血液系統(tǒng)漿細(xì)胞腫瘤

1、2021/2/61漿細(xì)胞腫瘤 漿細(xì)胞腫瘤為起源于B細(xì)胞的免疫球蛋白產(chǎn)生細(xì)胞異常聚集和增生的一組疾病。 漿細(xì)胞腫瘤的特征:產(chǎn)生單克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽鏈的亞單位（輕鏈K 重鏈r ）,而正常免疫球蛋白的下降。 漿細(xì)胞腫瘤包括:多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨的漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明的單克隆球蛋白血癥。2021/2/62 惡性漿細(xì)胞疾病臨床分類 惡性漿細(xì)胞病 限局性 彌漫性 孤立性骨髓瘤 *多發(fā)性骨髓瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 漿細(xì)胞白血病 包括各種隱匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980)2021/2/63產(chǎn)生單

2、克隆免疫球蛋白的其他病變 腫瘤:B細(xì)胞腫瘤淋巴瘤、慢淋,實(shí)體瘤乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌。 其他:自家免疫性疾病冷凝素病、高球蛋白血 癥、混合性冷球蛋白血癥。 慢性炎癥膠元病、病毒感染、藥物過(guò)敏等。2021/2/64骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一） 19841986 首次報(bào)告同基因骨髓移植治療MM。 19861996 大量研究評(píng)價(jià)大劑量化療伴自體骨髓或外 周血移植治療MM的療效。 1996 隨機(jī)研究指出大劑量化療加骨髓移植可能優(yōu)于標(biāo) 準(zhǔn)化療,但無(wú)Meta-analysis。 1998 繼續(xù)大劑量化療加骨髓移植但未得出肯定結(jié)論。 13號(hào)染色體缺失是骨髓移植及其他治療的一個(gè) 壞 的預(yù)后因素。新的研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的

3、松維持治療可能 延長(zhǎng)緩解,同樣-IFN也顯示延長(zhǎng)緩解期的效果。2021/2/65骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二） 1999 Thalidomide顯示對(duì)復(fù)發(fā)及難治病例的抗腫瘤效 果,小量異基因移植可產(chǎn)生毒性小的移植物對(duì)骨 髓瘤的效果,法國(guó)隨機(jī)研究說(shuō)明二次自體骨髓移 植并不優(yōu)于一次,長(zhǎng)期追蹤顯示Aredia治療二年 是有效的,骨放療可有助于自體移植后完全緩解 時(shí)間。 2000 新的臨床試驗(yàn)開(kāi)始含Thalidomide長(zhǎng)效阿霉素的 類似物,抗血管生成劑等。2021/2/66多發(fā)性骨髓瘤的特點(diǎn) 含蓋了腫瘤治療的策略 抗腫瘤治療;延長(zhǎng)生存期;提高生活質(zhì)量; 多學(xué)科協(xié)作 內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作的典范;

4、 實(shí)體瘤與血液腫瘤的橋梁; 積極抗腫瘤治療與姑息治療的緊密結(jié)合; 并發(fā)癥的處理是該病治療的核心 疼痛;骨損傷;免疫功能低下;多臟器損傷的處理;老年腫瘤的臨床。2021/2/67多發(fā)性骨髓瘤（MM）定義 全身播散疾病; 漿細(xì)胞呈惡性克隆性增生:破壞骨髓功能致貧血、出血;漿細(xì)胞腫瘤周圍微環(huán)境產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘發(fā)骨破壞、高血鈣、軟組織腫瘤;2021/2/68 骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白: 免疫功能低下、感染; 高粘滯綜合征; 腎功能減退、淀粉樣變; 晚期致骨髓衰竭,漿細(xì)胞白血病,臟器轉(zhuǎn)移; “M”蛋白的量決定了腫瘤的負(fù)荷。2021/2/69 病因:不詳 遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、Cmyc H

