淺談惡性腫瘤生物治療概論ppt課件

1、 惡性腫瘤的生物治療概論惡性腫瘤的生物治療概論tumor biotherapy主要內(nèi)容主要內(nèi)容q概概 念念q腫瘤生物治療的進(jìn)程腫瘤生物治療的進(jìn)程q腫瘤與機(jī)體免疫間的相互作用腫瘤與機(jī)體免疫間的相互作用q腫瘤生物治療的分類腫瘤生物治療的分類q實(shí)體腫瘤生物治療實(shí)體腫瘤生物治療-免疫活性細(xì)胞回輸治療免疫活性細(xì)胞回輸治療q實(shí)體腫瘤生物治療實(shí)體腫瘤生物治療-藥物治療藥物治療概概 念念一、一、 腫瘤的傳統(tǒng)治療方式腫瘤的傳統(tǒng)治療方式手術(shù)手術(shù) 放療放療 化療化療二、腫瘤生物治療：二、腫瘤生物治療： 利用生物反響調(diào)理劑利用生物反響調(diào)理劑biological response modifier，BRM，如生物大分子

2、細(xì)胞、核酸、，如生物大分子細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽或小分子化合物，直接或間接地修蛋白質(zhì)和肽或小分子化合物，直接或間接地修飾宿主與腫瘤的關(guān)系，激發(fā)或加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的飾宿主與腫瘤的關(guān)系，激發(fā)或加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的生物應(yīng)對(duì)，到達(dá)控制或消滅體內(nèi)微小殘留病灶，生物應(yīng)對(duì)，到達(dá)控制或消滅體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使晚期腫瘤得到部分或完全緩解的治療方法甚至使晚期腫瘤得到部分或完全緩解的治療方法 。腫瘤生物治療的進(jìn)程腫瘤生物治療的進(jìn)程18941894年：美國醫(yī)師年：美國醫(yī)師ColeyColey用細(xì)菌毒素治療肉瘤用細(xì)菌毒素治療肉瘤- - 腫瘤生物治療的鼻腫瘤生物治療的鼻祖祖 19861986年：美國年：美國FDAFDA同意

3、重組同意重組IFNIFN上市上市- - 現(xiàn)代腫瘤生物治療起點(diǎn)現(xiàn)代腫瘤生物治療起點(diǎn)19971997年：年：CD20CD20單抗單抗RituximabRituximab上市上市20012001年：年：GlivecGlivec上市上市- - 分子靶向藥物治療的起點(diǎn)分子靶向藥物治療的起點(diǎn)20212021年：宮頸癌預(yù)防性疫苗年：宮頸癌預(yù)防性疫苗CervarixCervarix上市上市- - 腫瘤疫苗治療的起點(diǎn)腫瘤疫苗治療的起點(diǎn)20212021年：前列腺癌治療性疫苗年：前列腺癌治療性疫苗ProvengeProvenge上市上市- FDA- FDA同意的首個(gè)治療同意的首個(gè)治療性疫苗性疫苗 20212021年

4、：年：CTLA-4CTLA-4單抗上市單抗上市LAKTILCD3AKCIKDCCTL- LAKTILCD3AKCIKDCCTL- 腫瘤細(xì)胞療法腫瘤細(xì)胞療法腫瘤與機(jī)體免疫間的相互作用三個(gè)階段腫瘤與機(jī)體免疫間的相互作用三個(gè)階段 腫瘤免疫監(jiān)視腫瘤免疫監(jiān)視 - - 腫瘤免疫平衡腫瘤免疫平衡 - - 腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸q抗原喪失抗原喪失q腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MHCMHC分子表達(dá)下調(diào)分子表達(dá)下調(diào)q協(xié)同刺激因子表達(dá)缺失協(xié)同刺激因子表達(dá)缺失q腫瘤產(chǎn)生抑制性的微環(huán)境腫瘤產(chǎn)生抑制性的微環(huán)境q 腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制抗腫瘤免疫及免疫逃逸機(jī)制抗腫瘤免疫及免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫逃逸

