結(jié)核病的化學(xué)療法課件

1、結(jié)核病的化學(xué)療法結(jié)核病的化學(xué)療法結(jié)核病的化學(xué)療法一、抗結(jié)核藥物一、抗結(jié)核藥物（一）基本結(jié)核藥（一）基本結(jié)核藥1 1、異煙肼（、異煙肼（INHINH，H H）：MIC為0.02-0.05g/ml，抑菌作用不受環(huán)境PH的影響，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌（A和B菌群）都有殺菌作用，對(duì)間歇生長(zhǎng)菌（C菌群）難以發(fā)揮作用。主要是抑制脫氧核糖核酸（DNA）的合成。 乙酰化的速度個(gè)體差異較大，一般可分為慢型和快型。 結(jié)核病的化學(xué)療法 INH的用量：成人一日量一般為300mg，兒童為10-15mg/kg，間歇療法成人50kg為0.5；50kg為0.6。 主要不良反應(yīng)有：主要不良反應(yīng)有： （1）周圍神經(jīng)炎； （2）對(duì)中樞神

2、經(jīng)有興奮作用；可抑制體內(nèi)單胺氧化酶，使組胺在體內(nèi)蓄積。當(dāng)服INH同時(shí)又食用含組胺較高的魚類（如沙丁魚、馬丁魚等）時(shí)，易發(fā)生以上反應(yīng)。 （3）INH對(duì)肝的影響； （4）其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)核病的化學(xué)療法 2 2、利福平（、利福平（RFPRFP，R R）：MIC為0.02-0.5g/ml。其作用在中性環(huán)境較好，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外及間歇生長(zhǎng)菌（A.B.C菌群）均有作用。作用機(jī)制是抑制細(xì)菌核糖核酸聚合酶的活性，從而阻礙核糖核酸的合成。結(jié)核病的化學(xué)療法主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)（1）肝損害；（2）流感樣綜合征；（3）胃腸反應(yīng)；（4）其他不良反應(yīng)有藥物熱，皮疹，急性腎功能衰竭。 RFP能誘導(dǎo)肝微粒體酶而干擾某些

3、藥物的代謝，如可加速毛地黃毒甙的排泄，促進(jìn)雌激素分解，降低避孕藥、抗凝藥、降糖藥、鎮(zhèn)痛藥、皮質(zhì)類固醇等藥的效價(jià)，而降低效果。 動(dòng)物試驗(yàn)顯示有致畸作用。結(jié)核病的化學(xué)療法 3 3、吡嗪酰胺（、吡嗪酰胺（PZAPZA，Z Z）：在酸性環(huán)境中有很好的滅菌作用，對(duì)殺滅B菌群效果明顯。為短程化療方案中主要抗結(jié)核藥物之一。成人一日量為1.5，間歇療法2.0周三次。兒童劑量30-40mg/kg。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) （1）肝損害；（2）關(guān)節(jié)痛；（3）胃腸道反應(yīng)；（4）其他反應(yīng)有藥物熱，皮疹，個(gè)別有光敏反應(yīng)。結(jié)核病的化學(xué)療法 4 4、乙胺丁醇（、乙胺丁醇（EMBEMB，E E）：）：常用劑量下對(duì)結(jié)核菌起抑

4、制作用，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。成人一日量為0.75，間歇療法為1.0-1.25周2-3次。兒童一般不用。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) （1）視神經(jīng)損害；軸型視神經(jīng)炎 軸旁型視神經(jīng)炎 視網(wǎng)膜炎 EMB的視神經(jīng)損害與日劑量大小有關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)停藥可恢復(fù)。 （2）其他不良反應(yīng)，如胃腸不適，末梢神經(jīng)炎，過(guò)敏反應(yīng)等少見(jiàn)。結(jié)核病的化學(xué)療法 5 5、鏈霉素（、鏈霉素（SMSM，S S）：在PH 8左右的弱堿性環(huán)境中作用最強(qiáng)，是有殺菌作用。MIC為0.5-1.0g/ml，作用機(jī)制是干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，口服吸收很少，成人一日量為0.75，間歇療法為1.0周2-3次.兒童劑量20-30mg/kg。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)