5、ras 癌基因的激活有關(guān)。 發(fā)病與流行病學(xué):MM在全部腫瘤中占1%、占血液學(xué)腫瘤的10%。 中、日等國(guó)發(fā)病率低有報(bào)告為06/10萬(wàn),歐美為29/10萬(wàn)老年及男性高發(fā)。2021/2/610發(fā)病機(jī)理 細(xì)胞起源 基因異常 原發(fā)染色體異位:疾病早期B細(xì)胞特殊的 DNA修飾機(jī)制造成雙鏈DNA斷裂點(diǎn)錯(cuò)誤致染色體異位 繼發(fā)性易位為疾病進(jìn)展期出現(xiàn)復(fù)雜核型異常,異位,缺失,擴(kuò)增,復(fù)制,MYC癌基因異常 13號(hào)染色體可能存在抑癌基因 RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活 IL-6和IGF-1促腫瘤生長(zhǎng)2021/2/611 骨髓的微環(huán)境 * 骨髓瘤細(xì)胞歸巢 * 旁分泌因子、刺激瘤細(xì)胞生長(zhǎng) * 血管生成與漿細(xì)

6、胞標(biāo)記指數(shù)呈正相關(guān) 骨溶解機(jī)理2021/2/612 臨床表現(xiàn): 漿細(xì)胞倍增時(shí)間為2448小時(shí),達(dá)109后減慢,可達(dá)26月,達(dá)31012進(jìn)入晚期。2021/2/613骨髓瘤相對(duì)器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol/L或2.75mmol/L腎損傷Cr173mmol/L貧血Hb正常2g%,或Hb2個(gè)/12月）2021/2/614骨損傷 并非瘤細(xì)胞直接侵潤(rùn) 破骨細(xì)胞激活因子有關(guān)（Osteoclast activating factor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陳健:用小鼠頭頂骨體外培養(yǎng)建立了骨吸收（BRA） 活性的體外試驗(yàn),MM患者骨髓有核細(xì)胞培養(yǎng)上清 骨吸收活性,伴I

7、L-1及IL-6 * 侯健:大鼠頂骨分離并純化成骨細(xì)胞,該細(xì)胞 上清可促IL-6依賴的雜交瘤細(xì)胞B6增殖,且被 IL-6單抗抑制2021/2/615骨損傷的嚴(yán)重性 筆者隨訪77例期MM患者全組5年生存率為39.8%,無(wú)骨破壞者為80%、骨破壞嚴(yán)重者為20.6%。其中位生存期骨損傷輕者為69月,骨損傷嚴(yán)重者為29月。2021/2/616骨痛 骨疼:462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%,國(guó)外高達(dá)90%。特點(diǎn):開(kāi)始一過(guò)性、輕微、短暫而局限?？人?負(fù)重時(shí)加重,疼痛部位與病灶部位吻合,骨折時(shí)可呈放射性束帶感。 骨折:可自發(fā)的發(fā)生也可活動(dòng)后誘發(fā)。 骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對(duì)稱性的神經(jīng)炎,截癱,脊髓神經(jīng)根病,

8、肌萎縮,和感覺(jué)障礙。 骨破壞好發(fā)部位:頭顱椎體肋骨骨盆肢體2021/2/617高血鈣（一） 臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意識(shí)模糊或昏迷。2021/2/618 糾正鈣（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+實(shí)測(cè)量 糾正鈣（mg/dl）=血鈣實(shí)測(cè)值+4-白蛋白 一旦看到患者出現(xiàn)與高血鈣相關(guān)癥狀,則無(wú)論血鈣水平均按嚴(yán)重病例處理.(輕度高鈣 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高鈣3.5mmol/L、14mg/dl;嚴(yán)重高鈣3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。 高血鈣（二）2021/2/619高血鈣（三） 高鈣腎濃縮尿

9、40006000ml血容積下降腎小管及小球?yàn)V過(guò)率下降鈉利尿加重高血鈣。2021/2/620軟組織腫物 15%患者產(chǎn)生漿細(xì)胞腫物多為骨破壞周圍形成的軟組織浸潤(rùn),常為MM之特征。 部位:頭、胸骨、鎖骨多見(jiàn)、胸壁、錐體旁也可見(jiàn)。 形態(tài):單發(fā)或多發(fā),1cm10cm直徑不等有壓痛。2021/2/621感染 287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%,粒細(xì)胞缺乏組感染率為非缺乏組的4倍。 168例MM患者化療誘發(fā)感染率:MP、VAD及M2方案分別為20.62%、69.23%和66.67%。 部位:呼吸道、消化系、泌尿系。敗血癥少見(jiàn)。G-, G+菌,真菌多見(jiàn)。其他為陰溝桿菌、肺炎克雷白菌、大腸艾稀菌、銅綠