5、機(jī)制 腫瘤抗原喪失，腫瘤抗原喪失， MHC分子表達(dá)下調(diào)，腫瘤產(chǎn)生抑制性分子表達(dá)下調(diào)，腫瘤產(chǎn)生抑制性遞質(zhì)遞質(zhì)免疫抑制分子免疫抑制分子 IL-10, IL-4, TGF- CTLA-4 免疫抑制細(xì)胞免疫抑制細(xì)胞regulatory T cells, Tregregulatory T cells, Tregmyeloid-derived suppressor cells, MDSCsmyeloid-derived suppressor cells, MDSCstumor-associated macrophages, TAMtumor-associated macrophages, TAMregul

6、atory NK cellsregulatory NK cells腫瘤生物治療的主要途徑腫瘤生物治療的主要途徑調(diào)理腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為：調(diào)理腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)理宿主的抗腫瘤免疫反響：調(diào)理宿主的抗腫瘤免疫反響：腫瘤生物治療的特點(diǎn)腫瘤生物治療的特點(diǎn)具有腫瘤特異性高度選擇性具有腫瘤特異性高度選擇性作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產(chǎn)生耐藥不容易產(chǎn)生耐藥毒副作用較小毒副作用較小q被動(dòng)免疫治療被動(dòng)免疫治療q q 非特異性免疫治療非特異性免疫治療-LAK細(xì)胞回輸療法細(xì)胞回輸療法q CD3

7、AK回輸療法回輸療法q NK細(xì)胞回輸療法細(xì)胞回輸療法q T細(xì)胞回輸療法細(xì)胞回輸療法q 特異性免疫治療特異性免疫治療-靶向治療抗體治療，小分子化合靶向治療抗體治療，小分子化合 物等，物等，基因治療基因治療q TIL療法，療法，CTL療法療法q q自動(dòng)免疫治療自動(dòng)免疫治療q 非特異性免疫治療非特異性免疫治療-細(xì)胞因子治療，生物刺激劑細(xì)胞因子治療，生物刺激劑(如金葡如金葡素素q 特異性免疫治療特異性免疫治療-腫瘤疫苗：樹突狀細(xì)胞瘤苗腫瘤疫苗：樹突狀細(xì)胞瘤苗生物治療分類生物治療分類實(shí)體腫瘤生物治療藥物實(shí)體腫瘤生物治療藥物實(shí)體腫瘤生物治療藥物實(shí)體腫瘤生物治療藥物以細(xì)胞為根底的自動(dòng)或被動(dòng)免疫以細(xì)胞為根底的

8、自動(dòng)或被動(dòng)免疫腫瘤疫苗如腫瘤疫苗如DC瘤苗；瘤苗；CTL，TIL等等 腫瘤疫苗治療腫瘤疫苗治療q細(xì)胞疫苗細(xì)胞疫苗q 細(xì)胞幾乎包容了機(jī)體免疫所需求的一切根本成分細(xì)胞幾乎包容了機(jī)體免疫所需求的一切根本成分, ,以細(xì)以細(xì)胞作為疫苗有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前運(yùn)用的最多、效果最好胞作為疫苗有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前運(yùn)用的最多、效果最好的腫瘤疫苗的腫瘤疫苗q腫瘤細(xì)胞疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗、q樹突狀細(xì)胞疫苗樹突狀細(xì)胞疫苗q交融細(xì)胞疫苗等交融細(xì)胞疫苗等q基因修飾細(xì)胞疫苗基因修飾細(xì)胞疫苗q蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗q經(jīng)過遺傳工程的方法改換腫瘤抗原上的抗原決議基的氨基酸經(jīng)過遺傳工程的方法改換腫瘤抗原上的抗原決議基的氨基酸

9、序列可以加強(qiáng)腫瘤抗原肽與序列可以加強(qiáng)腫瘤抗原肽與MHC IMHC I類分子結(jié)合的才干，導(dǎo)致免類分子結(jié)合的才干，導(dǎo)致免疫應(yīng)對(duì)的加強(qiáng)疫應(yīng)對(duì)的加強(qiáng)q核酸疫苗或稱核酸疫苗或稱DNA/RNADNA/RNA疫苗、基因疫苗疫苗、基因疫苗q將編碼某種抗原蛋白的外源基因直接導(dǎo)入體細(xì)胞單核細(xì)胞將編碼某種抗原蛋白的外源基因直接導(dǎo)入體細(xì)胞單核細(xì)胞或成纖維細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋或成纖維細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的免疫應(yīng)對(duì)白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的免疫應(yīng)對(duì)q 機(jī)體內(nèi)抗原呈遞才干最強(qiáng)的細(xì)胞 占正常人外周血白細(xì)胞的1左右 結(jié)合運(yùn)用細(xì)胞因子體外培育大量DC獲得

