非結核分枝桿菌病

1、第十一章非結核分枝桿菌病【概述】非結核分枝桿菌病是由除結核分枝桿菌復合群（包括結核分枝桿菌、 牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌、田鼠分枝桿菌）和麻風分枝桿菌以外的非結核分枝桿菌(non-tuberculousmycobecteria,ntm) 引起的疾病。非結核分枝桿菌可為致病菌或條件致病菌。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)172 種 ntm 和 13 個亞種。近年來，ntm 病呈增多趨勢，并已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。 ntm可以侵犯人體肺臟、淋巴結、骨骼、關節(jié)、皮膚和軟組織等組織器官， 并可引起全身播散性疾病。ntm 肺病最常見，多發(fā)生于結構性肺部疾病的基礎上，如copd、支氣管擴張癥、囊性纖維化、 塵

2、肺病、肺結核病和肺泡蛋白沉著癥等。播散性 ntm 病多發(fā)生于人免疫缺陷病毒(hiv)感染者及其它原因引起的繼發(fā)性免疫缺陷。肺外ntm 病還見于因消毒不嚴而引發(fā)的院內(nèi)感染。我國 ntm 感染南方高于北方，沿海高于內(nèi)地，氣候溫和地區(qū)高于寒冷地區(qū)。20 年以來我國的 ntm 肺病疫情有較顯著的上升趨勢，2010年全國結核病流行病學抽樣調(diào)查分離的分枝桿菌菌株中，ntm菌菌株占 22.9% ，明顯高于2000 年的11.1% 及 1990 年的 4.9% ?！静≡瓕W】根據(jù) ntm 的生長速度，伯杰系統(tǒng)細菌學手冊（ bergysmanual of systematicbacteriology ）將其分為慢

3、速生長型和快速生長型(rapidgrowing mycobacteria,rgm) ， rgm在固體培養(yǎng)基上生長7 天之內(nèi)就能看到菌落。 runyon分類法則將 ntm分為四組，即 i 組：光產(chǎn)色菌，如堪薩斯分枝桿菌；ii組：暗產(chǎn)色菌，如瘰疬分枝桿菌；iii組：不產(chǎn)色菌，如鳥分枝桿菌復合群（ m.aviumcomplex, mac ） ；iv 組：快生長菌，如偶然分枝桿菌。傳統(tǒng)的根據(jù)生化和鑒別培養(yǎng)基進行菌種鑒定的方法不但耗時，而且不能完全將許多 ntm 菌種鑒定出來。隨著分子生物學的發(fā)展， 人們發(fā)現(xiàn) ntm 的 16srrna高度保守，如有1以上的差異即定義為新的ntm 菌種。目前已報道的可引

4、起肺部疾病的緩慢生長和快速生長ntm 種類見附表。表11-1可引起肺部疾病的緩慢生長和快速生長非結核分枝桿菌種類緩慢生長分枝桿菌快速生長分枝桿菌m arupensemabcessus 膿腫分枝桿菌masiaticum 亞洲分枝桿菌malvei 河床分枝桿菌mavium 鳥分枝桿菌mboenickeimbranderi布分枝桿菌mbollettiimcelatum 隱藏分枝桿菌mbrumae 霧分枝桿菌mchimaeramchelonea 龜分枝桿菌mflorentinumm.gordonae戈爾登分枝桿菌mconfluentis 匯合分枝桿菌mheckeshornensemelephantis

5、minterjectum插入分枝桿菌mfortuitum偶然分枝桿菌mintermedium中間分枝桿菌mgoodii 戈地分枝桿菌mintracellulare胞內(nèi)分枝桿菌mholsaticummkansasii 堪薩斯分枝桿菌mmageritensemkubicaemmassiliensemlentiflavum緩黃分枝桿菌mmucogenicum 黏液分枝桿菌mmalmoense 瑪爾摩分枝桿菌mperegrinum 外來分枝桿菌mpalustremphocaicumm saskatchewansemsepticum 膿毒性分枝桿菌mscrofulaceum 瘰疬分枝桿菌mthermor