10、假單胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。2021/2/622貧血 貧血為骨髓瘤癥狀的第23位。 蒼白、疲勞無(wú)力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量明顯下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂(lè)趣） 貧血原因:腎功能下降,骨髓受侵,紅系受抑制,EPO水平,紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO反應(yīng)遲鈍。2021/2/623出血 癥狀: 鼻衄 、皮膚瘀斑,終末期繼發(fā)漿白可致大量出血。 出血原因?yàn)檠“宓?異?！癕”蛋白包裹血小板影響其功能。異?！癕”蛋白聚集纖維蛋白元,凝血因子、以及凝血酶元造成凝血障礙;血粘度增加、血流不暢。2021/2/624腎損害 含骨髓瘤腎、腎小管功能障礙,淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸、造

11、影劑引起。 骨髓瘤腎（管型腎?。?腎小管管型形成與梗阻,導(dǎo)致腎衰。 急性腎衰:數(shù)日內(nèi)少尿（400ml/d）或無(wú)尿（50%, Cr1.5mg/dl(133ummol/L) 氮質(zhì)血癥期:Ccr在20%50%之間 尿毒癥早期:Ccr在10%20%之間,SCr2.5 5mg/dl 腎衰終末期:Ccr5mg/dl2021/2/626 淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積病:表現(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿（3.5g/24h）、高度浮腫,低白蛋白血癥和高脂血癥。 造影劑在脫水時(shí)與輕鏈結(jié)合引起腎小管梗阻致急性腎衰。2021/2/627 其他:腎侵犯少見(jiàn);高尿酸可引起或加重原有腎損害;少數(shù)為膜殖增值性腎炎、間質(zhì)性腎炎,

12、需有賴于腎穿刺活檢診斷。2021/2/628 腎小管功能障礙: 范可尼綜合癥:低磷、骨質(zhì)疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未經(jīng)別嘌呤醇治療的低尿酸血癥。2021/2/629高粘滯綜合癥 眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀,可滲血和出血。 頭昏、眼花、視力障礙、手足麻木、腎功能不全、嚴(yán)重可影響大腦功能而昏迷。2021/2/630淀粉樣變 MM患者6%15%伴免疫球蛋白輕鏈來(lái)源的淀粉樣沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一種非分枝纖維,直徑7090A,含折疊性層狀結(jié)構(gòu)的特殊蛋白質(zhì)。經(jīng)剛果紅染色和偏光顯微鏡

13、檢查呈特征性的蘋果綠雙折光物質(zhì)。2021/2/631該物質(zhì)為存在巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞內(nèi)的B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)的蛋白裂解酶作用而形成。蛋白通過(guò)毛細(xì)血管壁時(shí),部分沉淀于管壁部分,部分彌漫到組織間隙,造成組織局部增生、肥大、萎縮,引起組織損傷和功能障礙。2021/2/632表現(xiàn) 心臟:心大壁厚,功能障礙; 腎臟:腎病綜合癥; 呼吸系:單個(gè)結(jié)節(jié),癥狀輕可手術(shù),彌漫性 嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞,粘膜下淀粉樣物質(zhì)沉積致呼吸困難,氣喘,而X線無(wú)異常; 消化系:巨舌、齒齦厚、食管腫脹、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹瀉、便秘、肝腫大; 神經(jīng)系:感覺(jué)障礙,肢體運(yùn)動(dòng)障礙,痛溫感障礙,神經(jīng)痛,肌萎縮,CSF可見(jiàn)蛋白、

