰島素抵抗的影響 高血壓并發(fā)胰島素抵抗( ISR) 甚為常見。高血壓的治療除應(yīng)用腎素2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 等降壓藥外, 往往聯(lián)用阿司匹林。ACEI通過抑制緩激肽的降解使其濃度增高, 增高的緩激肽通過激活2

21、0;受體導(dǎo)致內(nèi)源性血管舒張因子前列腺環(huán)素( PGI2 ) 、一氧化氮(NO) 和內(nèi)皮源性超極化因子( EDHF) 的釋放。PGI2 擴張血管、降低血壓、改善局部微循環(huán),從而促進骨骼肌攝取葡萄糖。阿司匹林通過抑制Cox22 而抑制PGI2 形成。潘海燕等4發(fā)現(xiàn)卡托普利與小劑量阿司匹林(75mg·d-1 ) 聯(lián)用, 對伴空腹胰島素增高輕中度高血壓患者降壓作用無明顯影響, 但與每天300mg 阿司匹林聯(lián)用則其降壓作用明顯減弱，這可能與300mg

22、3;d-1 阿司匹林阻斷了血管內(nèi)皮PGI2 的生成有關(guān)。 D. 改善原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能 原發(fā)性高血壓(EH)患者常有內(nèi)皮功能受損,使血管逐漸向粥樣硬化發(fā)展，因此，抗高血壓治療不僅要使血壓恢復(fù)正常，更重要的是恢復(fù)內(nèi)皮功能。翟桂蘭等5在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林片100mg·d-1。治療4周后，與對照組比較,血壓值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療組下降更顯著，升高更顯著。結(jié)果提示，小劑量阿司匹林明顯改善患者血管內(nèi)皮功能。故在治療高血壓病時，常加用阿司匹林，以增強療效。E.誘導(dǎo)肺腺癌細胞株SPCA21 凋亡 朱慧明

23、等用MTT 法測定細胞存活率,流式細胞儀測定細胞周期時相分布,瑞氏染色、Hoechest/ PI雙染、掃描電鏡觀察細胞表面形態(tài)改變、瓊脂糖電泳法觀察細胞凋亡，發(fā)現(xiàn)110  1215mmol·L-1阿司匹林作用SPCA21 細胞24、48、72h后,可抑制細胞的生長,呈劑量、時間依賴關(guān)系。阿司匹林作用SPCA21 細胞48h可使G1細胞期比例明顯升高,呈劑量、時間依賴關(guān)系。說明阿司匹林可抑制SPCA21細胞DNA合成和有絲分裂,將細胞阻滯在DNA合成前期,并可誘導(dǎo)SPCA21凋亡。SPCA21 細胞隨阿司匹林濃度的增

24、加,時間的延長,細胞間隙增大,細胞變小、變圓、染色質(zhì)邊集,細胞核固縮,甚至碎裂,胞膜皺折,出芽出泡,有的還有凋亡小體出現(xiàn)。臨床上也觀察使用阿斯匹林的到患者癥狀改善。四、發(fā)展前景1 國外市場發(fā)展穩(wěn)定 20世紀80年代，阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場的50-60%，其中1/3用于抗風(fēng)濕治療。90年代初，由于其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場份額，使其市場占有率有所下降，但最近幾年又不斷回升。目前阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場銷售額的25%27%，撲熱息痛占45%左右，布洛芬占23%25%，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5%左右。  據(jù)零售額統(tǒng)計顯示，近幾年美國市場上阿司匹林是惟一個銷售額增長的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期，美國阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀末，銷售額達到5.8億美元左右，年均增幅約為0.9%1.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。2 國內(nèi)市場前景光明 長期以來，我國阿司匹林年消費量一直在3000t左右徘徊，僅占世界消費量的7%，明顯低于發(fā)達國家。最近幾年我國消費量有所增長，達到每年4000t。特別是阿司匹林制劑的市場銷售額有了較快的增長，2000年我國阿司匹林片劑產(chǎn)量達到100多億片。但是，增長的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場