第一章基因和基因組

1、第一章第一章 基因與基因組基因與基因組Gene & GenomeShen Y溫州醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院 生命科學(xué)學(xué)院23一、基因的概念及分類一、基因的概念及分類（一）基因的概念（一）基因的概念基因的概念基因的概念是不斷發(fā)展和更新的是不斷發(fā)展和更新的在遺傳學(xué)發(fā)展的不同階段，基因有著不同的定義和內(nèi)涵，在遺傳學(xué)發(fā)展的不同階段，基因有著不同的定義和內(nèi)涵，基因概念的每次更新和豐富均是遺傳學(xué)和生物學(xué)的一次基因概念的每次更新和豐富均是遺傳學(xué)和生物學(xué)的一次革命和飛躍。革命和飛躍。18651865年，遺傳學(xué)奠基人年，遺傳學(xué)奠基人 Mendel Mendel 遺傳因子遺傳因子，認(rèn)為遺傳，認(rèn)為遺傳因子是一個(gè)遺

2、傳單位，可以決定從親代遺傳給子代的性狀；因子是一個(gè)遺傳單位，可以決定從親代遺傳給子代的性狀；19091909年，丹麥遺傳學(xué)家年，丹麥遺傳學(xué)家Johanson Johanson 用基因取代用基因取代了了MendelMendel的的遺傳因子遺傳因子，認(rèn)為遺傳因子就是基因；，認(rèn)為遺傳因子就是基因；34 19101910年，年，Morgan Morgan 果蠅雜交實(shí)驗(yàn)果蠅雜交實(shí)驗(yàn) 果蠅眼睛顏色果蠅眼睛顏色（白色）與性別（雄性）相互連鎖（白色）與性別（雄性）相互連鎖-認(rèn)識(shí)到基因認(rèn)識(shí)到基因在染色體上，在染色體上，是位于染色體上的實(shí)體物質(zhì)；基因是位于染色體上的實(shí)體物質(zhì)；基因是一個(gè)遺傳、交換和突變的單位是一個(gè)

3、遺傳、交換和突變的單位；45 19411941年，年，BeadleBeadle和和TatumTatum提出提出“一個(gè)基因一個(gè)酶一個(gè)基因一個(gè)酶”學(xué)說，認(rèn)為基因在染色體上并決定蛋白質(zhì)；學(xué)說，認(rèn)為基因在染色體上并決定蛋白質(zhì)； 19441944年年AveryAvery轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化，19521952年年HersheyHershey和和ChaseChase實(shí)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證明明DNADNA是遺傳信息的攜帶者，是遺傳物質(zhì)。是遺傳信息的攜帶者，是遺傳物質(zhì)。 19531953年年WatsonWatson和和Crick DNACrick DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型全面揭雙螺旋結(jié)構(gòu)模型全面揭示了示了DNADNA的化學(xué)性質(zhì)，并解決

4、了當(dāng)時(shí)困擾生物學(xué)家的化學(xué)性質(zhì)，并解決了當(dāng)時(shí)困擾生物學(xué)家的基因復(fù)制和遺傳的難題。的基因復(fù)制和遺傳的難題。56現(xiàn)代分子遺傳學(xué)關(guān)于基因的概念現(xiàn)代分子遺傳學(xué)關(guān)于基因的概念 現(xiàn)代基因概念現(xiàn)代基因概念DNA分子中含有特定遺傳信息的核苷酸序列，是合成有功能蛋白質(zhì)或RNA所必需的全部DNA序列（除部分病毒RNA），即一個(gè)基因不僅包括編碼蛋白質(zhì)或RNA的核苷酸序列，還包括為保證轉(zhuǎn)錄所必需的調(diào)控序列。67（1）具有轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，編碼蛋白質(zhì)的基因。）具有轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，編碼蛋白質(zhì)的基因。包括結(jié)構(gòu)基因和調(diào)節(jié)基因；包括結(jié)構(gòu)基因和調(diào)節(jié)基因； 結(jié)構(gòu)基因可被轉(zhuǎn)錄形成可被轉(zhuǎn)錄形成 mRNA，并轉(zhuǎn)譯成多，并轉(zhuǎn)譯成多肽鏈，構(gòu)成各