14、IgG,神經(jīng)元損傷; 皮膚:2021/2/633多發(fā)性骨髓瘤的臟器侵潤(rùn) 已報(bào)告有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包、肝、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2021/2/634骨髓瘤終末期 骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細(xì)胞瘤。2021/2/635實(shí)驗(yàn)室檢查(一)1.免疫球蛋白測(cè)定的臨床意義:正常免疫球蛋白成份輕鏈過(guò)剩: 重鏈:輕鏈合成速度:分別為18分和10分,: :2 :1,過(guò)剩輕鏈分泌到細(xì)胞外,10%腎小管分解,80%巨噬細(xì)胞吞噬降解,10%尿排出。（正常人510g/ml）2021/2/636 骨髓瘤Ig特點(diǎn): Ig均一,同型,同亞型,同基因組 快速合成Ig,重鏈,輕鏈分別需2.5分和1分

15、: 比值 或 25g/L、IgA10g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM10g/L或尿輕鏈0.2g/24h。 * 骨髓中漿細(xì)胞增多15%或組織活檢有漿細(xì)胞的證據(jù)。 * 無(wú)其他原因的溶骨損害或廣泛的骨質(zhì)疏松。 具有上述三條中任何二頂可診斷。只有2、3二項(xiàng)屬非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可診斷。2021/2/642Durie和Salmon診斷標(biāo)準(zhǔn): 主要指標(biāo):活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤 Bm中漿細(xì)胞30%IgG3.5g/dL,IgA2.0/dl 尿輕鏈1.0/24h 次要指標(biāo):a Bm中漿細(xì)胞10-30%b M蛋白低于主要指標(biāo)c 溶骨損害d 正常IgM50mg/dL IgA

16、100mg/dIgG100g/L Hb12mg/dL X線:正?；蚬铝⒉p X線:進(jìn)行性溶骨 IgG50g/L IgA70g/L IgA50g/L 輕鏈12g/24h 2021/2/645多發(fā)性骨髓瘤分期(二)期:介于及期之間:亞期:A 正常腎功能 Cr2mg/dL(176.8mol/L) BUN2mg/dL(176.8mol/L) BUN10.71mmol.2021/2/646多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理意義未明的單克隆球蛋白病Monoclonal gamma-Pathy of undetermin-Ated significance(MGUS)M 蛋白 3g/dBm漿細(xì)胞3g/dl和/或

17、Bm漿細(xì)胞10%無(wú)貧血、腎衰、 高鈣、溶骨觀察惰性骨髓瘤(IMM)IgG7g/dl, IgA5g/dl, 30g/L.Bm中漿細(xì)胞10%,無(wú)貧血、腎功能正常、血鈣正常、骨病變無(wú)臨床表現(xiàn)。尿中可有少許“M”蛋白,Ig常減少,Bm可有成堆漿細(xì)胞,但漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)低,可發(fā)展成MM。2021/2/649 漿細(xì)胞白血病:外周血漿細(xì)胞20%。計(jì)數(shù)2109/L原發(fā)繼發(fā)=64。（原發(fā)者年輕、肝脾淋巴結(jié)腫大,血小板增多,骨病變少見(jiàn)?！癕”低,細(xì)胞遺傳學(xué)異常多見(jiàn)。繼發(fā)者占骨髓瘤經(jīng)末期的1-2%。2021/2/650 骨硬化型骨髓瘤（Osteorclerotic mgeloma）(Poems綜合征): 多發(fā)性神經(jīng)病

18、變、器官腫大、肝多腫大、運(yùn)動(dòng)障礙的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變、視神經(jīng)乳頭水腫多、顱神經(jīng)一般正常。植物神經(jīng)正常、皮膚色素沉著、男性乳房腫大、睪丸萎縮、杵狀指趾、足水腫。偶見(jiàn)胸腹水、骨髓中漿細(xì)胞5%,少見(jiàn)高血鈣及腎功能不全、IgA及入鏈多見(jiàn),多由于病變骨的病理而診斷。2021/2/651 鑒別診斷: 轉(zhuǎn)移癌 甲亢 原發(fā)性巨球蛋白血癥 反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 髓外漿細(xì)胞瘤 孤立性骨的漿細(xì)胞瘤2021/2/652治療(一) 治療原則: 對(duì)進(jìn)展期疾病進(jìn)行治療 綜合治療:強(qiáng)調(diào)并發(fā)癥的處理 病期晚 姑息治療 維持治療的態(tài)度:因人而異2021/2/653治療(二) 并發(fā)癥狀的治療: 骨疼:化療;雙磷酸鹽類藥物骨