10、勝利，為其功能及分化形狀的深化研討和在腫瘤生物治療領(lǐng)域中的運(yùn)用發(fā)明了條件斯德哥爾摩時(shí)間斯德哥爾摩時(shí)間20212021年年1010月月3 3日日1111時(shí)時(shí)3030分北京時(shí)間分北京時(shí)間3 3日日1717時(shí)時(shí)3030分，瑞典卡羅林分，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，美國科學(xué)家布魯斯斯卡醫(yī)學(xué)院宣布，美國科學(xué)家布魯斯巴特勒巴特勒Bruce A. BeutlerBruce A. Beutler和盧森堡科和盧森堡科學(xué)家朱爾斯學(xué)家朱爾斯霍夫曼霍夫曼Jules A. HoffmannJules A. Hoffmann“因在先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)、因在先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)、加拿大科學(xué)家拉爾夫加拿大科學(xué)家拉爾夫斯坦曼

11、斯坦曼Ralph M. SteinmanRalph M. Steinman“因發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞及其在獲因發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用而獲得得性免疫中的作用而獲得20212021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。前兩者和后者分別分年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。前兩者和后者分別分享一半的獎(jiǎng)金。享一半的獎(jiǎng)金。DCDC疫苗制備與臨床運(yùn)用疫苗制備與臨床運(yùn)用抽抽50ml50ml外周血外周血分別單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)分別單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞細(xì)胞DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原，經(jīng)過靜脈回輸或經(jīng)皮細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原，經(jīng)過靜脈回輸或經(jīng)皮下注射給病人下注射給病人經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC細(xì)胞能刺激自體細(xì)胞能刺激自體T細(xì)胞細(xì)

12、胞 產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)對(duì)產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)對(duì)DCDC疫苗制備與臨床運(yùn)用疫苗制備與臨床運(yùn)用DCDC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合-CTL-CTL抽抽50ml-60ml外周血外周血分別單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)分別單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞細(xì)胞CTL經(jīng)過靜脈回輸經(jīng)過靜脈回輸 直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞 Provenge Provenge 治療治療PAP+PAP+特異性前列腺癌機(jī)理特異性前列腺癌機(jī)理DC+GM-CSF+PAP2021年年FDA同意的首個(gè)治療性疫苗同意的首個(gè)治療性疫苗Provenge Provenge 治療內(nèi)分泌治療無效晚期前列腺

13、癌治療內(nèi)分泌治療無效晚期前列腺癌Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medcine, Texas ChildrenComplete response after lymphodepletion and EBV-specific CTL infusion. PET images of patient (P1740) before and 8 weeks after CD45 mAbs/EBVCTL infusion.8例，例，1CR,2例例SDAdoptive transfer of EBV-specific T cells r

14、esults in sustained clinical responses in patients with locoregional nasopharyngeal carcinoma. J Immunother. 2021 ; 33(9): 983990.23例，例，5例發(fā)稿時(shí)繼續(xù)減少中，例發(fā)稿時(shí)繼續(xù)減少中，5CR,2PR，3例例SDJuan F.Vera Ph.D.*Assistant Professor*Center for Cell and Gene Therapy *Baylor College of Medcine,*Texas Children Houston, TX 7703

15、0實(shí)體腫瘤實(shí)體腫瘤TIL治療治療Copenhagen, DKUppsala, SwedenNKI, NLNCI, MDMDACC, TXMoffitt, FLSheba, IsraelGrowing Network of TIL Therapy CentersqNCI Rosenberg, Yang, DudleyqMDACC Hwu, RadvanyiqSheba Schachter, BesserqMoffitt Mule, WeberqUppsala Ullenhag, TrottermanqCopenhagen Svane and StratenNCI 惡黑治療方式惡黑治療方式TIL治