5、種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，催化各種生化肽鏈，構(gòu)成各種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，催化各種生化反應(yīng)的酶和激素等。反應(yīng)的酶和激素等。 調(diào)節(jié)基因某些可調(diào)節(jié)控制結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的基因。其某些可調(diào)節(jié)控制結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的基因。其突變可影響一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)基因的功能，或?qū)е乱粋€(gè)突變可影響一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)基因的功能，或?qū)е乱粋€(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)（或酶）量的改變?；蚨鄠€(gè)蛋白質(zhì)（或酶）量的改變。 （二）（二） 基因的分類基因的分類788（2）只有轉(zhuǎn)錄功能而沒有翻譯功能的基因，包括tRNA基因和rRNA基因。（3）除以上兩類基因外，還有一類不被轉(zhuǎn)錄的DNA序列，通常不稱為基因，但對(duì)基因的表達(dá)起調(diào)控作用。 原核生物基因結(jié)構(gòu)：原核生物基因結(jié)構(gòu)：二、二、 基因的基

6、因的結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能9（一）基因的結(jié)構(gòu)（一）基因的結(jié)構(gòu)Cregulatory regionInhibitor geneGene ZGene Y Gene Astructural genes regionOp35i gene region1000bp100bp3520bp760bp810bpbase pair:1010（二）真核生物基因結(jié)構(gòu)（二）真核生物基因結(jié)構(gòu)真核生物真核生物編碼序列：非編碼序列：1. 外顯子和內(nèi)含子（GT-AG法則）2. 調(diào)控序列11 順式作用元件（順式作用元件（ ），包），包括啟動(dòng)子，增強(qiáng)子，沉默子，終止子等。括啟動(dòng)子，增強(qiáng)子，沉默子，終止子等。enhancersile

7、ncerenhancersilencerpromoter35exon intron exon RNA polymerase順式作用元件：反式作用因子：12v具有與具有與RNA聚合酶、系列轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合的位點(diǎn)；聚合酶、系列轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合的位點(diǎn)；v決定基因轉(zhuǎn)錄起始與否；決定基因轉(zhuǎn)錄起始與否；v啟動(dòng)子具有嚴(yán)格的方向性；啟動(dòng)子具有嚴(yán)格的方向性；v一般位于基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游一般位于基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游100-200bp處，啟動(dòng)子本處，啟動(dòng)子本身通常不被轉(zhuǎn)錄；身通常不被轉(zhuǎn)錄； v不同的啟動(dòng)子序列組成有所不同，活性也有所差異；不同的啟動(dòng)子序列組成有所不同，活性也有所差異；v最簡(jiǎn)單的啟動(dòng)子可包括一個(gè)最簡(jiǎn)單的啟動(dòng)

8、子可包括一個(gè)TATA框和轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)；但框和轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)；但是，一般最典型的啟動(dòng)子還包括一個(gè)是，一般最典型的啟動(dòng)子還包括一個(gè)GC盒盒/CAAT盒。盒。啟動(dòng)子啟動(dòng)子1314增強(qiáng)子增強(qiáng)子v增強(qiáng)子是一段與轉(zhuǎn)錄有關(guān)的短DNA序列；v特異性與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，以增加轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)基因的RNA聚合酶分子數(shù)，增加啟動(dòng)子發(fā)動(dòng)轉(zhuǎn)錄的能力；v增強(qiáng)子的作用與其與轉(zhuǎn)錄序列的距離無關(guān)，作用也可以累加。 geneenhancer5372bp72bpenhancercore sequencecore sequenceTGTGGAATTAGTGTGGAATTAG15基因的幾種特殊形式基因的幾種特殊形式跳躍基因跳躍基因(jumping ge

9、ne) 指可在DNA分子間進(jìn)行轉(zhuǎn)移的DNA片段。也稱為轉(zhuǎn)座遺傳因子，轉(zhuǎn)座元件或轉(zhuǎn)座基因。重復(fù)基因：重復(fù)基因：指在同一個(gè)基因組中存在2個(gè)或者2個(gè)以上拷貝的基因，一般來源于基因組內(nèi)的不等交換、反轉(zhuǎn)錄插入及大規(guī)模的染色體片段重復(fù)等。 ：1516 所謂重疊基因（overlapping gene）是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的基因共有一段DNA序列；也即同一DNA序列可以得到不同的mRNA，從而編碼多種具有部分重疊序列的蛋白質(zhì)的基因。 某些原核生物、病毒或噬菌體 1977年，Sanger 在研究X174時(shí)發(fā)現(xiàn)重疊基因重疊基因1617基因重疊的方式基因重疊的方式 （1 1）一個(gè)基因完全在另一個(gè)基因里面。）一個(gè)基因完