19、膦、博寧、 阿克達(dá); 三階梯止痛;局部放療;骨科處理; 貧血及出血:EPO;雄激素;新鮮血。 感染:早期發(fā)現(xiàn)感染源、抗菌素足量、靜脈、廣譜2021/2/654帕米磷酸二鈉治療進(jìn)展骨髓瘤骨破壞觀察 88個(gè)中心,377例期多發(fā)性骨髓瘤隨機(jī)對(duì)照研究觀察帕米磷酸二鈉治療骨髓瘤患者骨破壞的療效二組化療方案相同,研究組用Aredia 90mg靜點(diǎn),四周重復(fù),共21周期。 觀察指標(biāo):病理骨折,骨的手術(shù)或放療,脊髓壓迫伴脊柱壓縮骨折,高血鈣。2021/2/655帕米磷酸二鈉治療進(jìn)展骨髓瘤骨破壞觀察 結(jié)果: 骨事件發(fā)生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 12周

20、44% 22% 29% 21周 51% 27% 32%治療組對(duì)照組P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.0032021/2/656治療(三) 并發(fā)癥狀的治療: 高鈣血癥:高鈣血癥診斷時(shí)注意癥狀比絕對(duì)鈣水平重要; 測(cè)糾正鈣;注意容量狀態(tài)及腎功能;除外其他 因素;糾正脫水、鹽水為主、抗腫瘤治療。 藥物治療利尿、皮質(zhì)激素、降鈣素、雙磷酸鹽 腎功能不全:去誘因 化療 糾腎衰 高尿酸血癥:補(bǔ)液、堿化尿液、別嘌呤醇 高粘滯血癥:化療、血漿置換800-1200ml/1-2日2021/2/657化療（一） 單藥: CTX 400mg IV d1-d450-100mg P.

21、O CTX 1.2-1.6g IV 1/3W Melphalan 8-10mg/天 5-7天 2mg/天 8-12mg/d d1-d41/4W2021/2/658化療（二） 聯(lián)合化療 M2.melphalan 6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg） BUNU 62.5mg IV by d-p d1 CTX 600-800mg IV沖 d1 Prednisone 60-100mg P.O d1-d21每周遞減 VCR 1-2mg IV d21 35天一療程。 MP:M:6mg/m2 d1-d4 P:60mg/m2 d1-d42021/2/659化療（三） 聯(lián)合化療聯(lián)合化療 Vmcp-VB

22、AP. Vmcp-VBAP. 二方案交替使用。每方案用三周期。二方案交替使用。每方案用三周期。 VCR 1mg IV dVCR 1mg IV d1 1 VCR 1mg IV d VCR 1mg IV d1 1 Melphoalen 5.5mg/m Melphoalen 5.5mg/m2 2 po dpo d1 1-d-d4 4 ADM 30mg/m ADM 30mg/m2 2 IV dIV d1 1 CTX 11Omg/m CTX 11Omg/m2 2 po d po d1 1-d-d4 4 BCUN 30mg/m BCUN 30mg/m2 2 IV IV點(diǎn)點(diǎn) d d1 1 Prednison

23、e 60mg/m Prednisone 60mg/m2 2po dpo d1 1-d-d4 4 Prednisone 60mg/m Prednisone 60mg/m2 2 po po d d1 1-d-d4 42021/2/660DVd方案(脂質(zhì)體阿霉素 Pegylated liposoma doxorubicin.Doxil/caelye) Doxil 40 mg I.V d1VCR 1.4 mg/m2(不超過(guò)不超過(guò)2mg) I.V d1Dexamethasone 40 mg p.o d1-d42021/2/661DVd與與VAd治療初治治療初治MM患者多中患者多中心隨機(jī)研究心隨機(jī)研究 D

24、Vd VAd例數(shù)例數(shù) 175 198OR 44% 39%療后移植療后移植 36% 34%成功移植成功移植 93% 93%30/40粒缺粒缺 8% 23%手足綜合征手足綜合征 25% 1%脫發(fā)脫發(fā) 20% 44% ASCO 20042021/2/662化療（四） 難治性骨髓瘤難治性骨髓瘤: : * * VAD VCR 0.4mg/d IV VAD VCR 0.4mg/d IV點(diǎn)點(diǎn) d d1 1-d-d4 4 ADM 9mg/M ADM 9mg/M2 2 IV IV點(diǎn)點(diǎn) d d1 1-d-d4 4 DF 40mg/m DF 40mg/m2 2 P.O. d P.O. d1 1-d-d4 4. D.