16、療治療Dudley ME,et al. Science, 2004,298(5594): 850854.Dudley ME, et al. J Clin Oncol, 2005, 23(10): 23462357.Dudley ME, et al. Clin Cancer Res 2021;16:6122-6131.Steven A. Rosenberg, Clin Cancer Res 2021;17:4550-4557. Dudley ME等采用采用化療序貫等采用采用化療序貫TIL/高劑量高劑量IL-2治療晚期惡黑治療效果治療晚期惡黑治療效果Mark E. DudleySurgery Br

17、anchHead, Cell Production FacilityStaff ScientistNational Cancer InstituteBuilding 10 - Hatfield Clinical Research Center, Room 3-575210 Center DriveBethesda, MD 20892-1201Phone: 301-496-1436 Fax: Fax Number not listed : Current TIL therapy trials at MDACC(all with prior NMA lymp

18、hodepletion) Phase II autologous TIL in all HLA subtypes (Target accrual = up to 200 patients) Phase II autologous TIL with MART-1 peptide-pulsed mDC co-vaccination in HLA-A0201+ patients (Target accrual = 48 patients) Phase II autologous TIL transduced with CXCR2 (Target accrual = 48 patients) Phas

19、e II autologous TIL transduced with dominant- negative TFG-bR II (Target accrual = 48 patients)Phase II autologous TIL therapy scheme Stage IIIc-IV M1a/M1b/M1c All HLA subtypes ECOG 0-1 Target enrollment = 200 patientsWaterfall plot of tumor regressionin first 31 treated patients48% response rate(50

20、% decrease in tumor burden)Progression-free and Overall Survival (as of October 17, 2021)TIL 24961 month post treatment2/13/2021Pre- treatment1/10/2021TIL “武裝與大規(guī)模擴(kuò)增Laszlo G. Radvanyi Ph.D.ProfessorDepartment of Melanoma Medical OncologyUniversity of Texas, M.D. Anderson Cancer CenterHouston, TX 7703

21、0MD Anderson GMP FacilityManipulated Processing Suites (GMP)Manipulated Storing Suites (GMP)Production Suites (GMP)Minimally Manipulated Processing RoomShared ResourcesSupport AreasManipulated Processing Suites (GMP)Manipulated Sorting Suites (GMP)Minimally Manipulated Processing RoomShared Resource

22、sSupport AreasProduction Suites (GMP)MD Anderson GMP-Cell Therapy LaboratoryFreezerValidatedSupplyChemical RoomCold RoomSoiled HoldingFAC ScanReceivingArchiveStorage/CopyQA/QC LabCellSorterAir LockPeptide RoomProductRoomProductRoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess R

23、oomProcess RoomAir LockRoutine ProcessOfficeDirectorMulti-PurposeValidated Supply Transfer LabOfficeGMP-Manipulated ProcessingMinimally Manipulated Processing單克隆抗體治療單克隆抗體治療Monoclonal Antibodies抗體介導(dǎo)的抗腫瘤機(jī)制抗體介導(dǎo)的抗腫瘤機(jī)制美羅華美羅華 RituximabRituximab19971997年上市用于年上市用于B B細(xì)胞淋巴瘤治療細(xì)胞淋巴瘤治療a Initial DLBCL (case 3). H

24、&E. b Tumor cells were CD20+ at IHC. c Recurrent DLBCL after Rx treatment showing similar features to the initial DLBCL. H&E. d Recurrent tumor cells were CD20-. Inset Tumor cells were CD79a+. Naoki Wada, et al. Case Rep Oncol. 2021 Sep-Dec;2(3):194-202. 運(yùn)用美羅華前應(yīng)實(shí)時(shí)檢測(cè)淋巴瘤細(xì)胞運(yùn)用美羅華前應(yīng)實(shí)時(shí)檢測(cè)淋巴瘤細(xì)胞CD20C

25、D20表達(dá)表達(dá)1、美羅華治療、美羅華治療期濾泡淋巴瘤大量腹水期濾泡淋巴瘤大量腹水Ann Hematol. 2021 September; 91(9): 14991500 2、美羅華結(jié)合替莫唑胺治療、美羅華結(jié)合替莫唑胺治療CNS淋巴瘤淋巴瘤Yonsei Med J. 2021 November 1; 52(6): 10311034. qCHOP VS RCHOP465例例q維持：維持：R 375mg/m2，q3mthsqPFS：1.3 vs 3.7 yearsq5年生存率：年生存率：64% vs 74%美羅華在復(fù)發(fā)或耐藥性濾泡淋巴瘤中的維持作用美羅華在復(fù)發(fā)或耐藥性濾泡淋巴瘤中的維持作用 J Cl