5、 （1）第八對(duì)顱神經(jīng)的損害；（2）對(duì)腎臟損害；（3）其他不良反應(yīng)，有過(guò)敏反應(yīng)，口周發(fā)麻，局部肌肉抽搐等。結(jié)核病的化學(xué)療法 6 6、利福噴?。?、利福噴?。≧FTRFT，L L）：主要特點(diǎn)是MIC為0.04g/ml比RFP低,半衰期比RFP長(zhǎng)4-5倍, 細(xì)胞內(nèi)濃度較高，不良反應(yīng)也比利福平略少，適合于間歇療法中應(yīng)用。口服成人用量0.45-0.6周2-3次。結(jié)核病的化學(xué)療法 7 7、對(duì)氨基水楊酸納（、對(duì)氨基水楊酸納（PASPAS，P P）：具有較弱的抑制結(jié)核菌作用。主要使用注射劑靜脈滴注，一般成人日用量8.0-1.0。主要不良反應(yīng)為肝毒性，其他如過(guò)敏反應(yīng)，低鉀，低鈣，多發(fā)性神經(jīng)炎，甲狀腺功能減低等。結(jié)

6、核病的化學(xué)療法 8 8、丙硫異煙胺（、丙硫異煙胺（PTHPTH，THTH）：）：抑制結(jié)核菌作用較弱，成人一日量為0.6. 主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，口腔炎，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉等。10%以上病人可有肝損害，其他少見(jiàn)不良反應(yīng)有興奮、失眠、疲乏、頭痛、女性月經(jīng)失調(diào)、男性乳房增大、關(guān)節(jié)痛、低血糖等。結(jié)核病的化學(xué)療法 9 9、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺復(fù)合劑：、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺復(fù)合劑：其目的在于防止單一用藥，減少耐藥性的發(fā)生，方便病人服用，易于監(jiān)督管理和藥品質(zhì)量管理。每片含INH80mg, RFP120mg, PZA250mg。50公斤及以上每日服5片，50公斤以下至40公斤服4片，40公斤以

7、下至30公斤服3片，用于強(qiáng)化期。 1010、異煙肼、利福平復(fù)合劑：、異煙肼、利福平復(fù)合劑：復(fù)合劑150每片含INH100mg，RFP150mg；復(fù)合劑300每片含INH150mg，RFP300mg，用于繼續(xù)期。結(jié)核病的化學(xué)療法（二）其他抗結(jié)核藥物二）其他抗結(jié)核藥物 1 1、氧氟沙星（、氧氟沙星（OFLXOFLX，O O）：）：MIC約為0.5-2g/ml。在細(xì)胞內(nèi)有較高濃度與PZA有協(xié)同作用，口服成人每日劑量強(qiáng)化期為600-800mg，繼續(xù)期為400-600mg。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) （1）胃腸功能失調(diào)；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)；（3）過(guò)敏反應(yīng)；（4）影響骨的生長(zhǎng)及損害生長(zhǎng)中的軟骨。結(jié)核病的化

8、學(xué)療法 2 2、左氧氟沙星（、左氧氟沙星（LVFXLVFX，V V）：）：是OFLX的L型異構(gòu)體，對(duì)結(jié)核菌比OFLX強(qiáng)1倍。細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高，成人每日量強(qiáng)化期為400-600mg，繼續(xù)期為300-400mg。 3 3、阿米卡星（、阿米卡星（AKAK，A A）：）：抗結(jié)核作用不及鏈霉素，但比卡那霉素（KM）殺菌活性高，MIC約為4-8g/ml。成人常用劑量為每日400mg肌注或靜脈滴注，不良反應(yīng)主要是對(duì)顱神經(jīng)和腎臟的損害，電解質(zhì)失衡，注射局部疼痛。結(jié)核病的化學(xué)療法 4 4、卷曲霉素（、卷曲霉素（CPMCPM，CMCM）：MIC為4g/ml左右，對(duì)耐SM，KM或AK的結(jié)核菌仍敏感。成人每日量為0