10、全在另一個(gè)基因里面。（2 2）幾個(gè)基因部分重疊。）幾個(gè)基因部分重疊。（3 3）兩個(gè)基因之間只有一個(gè)堿基重疊。）兩個(gè)基因之間只有一個(gè)堿基重疊。 噬菌體噬菌體X174的重疊基因的重疊基因1718斷裂基因（斷裂基因（splite gene） 指基因的編碼序列在指基因的編碼序列在DNA分子上是不連續(xù)排列的，而是分子上是不連續(xù)排列的，而是被不編碼的序列所隔開；被不編碼的序列所隔開； 編碼序列稱外顯子編碼序列稱外顯子(exon)，非編碼序列稱內(nèi)含子，非編碼序列稱內(nèi)含子(intron)；因發(fā)現(xiàn)斷裂基因，因發(fā)現(xiàn)斷裂基因，1993年獲諾貝爾獎(jiǎng)年獲諾貝爾獎(jiǎng)PromoterexonintronFlanking18（

11、二）（二）基因的基因的功能功能 遺傳信息的儲(chǔ)存：遺傳信息的儲(chǔ)存：4種堿基的不同排列荷載種堿基的不同排列荷載遺傳信息；遺傳信息； 遺傳信息傳遞：基因的復(fù)制遺傳信息傳遞：基因的復(fù)制 遺傳性狀的表達(dá)：基因表達(dá)遺傳性狀的表達(dá)：基因表達(dá)(轉(zhuǎn)錄、翻譯、轉(zhuǎn)錄、翻譯、基因表達(dá)的調(diào)控基因表達(dá)的調(diào)控)1920ReplicationReplicationReverseTranscriptionTranscriptionTranslationDNARNAProtein 21基因表達(dá)調(diào)控的基本原理基因表達(dá)調(diào)控的基本原理22轉(zhuǎn)錄水平轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控的調(diào)控transcriptional level: 轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄激

12、活、轉(zhuǎn)錄起始;轉(zhuǎn)錄后水平轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控的調(diào)控post-transcriptional level： 轉(zhuǎn)錄后加工、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)錄后加工、運(yùn)輸、mRNA降解降解;翻譯水平翻譯水平的調(diào)控的調(diào)控translation level： 翻譯的起始翻譯的起始;翻譯后水平翻譯后水平的調(diào)控的調(diào)控post-translation level 翻譯后的加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、多肽鏈的分解翻譯后的加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、多肽鏈的分解.2324由單個(gè)基因缺陷引發(fā)的疾病。由單個(gè)基因缺陷引發(fā)的疾病。【 Genetic phenotype】顯性遺傳（多數(shù)）、隱性遺傳、顯性遺傳（多數(shù)）、隱性遺傳、X性連性連鎖遺傳（血友?。?、鎖遺傳（血友?。?Y性連鎖

13、遺傳性連鎖遺傳。25 PKU型（型（99%） 苯丙氨酸羥化酶缺陷苯丙氨酸羥化酶缺陷 BH4型（型（1%） 鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTPCH）怪味怪味：尿和汗液有鼠尿臭味；(怪味寶寶)智力發(fā)育低下智力發(fā)育低下，神經(jīng)行為異常，多動(dòng)或有肌痙攣、癲癇 小發(fā)作，甚至驚厥，少數(shù)肌張力增高和腱反射亢進(jìn)；出生數(shù)月后因黑色素合成不黑色素合成不足足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。 酶缺陷主要原因是基因的錯(cuò)義突變、缺失以及剪接突變?cè)斐傻?。酶缺陷主要原因是基因的錯(cuò)義突變、缺失以及剪接突變?cè)斐傻摹１奖虬Y患者苯丙酮尿癥患者262728唐氏綜合癥俗稱先天性癡呆。它是最常見的一種染色體疾病，大約每750