25、 D9 9-d-d1111. D. D1717-d-d2020 * * VAD+Verapamil. Verapanil 5mg VAD+Verapamil. Verapanil 5mg先沖先沖, ,后每點(diǎn)滴中加后每點(diǎn)滴中加15mg15mg。 * * CTX 6O0mg/m CTX 6O0mg/m2 2 IV d IV d1 1-d-d4 4. 1/4W. 1/4W * * Toniposide.DF.CTX Toniposide.DF.CTX VM VM2626 30mg/m 30mg/m2 2 IV IV點(diǎn)點(diǎn) d d1 1-d-d2 2或或 d d1 1-d-d3 3 CTX 2Oomg/

26、m CTX 2Oomg/m2 2 IV d IV d1 1-d-d7 7或或d d1.3.5.71.3.5.7 DF 40mg IV d DF 40mg IV d1 1-d-d7 7 * * 甲基強(qiáng)地松龍甲基強(qiáng)地松龍 2.0/ 2.0/次次 3 3次次/ /周周 4-6 4-6周周2021/2/663附1 難治性骨髓瘤 原發(fā)耐藥:1.盡管治療仍進(jìn)展。 2.開(kāi)始穩(wěn)定但總不能達(dá)到客觀反應(yīng),最后進(jìn)展。 繼發(fā)耐藥或復(fù)發(fā):開(kāi)始有反應(yīng),繼之復(fù)發(fā)或停藥復(fù)發(fā)。 難治性骨髓瘤治療方案: VAD方案: VCR 0.4mg/d 靜點(diǎn) d1-d4 (Barlogie 1984) ADM 9mg/m2.d. 靜點(diǎn) d1

27、-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 1/28-35d d 9-12, d 17-20, 初治有效率82%,難治性為53%,復(fù)發(fā)者43%。2021/2/664DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初診者（45例）%復(fù)發(fā)（45人）CR+NCR4647SD或mR84892021/2/665DVd+Thalidomide治療MM 加上Thalidomide后Rajkumar報(bào)告深靜脈血栓發(fā)生率為12%（6/50）Weber則報(bào)告為25%（6/24）含一例肺栓塞致死（盡管已用小劑量的Wafarin。 以后有人報(bào)告16例用小劑量華法林未發(fā)生血栓缺乏循證資料2021/2/66

28、6附2 NCI發(fā)展了VAD為CEVAD CTX 1000mg/m2 I.V. d6 Etoposide 50mg/m2.d1 CI.V. d1-d4 VCR 0.4mg/d CI.V. d1-d4 ADM 9mg/m2/d. d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 其他:大劑量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。 2021/2/667附3 VCD方案: Vm26 30mg/m2 d1-d3 本組 1997 CTX 200mg/m2 d1, d3, d5, DXM 10-20mg/d d1-d7 1/28 25例:RR 76% （難治與復(fù)發(fā)性

29、）M2變異 (Finnish Laukemia Group) VCR 0.03mg/kg I.V. d1 CTX 10mg/kg I.V. d1 Lomustine 40mg p.o. d1 1/35 Melphalan 0.25mg/kg p.o. d1-d4 Methglprednisolone 0.8mg/kg p.o. d1-d7 80例難治性MM,停藥復(fù)發(fā)者反應(yīng)率為92%,維持治療中復(fù)發(fā)者為34%。 2021/2/668附4 烷化劑治療MM的中數(shù)生存期2021/2/669聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)劣多發(fā)性骨髓瘤患者6633例,來(lái)自27個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)比較 CCT與MP之優(yōu)劣: 結(jié)論 * 反應(yīng)