9、.75。主要不良反應(yīng)為眩暈、耳鳴、腎損害和低血鉀、低血鈣。 5 5、對(duì)氨基水楊酸異煙肼（、對(duì)氨基水楊酸異煙肼（PaPa）：）：由INH和PAS組成的分子化合物，對(duì)部分耐INH或PAS的結(jié)核菌株仍敏感，成人每日量為0.9-1.2, 兒童為20-40mg/kg。結(jié)核病的化學(xué)療法（三）正在研究開(kāi)發(fā)的藥物（三）正在研究開(kāi)發(fā)的藥物 1 1、利福布?。?、利福布?。≧FBRFB）：）：透過(guò)細(xì)胞壁和干擾細(xì)菌DNA合成能力，均優(yōu)于RFP，在細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的殺菌活性，半衰期也長(zhǎng)于RFP。對(duì)耐RFP的菌株約1/3對(duì)RFB仍敏感。 2 2 、 司 氟 沙 星 （、 司 氟 沙 星 （ S P F XS P F X ）

10、：） ： M I C 為 0 . 1 2 -0.25g/ml，較OFLX強(qiáng)2-4倍，動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)芸刂菩∈髮?shí)驗(yàn)性結(jié)核病。 3 3、莫西沙星（、莫西沙星（MXFXMXFX）：MIC為0.25g/ml，對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的研究表明效果高于SPFX。結(jié)核病的化學(xué)療法 4 4、克拉霉素（、克拉霉素（CTMCTM）：屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物，試管試驗(yàn)表明對(duì)結(jié)核菌有殺菌作用。 5 5、阿莫西林、阿莫西林/ /克拉維酸鉀（克拉維酸鉀（AngmentinAngmentin）：內(nèi)酰胺抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，阿莫西林在試管內(nèi)的抗結(jié)核菌活性，MIC為4g/ml，但內(nèi)酰胺抗生素難進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞，對(duì)治療結(jié)核病的前景有

11、所影響。結(jié)核病的化學(xué)療法 （四）抗結(jié)核藥的主要條件 1、早期殺菌作用，即藥物在治療頭幾天內(nèi)殺死快速生長(zhǎng)結(jié)核菌的能力。一旦開(kāi)始化療后病人迅速失去傳染性主要是由于INH的作用。 2、滅菌作用，為一旦大量快速生長(zhǎng)菌被殺死后，藥物消滅“持留菌”的能力，RFP對(duì)間歇生長(zhǎng)的結(jié)核菌（C群）和PAZ為酸性抑制的（B群）有較明顯作用。 3、防止聯(lián)同藥物產(chǎn)生耐藥性，即一種藥物防止聯(lián)用藥物突變耐藥菌株選擇的能力。INH和RFP具有高的防止聯(lián)用藥產(chǎn)生耐藥性的作用，其次為SM、EMB、PZA。結(jié)核病的化學(xué)療法 高度 A H（R. S） 積極生長(zhǎng) Z（R. H） R 細(xì)菌生長(zhǎng) 速度 B C 酸抑制 間歇生長(zhǎng) D 低度 休

12、眠（一）抗癆藥物對(duì)病灶內(nèi)結(jié)核菌的作用 1、抗癆藥物的作用條件 （1）細(xì)菌的代謝狀態(tài)結(jié)核病的化學(xué)療法（2）藥物濃度 藥物在血液中的濃度與最低（MIC）之比值越高，藥物作用越大，大于10即具有殺菌作用。INH、RFP及PZA（酸性環(huán)境）和SM（堿性環(huán)境）均能達(dá)到殺菌。結(jié)核病的化學(xué)療法（3）藥物在病灶中的彌撒性。（4）延緩生長(zhǎng)期。2、防止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性的作用。 表1 耐藥菌發(fā)生率 藥物 耐藥菌發(fā)生率RFP 108INH、SM EB、KM、PAS 1061314、CM、VMCS、TB1 103結(jié)核病的化學(xué)療法抗結(jié)核藥物與結(jié)核菌 耐藥突變菌生長(zhǎng) 424h 延緩生長(zhǎng)期藥物 結(jié)核菌 死亡 重新生長(zhǎng)繁殖 生