14、個(gè)新生兒就會(huì)有一個(gè)患有唐氏綜合癥。 60%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)?；純旱闹饕R床特征為智能障礙、體格發(fā)育落后和特殊面容，并可伴有多發(fā)畸形。 “唐氏綜合癥”（Downs Syndrome,Trisomy21)就是第21對(duì)染色體多一條；也就是說有三條21號(hào)染色體。所以唐氏綜合癥也叫做21三體。29貓叫綜合征（5號(hào)染色體部分缺失綜合征）為最見的缺失綜合征，其發(fā)病率估計(jì)為1：50000，女性多于男性。患者的染色體缺失片段大小不一。癥狀主要由5p15的缺失引起?；紜氲目藿新暦浅Ｋ菩∝埖倪溥渎?，故得名?；純好娌壳樗坪軝C(jī)靈，但實(shí)則智力低下非常嚴(yán)重（智商常低于20），發(fā)育遲滯也很明顯。常見的臨床表現(xiàn)還有小

15、頭、滿月臉、眼裂過寬、內(nèi)眥贅皮、下頜小且后縮?；颊叩乃劳雎实?，許多能活到成年。30性染色體病是性染色體(X或Y）出現(xiàn)異常而應(yīng)起的一類遺傳病。除Turner綜合征(45，X)及個(gè)別病人外，大多在嬰幼兒期無明顯臨床表現(xiàn)，要到青春期才出現(xiàn)第二性征發(fā)育障礙或異常。31母系遺傳母系遺傳異質(zhì)性異質(zhì)性32臨床癥狀雙側(cè)視神經(jīng)萎縮、壞死引起中央視力迅速喪失.主要癥狀伴隨癥狀神經(jīng)傳導(dǎo)缺陷、震顫、肌張力降低.男性患者是女性患者的5倍；但僅通過女性傳遞。3311778bp位位點(diǎn)突變點(diǎn)突變GA高度保守高度保守精氨酸精氨酸組氨酸組氨酸還原型輔還原型輔酶酶異常異常能量生成能量生成受阻受阻多種多種mtDNA突變都與突變都與L

16、eber遺傳性遺傳性視神經(jīng)萎縮的發(fā)生有關(guān)。視神經(jīng)萎縮的發(fā)生有關(guān)。mtDNA第11778位G轉(zhuǎn)為A面使NADH脫氫酶第四亞單位ND4的第340位精氨酸殘基被組氨酸殘基取代 34線粒體腦肌病是一組由于線粒體功能缺陷造成的以神經(jīng)肌肉系統(tǒng)病變?yōu)橹鞯亩嘞到y(tǒng)疾病。線粒體腦肌病分為：伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇（MERRF)、線粒體腦疾病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS) 、Kearns-Sayer綜合征（KSS) 、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CEPO) 、神經(jīng)源性肌軟弱、共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP)和Leigh綜合征（LS)等幾種。35線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌，病人常有線粒體心肌病累及心臟和骨

17、骼肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞動(dòng)性呼吸困嚴(yán)重的心力衰竭，常見臨床表現(xiàn)為勞動(dòng)性呼吸困難，心動(dòng)過速，全身肌無力伴全身嚴(yán)重水腫，心難，心動(dòng)過速，全身肌無力伴全身嚴(yán)重水腫，心臟和肝腫大等癥狀。臟和肝腫大等癥狀。3637383940v 1、血管緊張素原（、血管緊張素原（AGT）基因）基因 v 2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因）基因v 3、2-腎上腺能受體基因腎上腺能受體基因v 5、-內(nèi)收蛋白基因（內(nèi)收蛋白基因（ADD1）v 6、G-蛋白蛋白3-亞單位（亞單位（GN3）416號(hào)、號(hào)、8號(hào)和號(hào)和22號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精神分裂癥號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精神分裂癥的易感基因位

18、點(diǎn)，而的易感基因位點(diǎn)，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基等基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；因；6號(hào)、號(hào)、16號(hào)、號(hào)、18號(hào)、號(hào)、21號(hào)、號(hào)、22號(hào)和號(hào)和 X染色體可能染色體可能蘊(yùn)藏雙向情感障礙的易感基因位點(diǎn)，而蘊(yùn)藏雙向情感障礙的易感基因位點(diǎn)，而 SERT基因被基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；1號(hào)、號(hào)、10號(hào)和號(hào)和19號(hào)染色體可能蘊(yùn)藏遲發(fā)性阿爾茲號(hào)染色體可能蘊(yùn)藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點(diǎn)，而海默病易感基因位點(diǎn)，而A2M、ACE和和APOE基因被基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。424、基因診斷與基因治療、基因診