6、esistible耐熱分枝桿菌mshimodeimsimiae 猿猴分枝桿菌mszulgai 蘇爾加分枝桿菌mtriplex三重分枝桿菌mxenopi 蟾蜍分枝桿菌【臨床表現(xiàn)】具有與結核病臨床表現(xiàn)相似的全身中毒癥狀和局部損害表現(xiàn)，主要侵犯肺，在未做菌種鑒定時可被誤診為肺結核病。1. ntm 肺病: 是一種慢性的肺部疾病，臨床癥狀和體征與肺結核類似，全身中毒癥狀等較肺結核輕。 患者的臨床表現(xiàn)差別較大， 可重可輕；多數(shù)人發(fā)病緩慢，常表現(xiàn)為慢性肺部疾病的惡化。 胸片顯示炎性病灶及單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞，纖維硬結灶、球形病變及胸膜滲出相對少見。病變多累及上葉的尖段和前段。胸部ct可有結節(jié)影、斑片及小斑片樣

7、實變影、空洞 (尤其是薄壁空洞)影、支氣管擴張、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、胸膜肥厚粘連等表現(xiàn)，且通常以多種形態(tài)病變混雜存在。2.ntm淋巴結炎: 多見于兒童，也有成人病例的報道。好發(fā)于上頸部和下頜下淋巴結，耳部、腹股溝和腋下淋巴結也可受累，單側多見，雙側少見?？蓛H有局部淋巴結受累的表現(xiàn)，無或有輕度壓痛，可迅速軟化、破潰形成慢性竇道。3.ntm皮膚病: 引起皮膚和皮下組織感染，形成局部膿腫者多為偶然、膿腫和龜分枝桿菌，往往遷延不愈。潰瘍分枝桿菌可引起皮膚感染 (bruli潰瘍)；海分枝桿菌可引起游泳池肉芽腫和類孢子絲菌病；堪薩斯分枝桿菌、 蘇加分枝桿菌和嗜血分枝桿菌可引起皮膚播散性和多

8、中心結節(jié)病灶。4.播散性 ntm 病: 主要見于免疫功能受損患者，可有淋巴結病、骨病、肝病、胃腸道疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎和腦膜炎等，其臨床表現(xiàn)多種多樣，與其他感染不易區(qū)別。 最常見的癥狀為不明原因、 持續(xù)性或間歇性發(fā)熱， 多有進行性的體質(zhì)量減輕、夜間盜汗； 胃腸道癥狀有輕度腹痛甚至持續(xù)性腹痛、不易緩解的腹瀉和消化不良等； 不少患者可有腹部壓痛及肝脾腫大等體征，部分患者可有皮下多發(fā)性結節(jié)或膿腫。血液、體液、糞便、骨髓、淋巴結穿刺活檢物和上消化道內(nèi)窺鏡抽吸液涂片或培養(yǎng)的抗酸染色多為陽性。5.其他 ntm 病:ntm可引起滑膜、 滑囊、腱鞘、關節(jié)、 手深部、骨和骨髓病變，出現(xiàn)相應部位的臨床癥狀和體征

9、。【實驗室檢查】ntm 病的確診依賴于細菌學檢測，標本可來源于患者的痰液、膿液或者胸腹水和腦脊液， 亦可通過各種創(chuàng)傷性檢查獲取標本，例如支氣管鏡灌洗液， 經(jīng)皮肺穿刺標本等； 可以進行抗酸涂片及分枝桿菌培養(yǎng)?？顾嵬科瑹o法區(qū)分結核和非結核分枝桿菌， 傳統(tǒng)的鑒定方法 （生化法和鑒別培養(yǎng)基的使用）往往需要較長的時間（ 612 周） 。目前有一些包括分子生物學在內(nèi)的鑒定方法，可用于快速診斷。1. 色譜法：不同菌種的 ntm 具有其獨特的細胞成分， 通過色譜法檢測這些成分來進行菌種鑒定，例如通過氣相色譜（gas-liqid chromatography）分離并分析細胞中脂肪酸的指紋圖譜或峰的數(shù)量、位置、高

10、度；通過高效液相色譜法(high-performanceliquid chromatography,hplc) 直接檢測分枝桿菌細胞壁分枝菌酸和對細菌染色體的gc進行檢測。2. 分子生物學方法：細菌基因組dna 中某些序列具有高度保守的種特異性，通過各種方法把序列檢測出來就可以進行菌種鑒定。這些序列包括16srrna ，16s23srrna，is6110，oxyr，ahpc，rpob，hsp65等。而方法包括直接測序和在 pcr擴增高保守片段后采用核酸探針或基因芯片檢測，亦可進行限制性內(nèi)切酶消化作用后形成不同的條帶，稱為pcr-限制性片段長度多態(tài)性分析法（pcr-restriction fra