13、長(zhǎng)抑制 （恢復(fù)對(duì)藥物敏感性） （ 對(duì)藥物不敏感） 結(jié)核病的化學(xué)療法各種抗結(jié)核藥在試管內(nèi)對(duì)結(jié)核菌的延緩生長(zhǎng)時(shí)間藥物 接觸時(shí)間（h） 延緩生長(zhǎng)天數(shù) SM 9 810 RFP 6 23 INH 24 510 EB 24 510 PZA 24 17 TB1 24 0結(jié)核病的化學(xué)療法二、標(biāo)準(zhǔn)化方案與個(gè)體化方案的應(yīng)用（一）標(biāo)準(zhǔn)化方案的要求 1、經(jīng)嚴(yán)格科學(xué)研究和大量實(shí)踐證明具有高效。 2、聯(lián)用的藥物對(duì)不同代謝狀態(tài)結(jié)核菌（除休眠菌外）均有作用。 3、能防止藥物耐藥性的產(chǎn)生。 4、方案分強(qiáng)化期和繼續(xù)期二個(gè)階段。 5、嚴(yán)重不良反應(yīng)率低，絕大多數(shù)病人能接受并完成療程。結(jié)核病的化學(xué)療法 （二）標(biāo)準(zhǔn)化方案 1、初治菌陽(yáng)

14、肺結(jié)核（含急性血播、空洞的菌陰病人） 2HRZE（S）/4HR； 2HRZE（S）/4H3R3； 2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3。注：第2個(gè)月末痰菌陽(yáng)性者延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期， 療 程6個(gè)月不變；第5個(gè)月末痰菌陽(yáng)性，第6個(gè) 月陰性者，延長(zhǎng)繼續(xù)期2個(gè)月，療程8個(gè)月。結(jié)核病的化學(xué)療法 2、復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核（除外慢性傳染者病人） 2HRZES/6HRE； 2HRZES/6H3R3E3； 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3。注：該復(fù)治方案對(duì)初治失敗者顯然不合 理，應(yīng)予以修改。 結(jié)核病的化學(xué)療法 （三）結(jié)核病控制規(guī)劃中標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇 1、在原發(fā)耐藥率十分低的地區(qū)強(qiáng)化期可用R、H、Z 3種藥聯(lián)用，但

15、目前原發(fā)耐藥多數(shù)地區(qū)較高并有上升，因此主張4種藥聯(lián)用。 2、第4種藥物目前多選用乙胺丁醇，主要是近年來(lái)更重視了SM的耳毒作用和注射中存在的問(wèn)題。 結(jié)核病的化學(xué)療法 3、采用每日療法還是間歇療法，研究證明兩種療法效果類似，間歇療法更方便病人和有利監(jiān)督，但其條件是必須實(shí)施DOT管理，因?yàn)殚g歇療法如漏服其后果更嚴(yán)重。 4、選擇時(shí)適當(dāng)考慮方案的成本效益和當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)狀況。 5、保證方案內(nèi)抗結(jié)核藥物的質(zhì)量和供應(yīng)。結(jié)核病的化學(xué)療法 （四）標(biāo)準(zhǔn)方案覆蓋面 1、應(yīng)盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)方案。 2、對(duì)少數(shù)特殊情況病人，如高齡老人，合并糖尿病、塵肺、嚴(yán)重肝病，長(zhǎng)期使用激素、HIV陽(yáng)性等，需調(diào)整藥物品種或劑量或療程而采用個(gè)體化方案。 3、在標(biāo)準(zhǔn)方案實(shí)施過(guò)程中在少數(shù)病人中發(fā)生較明顯的不良反應(yīng)時(shí)（如過(guò)敏、肝損害等）應(yīng)及時(shí)調(diào)整，采用個(gè)體方案。 4、個(gè)體方案的采用應(yīng)嚴(yán)格掌握對(duì)象，不要隨意擴(kuò)大范圍。對(duì)初治病例標(biāo)準(zhǔn)方案覆蓋面一般應(yīng)