19、斷與基因治療Genetic Diagnosis and Gene Therapy43特點(diǎn)特點(diǎn)針對(duì)性強(qiáng)針對(duì)性強(qiáng) 特異性強(qiáng)特異性強(qiáng)靈敏度高靈敏度高 適應(yīng)性強(qiáng)適應(yīng)性強(qiáng)定義定義利用現(xiàn)代分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的技利用現(xiàn)代分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的技術(shù)和方法，直接檢測(cè)基因結(jié)構(gòu)及其表達(dá)水平術(shù)和方法，直接檢測(cè)基因結(jié)構(gòu)及其表達(dá)水平是否正常，從而對(duì)疾病作出診斷的方法。是否正常，從而對(duì)疾病作出診斷的方法。444546限制性酶切(RFLP法)限制性內(nèi)切酶譜分析法DNA限制性長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism, RLFP)分析 等位基因特異寡核苷酸探針(allel

20、e specific oligonucleotide, ASO)47內(nèi)切酶有特異的識(shí)別序列,如果基因突變發(fā)生在識(shí)別序列,酶切片段的長(zhǎng)度就會(huì)改變。 鐮形細(xì)胞貧血癥是由于 鏈第6個(gè)密碼子GAG突變?yōu)镚TG，這一突變使原有的Mst酶位點(diǎn)消失。48MstMst酶切位點(diǎn)酶切位點(diǎn)(CCTNAGG)(CCTNAGG)5 5 3 3 正?；蛘；? 5 3 3 突變基因突變基因1.15kb1.15kb1.35kb1.35kb49+ +0.2kb0.2kb1.15kb1.15kb1.35kb1.35kb酶切后電泳結(jié)果分析酶切后電泳結(jié)果分析50早期是指用正常的基因整合入細(xì)胞基因組，以校正和置換致病基因的一種治

21、療方法。目前廣義上來講是指將某種遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到患者細(xì)胞內(nèi)，使其在體內(nèi)發(fā)揮作用，以達(dá)到治療疾病目的的方法。51基因矯正基因矯正 (gene correction)基因置換基因置換 (gene replacement)基因增補(bǔ)基因增補(bǔ) (gene augmentation)基因失活基因失活 (gene inactivation)52基因組（基因組（genome）：）：是細(xì)胞中一套完整單倍體的遺傳物質(zhì)是細(xì)胞中一套完整單倍體的遺傳物質(zhì)的總和；對(duì)于細(xì)菌和噬菌體而言是指單個(gè)染色體上所含的的總和；對(duì)于細(xì)菌和噬菌體而言是指單個(gè)染色體上所含的全部基因；而對(duì)于二倍體真核生物的基因組是指維持配子全部基因；而對(duì)于二倍

22、體真核生物的基因組是指維持配子或配子體正常功能的最基本的一套染色體及其所帶的全部或配子體正常功能的最基本的一套染色體及其所帶的全部基因?；颉；蚪M（原核生物和真核生物）基因組（原核生物和真核生物）第二節(jié)第二節(jié) 基因組基因組 染色體基因組（染色體基因組（chromosomal genome） 染色體外基因組（染色體外基因組（extrachromosomal genome） 如：細(xì)菌的質(zhì)粒（如：細(xì)菌的質(zhì)粒（plasmid）DNA 真核生物的線粒體（真核生物的線粒體（mitochondria）DNA 葉綠體（葉綠體（chloroplast）DNA 基因組大?。ɑ蚪M大?。―NA含量）用含量）用C值

23、表示；值表示； C值值 (C-value)：一種生物體單倍體基因組一種生物體單倍體基因組DNA的總量的總量，用以衡量基因組的大小，用以衡量基因組的大小。p 通常，通常，進(jìn)化程度越高的生物其基因組越大進(jìn)化程度越高的生物其基因組越大，但，但從總體上說，生物基因組的大小同生物在進(jìn)化上從總體上說，生物基因組的大小同生物在進(jìn)化上所處地位的高低無關(guān)。所處地位的高低無關(guān)。存在存在 C-value paradox （C值悖論）值悖論）。p 生物復(fù)雜性越高，其基因的密度越低。生物復(fù)雜性越高，其基因的密度越低。5354基因組大小與基因組大小與C值矛盾值矛盾C值矛盾：生物體的進(jìn)化程度與基因組大小之間不完全成值矛盾：