11、gmentlength polymorphism，pcr-rflp）或稱 pcr-限制性核酸內(nèi)切酶分析 (pcr-restriction endonucleaseanalysis,pra)法。在這些方法中，16srrna 測序技術的準確率最高，為99%100%。【藥物敏感性試驗】由于 ntm 對常見的抗結核藥物大多耐藥，一旦確定為ntm 病，則不一定需要進行常規(guī)的抗結核藥物敏感性試驗。對于未經(jīng)治療的mac 病患者，僅推薦進行克拉霉素敏感性試驗。 對未經(jīng)治療的堪薩斯分枝桿菌病患者，僅需進行利福平藥敏試驗； 對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株，應進行多種抗結核藥物的藥敏試驗，包括利福布汀、乙胺丁醇

12、、異煙肼、克拉霉素、氟喹諾酮類、阿米卡星和磺胺類藥物； 海分枝桿菌分離株不需要進行常規(guī)藥敏試驗，除非是治療失敗的患者；對于快速生長分枝桿菌(偶然分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌)常規(guī)藥敏試驗應包括阿米卡星、伊米配能(僅限于偶然分枝桿菌 )、多西環(huán)素、氟喹喏酮類藥物、磺胺類藥物或復方磺胺甲惡唑、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素 (僅限于龜分枝桿菌 )。【診斷要點】 ntm 肺病: 有相似于肺結核的呼吸系統(tǒng)和（或）全身性癥狀，放射影像學檢查發(fā)現(xiàn)有空洞性陰影、 多灶性支氣管擴張及多發(fā)性小結節(jié)病變等，已排除其他疾病, 在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者結合臨床表現(xiàn)、放射影像學和

13、其他輔助檢查結果可做出ntm 肺病的診斷。（1）痰 ntm 培養(yǎng) 2 次均為同一致病菌；（2）balf中 ntm 培養(yǎng)陽性 1 次，陽性度為(+)以上；（3）balf中 ntm 培養(yǎng)陽性 1 次，抗酸桿菌涂片陽性度為(+)以上；（4）經(jīng)支氣管鏡或其他途徑的肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病的組織病理學特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性)，并且ntm 培養(yǎng)陽性；（5） 肺活組織檢查發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病的組織病理學特征性改變 (肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性)，并且痰標本和(或)balf中 ntm 培養(yǎng)陽性1 次。 肺外 ntm 病具有局部和 (或)全身性癥狀，經(jīng)相關檢查發(fā)現(xiàn)有肺外組織、器官病變，已排除其他疾

14、病，在確保標本無外源性污染的前提下，病變部位組織中 ntm 培養(yǎng)陽性，即可做出肺外ntm 病的診斷。3. 播散性 ntm ?。壕哂邢嚓P的臨床癥狀， 經(jīng)相關檢查發(fā)現(xiàn)有肺或肺外組織與器官病變，血培養(yǎng)ntm 陽性，和 (或)骨髓、肝臟、胸內(nèi)或腹內(nèi)淋巴結穿刺物培養(yǎng) ntm 陽性。無論 ntm 肺病，還是肺外 ntm 病，均需進行 ntm 菌種鑒定。【治療原則及方案】大多數(shù) ntm 對常用的抗分枝桿菌藥物均耐藥， 考慮到其臨床治療效果多不確切，臨床醫(yī)生在決定是否治療時應進行綜合判斷。對于癥狀較輕微， 胸部影像學表現(xiàn)為病灶較局限，經(jīng)過動態(tài)隨訪變化不明顯， 且藥敏試驗結果為廣泛高度耐藥，僅依靠目前的藥物難以

15、取得理想療效， 或耐受件較差的高齡ntm 肺病患者可不給予抗分枝桿菌治療。治療原則： （1）由于 ntm 的耐藥模式可因菌種不同有所差異，所以治療前進行藥物敏感試驗仍十分重要。（2）盡管目前難以確定藥敏試驗結果與臨床效果的相關性，但制定 ntm 病的治療方案時，仍應盡可能根據(jù)藥敏試驗結果和用藥史，選擇 56 種藥物聯(lián)合治療，強化期612 個月，鞏固期1218 個月，在 ntm培養(yǎng)結果陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療12 個月以上。（3）不同 ntm 病的用藥種類和療程可有所不同。 （4）不建議對疑似 ntm 肺病患者進行試驗性治療。 （5）對 ntm 肺病患者應謹慎采用外科手術治療。 緩慢生長型 ntm ?。?