30、率 CCT 60.0% Mp53.2% (p0.0001) * 死亡率 CCT 組降低1.5%的死亡率（p=0.6） * 二組方案不同但從劑量強(qiáng)度比較未顯示優(yōu)劣 * 未能證實(shí)高危病人能從CCT中受益 2021/2/670最初MM的誘導(dǎo)方案 大劑量Dex 優(yōu)點(diǎn):門診使用簡(jiǎn)單,有效 缺點(diǎn):皮質(zhì)素的作用 Thalidomide-Dex 優(yōu)點(diǎn):門診用藥,Dex可減量 可能比Dex反應(yīng)率高 做為移植前誘導(dǎo)安全（早期報(bào)告） 缺點(diǎn):抗凝問(wèn)題 其他相關(guān)并發(fā)癥、便秘、嗜睡、末梢神經(jīng)病變 腎靜脈血栓2021/2/671VAD or DVd 優(yōu)點(diǎn):1.可門診使用尤其DVd 2.比MP作用快,尤其需要快速減少負(fù)荷時(shí)

31、3.移植前誘導(dǎo)方法安全 缺陷:1.脂質(zhì)體Adm誘導(dǎo)心毒性低,但心功差者 仍需避免 2.生存期不優(yōu)于MP2021/2/672Mp 優(yōu)點(diǎn):門診方便使用 缺陷:1.損傷干細(xì)胞,有自體移植者不用 2.干細(xì)胞損傷,增加了骨髓抑制和續(xù)發(fā) 白血病之可能 3.比VAD作用慢2021/2/673干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效 IFN-2b:單藥 2mu/d ORR 14-36% IFN-2b誘導(dǎo)治療 1400例隨機(jī)分二組:IFN2b+化療組比單一化療組無(wú)病存 活延長(zhǎng)4.5月,總生存期延長(zhǎng)5.8月 1518例隨機(jī)分二組:A:IFN+化療組 B:化療組 反應(yīng)率A:58.8% B:49.3% 無(wú)病進(jìn)展 A22月.B18月

32、. 總生存:A37月.B31月. IFN-2b 維持治療 923例隨機(jī)分二組:A:IFN2b. B :對(duì)照. 無(wú)病進(jìn)展期:A:19月. B:12月. 整體生存期:A:40月. B:34月.2021/2/674 干擾素治療:療程36月 高危、耐藥者合并使用, 有條件可常規(guī)合 并化療用。 有復(fù)發(fā)傾向者化療間歇期使用,適長(zhǎng)平臺(tái) 期（Plateau Phase）。2021/2/675大劑量化療與自體造血干細(xì)胞移植 法國(guó)200例初治骨髓瘤患者,年齡46歲 Allo-BMT:不存在腫瘤細(xì)胞污染;有移植物抗骨髓瘤效應(yīng)。但MM患者年齡大,供者10%;治療相關(guān)死亡率達(dá)2050%2021/2/677目前動(dòng)態(tài) 不清

33、除骨髓移植（non-myeloablative trasplant）:足夠的免疫抑制保證供體植入,繼之是移植物抗腫瘤效應(yīng)。 單次或二次移植之比較:意、德、法、芬蘭。2021/2/678Thalidomide（酞胺哌啶酮,反應(yīng)仃）治療多發(fā)性骨髓瘤 藥物開(kāi)發(fā): 20世紀(jì)50年代上市的鎮(zhèn)靜藥,因致畸毒性停用。 1994年發(fā)現(xiàn)致畸原因:抑制胎兒發(fā)育過(guò)程肢芽的血管生成。 期臨床12例激素耐藥的前列腺癌PSA下降,1例Kaposi肉瘤用藥后明顯消退,外周血病毒DNA消失,11例結(jié)直腸癌CPT11 300-350mg/m2+反應(yīng)仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。2021/2/679 機(jī)理

34、: 通過(guò)自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制MM細(xì)胞。 調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子（纖維連接素、血管粘附分子）等抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 下調(diào)IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性,抑制新生血管生成。 調(diào)節(jié)免疫促進(jìn)IL-2、TNFr分泌,增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞,NK細(xì)胞活性。2021/2/680 用法 Thalidomide 200mg qN 4W評(píng)價(jià),有效、穩(wěn)定、繼服,進(jìn)展加量200mg/周,第8周再評(píng)價(jià),有效繼服或減到最小副作用的量觀察,穩(wěn)定繼服,進(jìn)展加服地塞米松或停藥。2021/2/681 療效 作者 病期 劑量 例數(shù) 反應(yīng)率Weber 惰性