24、生物體的進(jìn)化程度與基因組大小之間不完全成比例的現(xiàn)象（又稱：比例的現(xiàn)象（又稱：C值悖論，值悖論，C value paradox ） C-value paradoxequal genome sizetoad Xenopus and human being have genomes of essentially the same size. But we assume that human is more complex in terms of genetic development! 55一、一、 原核生物原核生物基因基因組組 原核生物基因組通常比較簡(jiǎn)單，所包含的基因數(shù)原核生物基因組通常比較簡(jiǎn)單，

25、所包含的基因數(shù)目幾百個(gè)到數(shù)千個(gè)之間。目幾百個(gè)到數(shù)千個(gè)之間。 原核生物基因組通常由一條環(huán)狀的雙鏈原核生物基因組通常由一條環(huán)狀的雙鏈DNA分子分子組成，在細(xì)胞中與蛋白質(zhì)結(jié)合成染色體的形式，組成，在細(xì)胞中與蛋白質(zhì)結(jié)合成染色體的形式，在細(xì)胞內(nèi)形成一個(gè)致密的區(qū)域，稱為在細(xì)胞內(nèi)形成一個(gè)致密的區(qū)域，稱為 類核類核（nucleoid）.56大腸桿菌的類核結(jié)構(gòu)模型大腸桿菌的類核結(jié)構(gòu)模型57581 1、基因組通常僅由一條環(huán)狀雙鏈、基因組通常僅由一條環(huán)狀雙鏈DNADNA分子組成。分子組成。2 2、結(jié)構(gòu)基因與調(diào)控序列以操縱子的形式組織在、結(jié)構(gòu)基因與調(diào)控序列以操縱子的形式組織在一起。一起。3 3、基因組中重復(fù)序列很少。

26、、基因組中重復(fù)序列很少。4 4、結(jié)構(gòu)基因多為單拷貝。、結(jié)構(gòu)基因多為單拷貝。5 5、基因是連續(xù)的。、基因是連續(xù)的。6 6、編碼序列一般不會(huì)重疊。、編碼序列一般不會(huì)重疊。7 7、編碼區(qū)在基因組中所占比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于真核基、編碼區(qū)在基因組中所占比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于真核基因組。因組。8 8、細(xì)菌基因組中存在可移動(dòng)的、細(xì)菌基因組中存在可移動(dòng)的DNADNA序列。序列。59大腸桿菌染色體外基因組的結(jié)構(gòu)和功能大腸桿菌染色體外基因組的結(jié)構(gòu)和功能 質(zhì)粒（質(zhì)粒（plasmid）：）：一類染色體外具有自主復(fù)制能一類染色體外具有自主復(fù)制能力的環(huán)狀雙鏈力的環(huán)狀雙鏈DNA分子，屬染色體外基因組。分子，屬染色體外基因組。 大腸桿菌質(zhì)粒是

27、雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)的大腸桿菌質(zhì)粒是雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)的 DNA 分子。分子。 可以有共價(jià)閉合環(huán)狀可以有共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）、缺口的環(huán)狀、缺口的環(huán)狀 DNA、線性線性DNA 三種結(jié)構(gòu)狀態(tài)。三種結(jié)構(gòu)狀態(tài)。60p 質(zhì)粒對(duì)宿主細(xì)胞的生存一般不是必需的，但質(zhì)質(zhì)粒對(duì)宿主細(xì)胞的生存一般不是必需的，但質(zhì)粒帶有某些特殊的不同于宿主細(xì)胞的遺傳信息，粒帶有某些特殊的不同于宿主細(xì)胞的遺傳信息，其存在賦予宿主細(xì)胞一些遺傳性狀其存在賦予宿主細(xì)胞一些遺傳性狀。 61細(xì)菌質(zhì)粒所控制的一些性狀細(xì)菌質(zhì)粒所控制的一些性狀抗性抗性抗生素抗性氨基糖甙類、-內(nèi)酰胺類、大環(huán)