16、）mac 病對于肺部有結節(jié)性病灶或支氣管擴張及不能耐受每日治療的患者，推薦采用每周 3 次的治療方案：每次克拉霉素1000 mg( 或阿奇霉素 500600 mg) 、利福平 600 mg和乙胺丁醇 25 mg kg。對于有纖維空洞的mac 肺病或有嚴重的結節(jié)性病灶及支氣管擴張癥患者，推薦采用每日治療方案：克拉霉素5001000mg/d(體質(zhì)量50 kg 者為 500 mg/d)或阿奇霉素 250300 mg/d 、利福平 450600mg/d(體質(zhì)量50 kg 者為 450 mg/d)和乙胺丁醇 15 mg kg/d。在治療開始的2-3個月可考慮用阿米卡星或鏈霉素，每周3 次。嚴重進展性病變

17、或接受過治療的患者，推薦方案為：克拉霉素 5001000 mgd(體質(zhì)量 50kg 者為 500mg)，或阿奇霉素 250300 mgd、利福布汀 150300 mgd(體質(zhì)量 50 kg 者為 150 mg/d)，或利福平450600 mgd(體質(zhì)量50kg 者為 450mg/d)、乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1，治療開始的 23 個月應用阿米卡星或鏈霉素，每周3 次。對播散性 mac 病患者的推薦方案為：克拉霉素 1000mg/d 或阿奇霉素 250300 mg/d、利福布汀 300 mgd, 和乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1。獲得性免疫缺陷綜合征 (艾滋病 )合并播散性 mac

18、病患者，應持續(xù)抗分枝桿菌治療直至其免疫功能恢復后 1 年，甚至終生服藥。（2）堪薩斯分枝桿菌病推薦采用每日治療方案：利福平10mgkg-1d-1(最大量為 600mg/d)、異煙肼 5 mgkg-1d-1(最大量為 300mg/d)、乙胺丁醇 15 mgkg-1d-1，療程至痰培養(yǎng)結果陰轉(zhuǎn) 12 個月；對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病患者，推薦以體外藥敏試驗為基礎，由34 種藥物組成治療方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲惡唑或鏈霉素等，療程至痰培養(yǎng)結果陰轉(zhuǎn)1215個月。（3）海分枝桿菌病治療方案：采用利福平或利福布汀、 乙胺丁醇和克拉霉素， 療程 46 個月。對療效不佳者可

19、采用外科手術清創(chuàng)治療。（4）瘰疬分枝桿菌病治療方案：采用含克拉霉素、環(huán)丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案進行治療，療程1824 個月。對局部病變可采取外科手術清除。（5）潰瘍分枝桿菌病治療方案：采用克拉霉素和利福平治療8 周，對于療效不佳者可輔以外科手術清創(chuàng)治療及皮膚移植。（6）嗜血分枝桿菌病治療方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及環(huán)丙沙星，療程12 個月。對于免疫功能受損的嗜血分枝桿菌淋巴結病患者，推薦采用外科手術治療。（7）蟾分枝桿菌病治療方案：采用克拉霉素、 利福平和乙胺丁醇治療， 療程至痰培養(yǎng)結果陰轉(zhuǎn)后 12 個月；對于藥物療效不佳且肺功能良好者可考慮外科手術治療。（8）瑪爾摩分枝桿菌病治療方案：采用克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和異煙肼治療，必要時可加用氟喹諾酮類藥物，療程為痰培養(yǎng)結果陰轉(zhuǎn)后12 個月。 快速生長型 ntm 病（1）膿腫分枝桿菌病治療方案：采用 1 種大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合1 種或多種靜脈用藥物， 如阿米卡星、頭孢西丁或伊米配能， 療程 6 個月，對于肺部病變局限且可耐受手術的患者，可同時采用外科手術治療，以提高治愈率。膿腫分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的推薦治療方案：克拉霉素1000mgd或阿奇霉素 250 mgd、阿米卡星 1015 mgd、頭孢西丁 12 gd(分次給予 )或伊米配能 500 mg(分次給予 )，重癥病例的療程