35、MM 200-600mg/d 26例 35%Rajkumar 惰性MM 200-800mg/d 16例 38%Barlogie 進(jìn)展期 200-800mg/d 169例 14%（CR+PR） 36%M蛋白 25%以上Rajkumar 干細(xì)胞移植 200-800mg/d 84例 32% 失敗者2021/2/682 不良反應(yīng): 鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、末梢神經(jīng)炎、便秘、乏力、口干、頭痛、頭昏、直立性低血壓、震顫、心率緩慢、甲低、深靜脈血栓、皮膚壞死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月經(jīng)不規(guī)律等。2021/2/683蛋白酶體抑制物（Velcode ,ps-341,Bortezomib)作

36、用:直接抑制MM細(xì)胞誘發(fā)耐藥的MM細(xì)胞凋亡克服IL-6對(duì)MM細(xì)胞的保護(hù)減少M(fèi)M細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附加強(qiáng)地塞米松的抗腫瘤作用提高抗腫瘤藥物（5Fu Taxol, Dop, ADM, CPT-11)的效果2021/2/684蛋白酶體抑制物（Proteosome inhibitor,ps-341,Bortezomib) 用法 PS-34 1.3mg/m2 靜脈d1, d4, d8, d11每3周重復(fù) 不良反應(yīng):惡心、疲勞、腹瀉、周圍神經(jīng)病變,血小板減少2021/2/685PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機(jī)研究 ASCO.2004 A. Bortezomib（327例）1.3mg/m2 I

37、 .V d1, 4, 8, 11 1/3w8Cyc1.3mg/m2 I .V d1, 8, 15, 22, 1/5w 3Cyc B. Dxm（330例）40mg po d1-4, 9-12, 17-20 1/5w 4Cyc 40mg po ,d1-4/28天 3Cyc2021/2/686PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機(jī)研究 ASCO.20042021/2/687砷劑:As2O3 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)As2O3治療APL同時(shí)對(duì)MM、淋巴瘤、肝癌等實(shí)體瘤做期臨床 作用: * As2O3誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡 * 作用于骨髓瘤微環(huán)境,抑制由MM細(xì)胞黏附 所誘導(dǎo)的IL-6和VEGF分泌,阻斷MM細(xì)胞

38、黏 附于BMSLs后的增值作用2021/2/688砷劑:As2O3 用法: As2O3 0.15mg/kg.d. 靜脈輸注 持續(xù)2小時(shí) 治療3060天 觀察療效 現(xiàn)于臨床觀察中 不良反應(yīng):白細(xì)胞下降、高白細(xì)胞血癥、胃腸不適、疲勞、高血糖、神經(jīng)病變、QT延長(zhǎng)、肝損傷2021/2/689多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良因素 2m 高令 原漿細(xì)胞形態(tài) 漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù) 漿細(xì)胞內(nèi)RNA 臨床并貧血 血小板下降血鈣高 白蛋白低 LDH IL-6 胸苷激酶 亞二倍體細(xì)胞多 對(duì)治療反應(yīng)快 原發(fā)耐藥2021/2/690SWOG分期系統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)生存（一月）一年死亡%長(zhǎng)期無(wú)事件%2m2.5mg/L558242m2.5mg/L30g/L2427112m5.5mg/L Alb30g/L164042021/2/691多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)）多發(fā)性骨髓瘤療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)）判定指標(biāo): * 直接指標(biāo): 血清或尿中M蛋白比治前減少50%以上 漿細(xì)胞腫瘤二個(gè)最大直徑之積縮小50%以上 溶骨損害再鈣化2021/2/692 間接指標(biāo): * BM中漿細(xì)胞減少80%以上或降至2.982mmol/L)降到正常 * 血尿素氮（10.71mmol/L)降到正常 * 日常生活自理狀態(tài)改善二級(jí)以上2021/2/