28、內(nèi)酯類及磺胺類等重金屬抗性 汞離子及有機(jī)汞制劑、鎳、鈷、銀、鉻、鉛、銻及鉍等陽離子抗性砷酸鹽、亞砷酸鹽、鉻酸鹽及硼酸鹽等其它抗性紫外線，X射線，細(xì)菌素，質(zhì)?？刂频男揎椣到y(tǒng)等代謝能力代謝能力簡(jiǎn)單糖類的代謝乳糖、蔗糖及綿籽糖等鹵化物的代謝2，4-二氯甲苯復(fù)雜碳化合物的代謝甲苯、萘、樟腦、苯胺、煙堿及烷烴等蛋白質(zhì)代謝 明膠及酪蛋白等其他代謝 色素生成，產(chǎn)硫化氫，胞外DNA酶等致病性致病性侵襲力菌毛、夾膜、黏附因子及血漿凝固酶等毒素大腸桿菌腸毒素、破傷風(fēng)桿菌神經(jīng)毒素、炭疽桿菌外毒素及鼠疫菌素等結(jié)合轉(zhuǎn)移結(jié)合轉(zhuǎn)移性傘毛的合成，表面排斥，致育性抑制，對(duì)信息素的反應(yīng)和抑制等62 質(zhì)粒能自主復(fù)制，是能質(zhì)粒能自主

29、復(fù)制，是能獨(dú)立復(fù)制的復(fù)制子獨(dú)立復(fù)制的復(fù)制子（autonomous replicon）。p 嚴(yán)緊控制（嚴(yán)緊控制（stringent control）型質(zhì)粒）型質(zhì)粒：其復(fù)制常：其復(fù)制常與宿主的繁殖偶聯(lián)，拷貝數(shù)較少，每個(gè)細(xì)胞中只與宿主的繁殖偶聯(lián)，拷貝數(shù)較少，每個(gè)細(xì)胞中只有有1個(gè)到十幾個(gè)拷貝。個(gè)到十幾個(gè)拷貝。p 松弛控制（松弛控制（relaxed control）型質(zhì)粒）型質(zhì)粒：其復(fù)制與宿：其復(fù)制與宿主不偶聯(lián)，每個(gè)細(xì)胞中有幾十到幾百個(gè)拷貝。主不偶聯(lián)，每個(gè)細(xì)胞中有幾十到幾百個(gè)拷貝。 63二、真核生物二、真核生物基因基因組組 真核生物的遺傳物質(zhì)絕大部分存在于細(xì)胞真核生物的遺傳物質(zhì)絕大部分存在于細(xì)胞核染色體

30、，少部分存在于線粒體或葉綠體核染色體，少部分存在于線粒體或葉綠體中中-細(xì)胞核基因組細(xì)胞核基因組和和細(xì)胞器基因組細(xì)胞器基因組。64651、真核生物的基因組DNA都是雙鏈線狀且往往不是一條。2、大多數(shù)真核生物的結(jié)構(gòu)基因?yàn)閿嗔鸦?，并受順式元件調(diào)控。3、結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物為單順反子。4、真核生物內(nèi)非編碼序列遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于編碼區(qū)。5、真核生物含大量重復(fù)序列和基因家族。6、真核生物內(nèi)存可移動(dòng)的遺傳因子。7、真核生物基因組包括細(xì)胞器基因組。二、真核生物二、真核生物基因基因組組66671 1、人類基因組中基因的數(shù)量及分布、人類基因組中基因的數(shù)量及分布 人類基因組中僅含有人類基因組中僅含有2500030000個(gè)基因個(gè)基

31、因，遠(yuǎn)低，遠(yuǎn)低于預(yù)期于預(yù)期。在人在人類類基因組中只有很少一部份（約基因組中只有很少一部份（約2-3）DNA序列用以編碼蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)序列用以編碼蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)RNA。 人類基因組中人類基因組中存在大量存在大量基因間隔區(qū)序列，主要由基因間隔區(qū)序列，主要由重復(fù)重復(fù)DNA構(gòu)成。構(gòu)成。 在基因內(nèi)部在基因內(nèi)部含大量含大量?jī)?nèi)含子。內(nèi)含子。68692 2、人類基因組中的重復(fù)序列、人類基因組中的重復(fù)序列（1）高度重復(fù)基因序列；）高度重復(fù)基因序列；（2）中度重復(fù)序列；）中度重復(fù)序列；（3）單拷貝序列。）單拷貝序列。 高度重復(fù)序列：高度重復(fù)序列：拷貝數(shù)大于拷貝數(shù)大于106 ，如，如反向重復(fù)序列反向重復(fù)序列 (inve