26、in Oncol. 2021 June 10; 28(17): 28532858. CTLA-4CTLA-4與與APCAPC上上B7B7分子結(jié)合抑制分子結(jié)合抑制T T細(xì)胞活化細(xì)胞活化2021年年FDA同意同意ipilimumab用于治療晚期惡黑用于治療晚期惡黑T T細(xì)胞活化與失能細(xì)胞活化與失能2021年年FDA同意同意ipilimumab用于治療晚期惡黑用于治療晚期惡黑抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗(ipilimumab)(ipilimumab)治療惡黑治療惡黑:Case one:Case oneResponse to ipilimumab therapy o

27、f patient case 1. Visible lesions at (A) baseline were reduced after (B) 7 and (C) 12 weeks of ipilimumab therapy. Palpable tumors flattened and disappeared over the course of therapy, leaving behind a tattoo of residual melanin pigment.CT scans : (A) baseline ; (B) reduced 12 weeks of ipilimumab th

28、erapy.腫瘤負(fù)荷的減低，伴隨腫瘤負(fù)荷的減低，伴隨LDHLDH及及AKPAKP的下降的下降抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗(ipilimumab)(ipilimumab)治療惡黑治療惡黑:Case two:Case two赫賽汀赫賽汀HerceptinHerceptin19971997年上市年上市治療治療Her2陽性乳癌、陽性乳癌、|胃癌胃癌赫賽汀治療乳腺癌赫賽汀治療乳腺癌 AC-THAC-TH安維汀安維汀Avastin2004年上市年上市治療大腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等治療大腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等愛必妥愛必妥ErbitusErbitus：20042004年上市年上市泰欣生：中國百泰

29、制藥，泰欣生：中國百泰制藥，20062006年上市年上市臨床運(yùn)用的其他單克隆抗體臨床運(yùn)用的其他單克隆抗體帕尼單抗帕尼單抗PanituzumabPanituzumab：20062006年上市，治療大腸癌等年上市，治療大腸癌等。小分子靶點(diǎn)藥物小分子靶點(diǎn)藥物小分子靶點(diǎn)藥物的臨床運(yùn)用小分子靶點(diǎn)藥物的臨床運(yùn)用 名名 稱稱主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn) 適應(yīng)癥適應(yīng)癥Gefitinib（Iressa）EGFR-TK NSCLCErlotinib （Tarceva）EGFR-TK NSCLCImatinib （Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl, c-kit, PDGFR蛋白酶體蛋白酶體

30、CML GIST MMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf， VEGFR,PDGFR、 FLT-3，c-KIT RCC,HCCSunitinib （Sutent）VEGFR、PDGFR、 FLT-3, KIT, FMS RCC, GIST吉非替尼易瑞沙吉非替尼易瑞沙2002年上市年上市有有EGFR突變的晚期突變的晚期NSCLC治療治療格列衛(wèi)，格列衛(wèi)，2001年上市年上市胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤GIST)、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病CML、惡黑、惡黑NoImage細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子：一類由活化的免疫細(xì)胞單核細(xì)胞因子：一類由活化的免疫細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞、巨噬

31、細(xì)胞、T細(xì)胞、細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞、NK細(xì)胞等或間質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等細(xì)胞等或間質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等所合成、分泌的小分子多肽類活性分子所合成、分泌的小分子多肽類活性分子作用：具有調(diào)理細(xì)胞生長、調(diào)理免疫應(yīng)對(duì)、參與炎癥反響、促進(jìn)創(chuàng)傷作用：具有調(diào)理細(xì)胞生長、調(diào)理免疫應(yīng)對(duì)、參與炎癥反響、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長等功能愈合和參與腫瘤消長等功能臨床運(yùn)用：臨床運(yùn)用：干擾素干擾素IFN-、IFN-、IFN-白介素白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等等造血刺激因子造血刺激因子EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等等腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子TNF-修復(fù)因子修復(fù)因子GM1、EGF、BFGF等。等。Complete regression of a Complete regression o