32、rted repeats) 和和衛(wèi)星衛(wèi)星DNA (satellite DNA)。中度重復(fù)序列：中度重復(fù)序列：重復(fù)次數(shù)重復(fù)次數(shù)10105，如，如rRNA、tRNA、組蛋白組蛋白以及以及免疫球蛋白免疫球蛋白的的基因等，另有部分可能與基基因等，另有部分可能與基因的調(diào)控有關(guān)。因的調(diào)控有關(guān)。單拷貝序列：?jiǎn)慰截愋蛄校赫颊?60%-65%，結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因基本上屬于單基本上屬于單拷貝序列拷貝序列。7071真核細(xì)胞的基因組中來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的一組基因，稱為基因家族；按其終產(chǎn)物分兩類：一類是編碼RNA的，另一類是編碼蛋白質(zhì)的；72家族中各基因的核苷酸序列相同這家族中各基因的核苷酸序列相同這些基因族也

33、被稱為單純多基因家庭些基因族也被稱為單純多基因家庭(如如rRNA，tRNA家族等）家族等）73核酸序列相同：核酸序列相同： 組蛋白基因家族組蛋白基因家族 非洲爪蟾的非洲爪蟾的5 5SRNASRNA基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu) 5 5SRNASRNA基因基因 非轉(zhuǎn)錄空隔區(qū)非轉(zhuǎn)錄空隔區(qū)74 2 1 G A 圖1 0 - 3 0 人 類 血 紅 蛋 白 的 和 基 因 簇 7576777879 G A 21Alu10 kb8081824 4、線粒體基因組、線粒體基因組83 人類線粒體人類線粒體（mitochondrion）基因組基因組8485核基因組和線粒體基因組的協(xié)同作用核基因組和線粒體基因組的協(xié)同作用核基因

34、組編碼了近千個(gè)線核基因組編碼了近千個(gè)線粒體蛋白粒體蛋白線粒體基因組只編碼了線粒體基因組只編碼了13條多條多肽鏈，肽鏈，22個(gè)個(gè)tRNA和和2個(gè)個(gè)rRNA86 高等動(dòng)物線粒體基因組具有獨(dú)特的特點(diǎn)：高等動(dòng)物線粒體基因組具有獨(dú)特的特點(diǎn)： 母系遺傳。母系遺傳。子代線粒體基因組來自母親，父系的子代線粒體基因組來自母親，父系的線粒體基因組在精卵結(jié)合時(shí)一般不能進(jìn)入卵細(xì)胞。線粒體基因組在精卵結(jié)合時(shí)一般不能進(jìn)入卵細(xì)胞。 線粒體線粒體DNA損傷后不易修復(fù)，損傷后不易修復(fù)，突變率較高突變率較高，可，可能與衰老及某些疾病有關(guān)。能與衰老及某些疾病有關(guān)。 遺傳密碼與通用遺傳密碼存在差別遺傳密碼與通用遺傳密碼存在差別，如，

35、如UGA（終止密碼子）編碼（終止密碼子）編碼Trp，AGA/AGG（Arg）為終）為終止密碼子止密碼子等等。8687第三節(jié)第三節(jié) 基因組學(xué)基因組學(xué)(genomics)一、基因組學(xué)概述一、基因組學(xué)概述以分子生物學(xué)、電子計(jì)算機(jī)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段，以生物體內(nèi)全部基因?yàn)檠芯繉?duì)象，在全基因組背景下和整體水平上探索生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律及內(nèi)外環(huán)境對(duì)機(jī)體影響機(jī)制的科學(xué)。88基因組學(xué)的意義基因組學(xué)的意義 改變生物學(xué)研究的模式改變生物學(xué)研究的模式89基因組學(xué)的意義基因組學(xué)的意義PHARMACOGENOMICS90（一）結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（一）結(jié)構(gòu)基因組學(xué) 以全基因組測(cè)序?yàn)槟繕?biāo)的基因組研究，弄清楚基因組中全部基因的位置和結(jié)構(gòu)。919293949596979898 序列圖譜：序列圖譜：是分子水平上最高層次，最為詳盡的是分子水平上最高層次，最為詳盡的物理圖譜，可得到全部的物理圖譜，可得到全部的DNADNA序列。序列。 實(shí)際上是一場(chǎng)串由實(shí)際上是一場(chǎng)串由4 4個(gè)字母（個(gè)字母（A A、G G